Lamotrigine

La lamotrine est un anticonvulsivant et contient la substance lamotrigine.

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Les indications Lamotrina

Parmi les indications:

• Traitement de l'épilepsie. Chez l'enfant de 12 ans et plus et l'adulte: en association ou en monothérapie pour les crises d'épilepsie généralisées ou partielles (y compris tonico-cloniques), ainsi que pour les crises qui se développent dans le contexte d'un syndrome de Lennox-Gastaut. Chez l'enfant de 2 à 12 ans présentant les troubles mentionnés ci-dessus, en complément.
• monothérapie pour les formes typiques d’épilepsie mineure;
• Traitement des troubles bipolaires chez l'adulte. Prévention du développement des troubles émotionnels chez les personnes atteintes de trouble bipolaire, notamment la prévention des manifestations dépressives.

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Formulaire de décharge

Disponible en comprimés de 25, 50 ou 100 mg. Une plaquette contient 10 comprimés. L'emballage contient 1, 3 ou 6 plaquettes alvéolées.

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Pharmacodynamique

La lamotrigine est un dérivé de la phényltriazine. C'est un anticonvulsivant qui agit en bloquant les canaux sodiques voltage-dépendants à l'intérieur des parois neuronales présynaptiques, ainsi qu'en supprimant l'excès de neurotransmetteurs à activité excitatrice libérés. Il s'agit principalement du glutamate, un acide aminé qui est l'un des principaux agents responsables des crises d'épilepsie.

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Pharmacocinétique

Après administration orale, le médicament est complètement et assez rapidement absorbé dans le tube digestif. Le pic de concentration plasmatique est observé après 2,5 heures. La prise avec des aliments allonge le temps nécessaire pour atteindre le pic, mais l'absorption n'est pas affectée par les aliments.

La synthèse avec les protéines plasmatiques atteint 55 %. Le principe actif subit un métabolisme intensif, et le principal produit de sa dégradation est le N-glucuronide. La demi-vie de la substance chez l'adulte est de 29 heures, et plus courte chez l'enfant.

Les produits de décomposition sont principalement excrétés par les reins (inchangés – moins de 10 %), et 2 % supplémentaires de la substance sont excrétés dans les selles.

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Dosage et administration

Schéma d'administration pour le traitement de l'épilepsie chez les enfants à partir de 12 ans, ainsi que chez les adultes.

Monothérapie:

• 1 à 2 semaines – 25 mg de médicament une fois par jour;
• 3 à 4 semaines – 50 mg de médicament une fois par jour;
• Doses d'entretien: 100 à 200 mg par jour (une fois ou divisées en deux). La dose requise est obtenue en augmentant progressivement la dose quotidienne toutes les 1 à 2 semaines, de 50 à 100 mg, jusqu'à l'obtention de l'effet souhaité. La dose quotidienne peut parfois atteindre 500 mg.

En association avec le valproate de sodium (à l’exclusion d’autres médicaments supplémentaires):

• 1 à 2 semaines – 25 mg tous les deux jours (ou 12,5 mg par jour);
• 3 à 4 semaines – 25 mg une fois par jour;
• Traitement d'entretien: 100 à 200 mg par jour (une fois par jour ou divisé par deux). La dose requise est obtenue en augmentant la dose de 25 à 50 mg toutes les 1 à 2 semaines.

En association avec la carbamazépine, la phénytoïne, la primidone, ainsi que le phénobarbital ou d'autres inducteurs d'enzymes hépatiques (le valproate de sodium n'est pas utilisé):

• 1 à 2 semaines – une fois 50 mg par jour;
• 3-4 semaines – diviser la dose quotidienne de 100 mg en 2 prises;
• Dose d'entretien: 200 à 400 mg par jour (en 2 prises), obtenue par une augmentation progressive de 100 mg maximum toutes les 1 à 2 semaines. Dans certains cas, une dose quotidienne de 700 mg a été nécessaire.

En association avec d’autres médicaments n’ayant pas d’effet significatif (inhibition/induction) sur les enzymes hépatiques (le valproate de sodium n’est pas utilisé):

• 1 à 2 semaines – une fois par jour, 25 mg;
• 3 à 4 semaines – 50 mg une fois par jour;
• Traitement d'entretien: 100 à 200 mg par jour (une ou deux prises). La dose souhaitée doit être atteinte en augmentant progressivement la dose de 50 à 100 mg après 1 à 2 semaines.

Schéma d'élimination des crises d'épilepsie chez les enfants âgés de 2 à 12 ans.

Monothérapie pour la forme typique des crises mineures:

• 1 à 2 semaines – 0,3 mg/kg par jour (dose unique ou en 2 prises);
• 3-4 semaines – 0,6 mg/kg par jour (dose unique ou 2 doses);
• Entretien: 1 à 10 mg/kg par jour (une ou deux fois par jour). La dose souhaitée peut être obtenue en augmentant progressivement la dose de 0,6 mg/kg toutes les 1 à 2 semaines. Des doses plus fortes sont parfois nécessaires. La dose maximale autorisée par jour est de 200 mg.

En association avec du sel de sodium (sans référence à d’autres médicaments supplémentaires):

• 1 à 2 semaines – par jour (dose unique) 0,15 mg/kg;
• 3 à 4 semaines – une fois par jour (0,3 mg/kg);
• Traitement d'entretien: 1 à 5 mg/kg par jour (une ou deux fois par jour). La dose est augmentée progressivement de 0,3 mg/kg après 1 à 2 semaines. La dose ne peut pas dépasser 200 mg par jour.

En association avec le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone et la carbamazépine ou d'autres inducteurs d'enzymes hépatiques (sans utiliser le sel de sodium):

• 1 à 2 semaines – administration deux fois par jour du médicament à raison de 0,6 mg/kg;
• 3 à 4 semaines – 1,2 mg/kg par jour (deux fois par jour);
• Posologie d'entretien: 5 à 15 mg/kg par jour (2 fois par jour). Cette valeur peut être obtenue en augmentant progressivement la dose de 1,2 mg/kg après 1 à 2 semaines. La dose ne doit pas dépasser 400 mg par jour.

En association avec d'autres médicaments n'ayant pas d'effet notable (par inhibition/induction) sur les enzymes hépatiques (sans sel de sodium):

• 1 à 2 semaines – dose unique ou double de 0,3 mg/kg de médicament par jour;
• 3-4 semaines – 0,6 mg/kg par jour (1-2 doses);
• Valeur d'entretien: 1 à 10 mg/kg par jour (1 à 2 fois par jour). Elle peut être obtenue en augmentant progressivement la dose quotidienne (après 1 à 2 semaines) de 0,6 mg/kg. La dose maximale autorisée est de 200 mg par jour.

(Pour les personnes prenant des anticonvulsivants dont les interactions avec la lamotrigine sont inconnues, un schéma thérapeutique adapté à une association avec le valproate est recommandé.)

Le schéma d’augmentation posologique suivant de Lamotrine est recommandé pour obtenir une dose quotidienne stabilisatrice pendant le traitement des adultes atteints de trouble bipolaire.

En tant qu'agent supplémentaire associé aux inhibiteurs des enzymes hépatiques, ainsi qu'au valproate:

• 1 à 2 semaines – 25 mg tous les deux jours;
• 3 à 4 semaines – 25 mg par jour (une fois);
• 5e semaine – 50 mg par jour (1 à 2 doses);
• Semaine 6 (dose stabilisante) – 100 mg (une ou deux fois par jour). Maximum par jour – 200 mg.

En tant que médicament d'appoint avec des inducteurs d'enzymes hépatiques (sans association avec des valproates et d'autres inhibiteurs) tels que la primidone, la carbamazépine, la phénytoïne, ainsi que le phénobarbital ou d'autres inducteurs des processus de glucuronidation de la lamotrigine:

• 1 à 2 semaines – une fois par jour, 50 mg;
• 3-4 semaines – 100 mg (en 2 prises) par jour;
• 5e semaine – 200 mg par jour (2 doses);
• Semaine 6 (stabilisante) – 300 mg par jour en 2 prises (semaine 6), avec une augmentation possible, si nécessaire, à 400 mg (semaine 7), également pris en 2 prises.

En monothérapie ou en association avec des médicaments n'ayant pas d'effet significatif (induction ou inhibition) sur la fonction des enzymes hépatiques:

• 1 à 2 semaines – 25 mg une fois par jour;
• 3-4 semaines – 50 mg (1-2 doses);
• 5e semaine – 100 mg par jour (une ou deux prises);
• Semaine 6 (stabilisation) – 200 mg par jour (en une seule prise ou divisée en deux). Des doses comprises entre 100 et 400 mg ont également été observées.

(Dans ce cas, la valeur stabilisante peut changer en fonction de l'effet médicinal fourni).

La taille de la dose stabilisatrice des médicaments dans le traitement des troubles bipolaires avec arrêt ultérieur des anticonvulsivants ou des médicaments psychotropes utilisés en complément.

Lors de l'arrêt ultérieur de l'utilisation d'inhibiteurs des enzymes hépatiques (par exemple, les valproates):

• 1ère semaine – augmenter la valeur stabilisante de deux fois, mais pas plus de 100 mg par semaine (par exemple, augmenter de 100 à 200 mg par jour par semaine);
• 2-3 semaines – maintien de cette valeur (200 mg par jour; si nécessaire, la dose peut être augmentée à 400 mg) avec une consommation en 2 prises.

Lors de l'arrêt ultérieur des inducteurs d'enzymes hépatiques (schémas posologiques dépendants de la dose) – carbamazépine, primidone, ainsi que phénytoïne avec phénobarbital, etc.:

• Posologie pour la 1ère semaine – 400 mg; 2ème semaine – 300 mg; 3ème semaine – 200 mg;
• Posologie pour la 1ère semaine – 300 mg; 2ème semaine – 225 mg; 3ème semaine – 150 mg;
• Posologie pour la 1ère semaine – 200 mg; 2ème semaine – 150 mg; 3ème semaine – 100 mg.

Avec l'arrêt ultérieur d'autres médicaments qui n'ont pas d'effet notable sur le processus de glucuronidation de la substance active (suppression/induction):

• Pendant toute la durée du traitement (3 semaines), la dose d'entretien quotidienne est de 200 mg (deux fois par jour). Cette valeur peut varier entre 100 et 400 mg.

Modification de la dose d’un médicament chez les personnes atteintes de trouble bipolaire lorsqu’il est associé à d’autres médicaments.

En association avec des inhibiteurs des enzymes hépatiques (valproates); la posologie de la lamotrigine est prise en compte:

• valeur d'entretien: 200 mg par jour; 1ère semaine – 100 mg par jour; 2ème et à partir de la 3ème semaine – maintien de la valeur fixée la 1ère semaine (100 mg/jour);
• valeur d'entretien 300 mg par jour; la 1ère semaine – 150 mg par jour; la 2ème et à partir de la 3ème semaine, la posologie de la première semaine est maintenue (150 mg/jour);
• valeur d'entretien: 400 mg par jour; la 1ère semaine – 200 mg par jour; la 2ème et à partir de la 3ème semaine, il est nécessaire de maintenir la dose de la première semaine (200 mg par jour).

En association avec des inducteurs d'enzymes hépatiques (carbamazépine, phénytoïne, primidone, phénobarbital ou autres médicaments de cette catégorie) sans utilisation de valproates; la dose de Lamotrin est prise en compte:

• valeur d'entretien: 200 mg par jour; la 1ère semaine – 200 mg; la 2ème semaine – 300 mg; à partir de la 3ème semaine – 400 mg;
• dose d'entretien: 150 mg/jour; la 1ère semaine – 150 mg; la 2ème semaine – 225 mg; à partir de la 3ème semaine – 300 mg;
• dose d'entretien: 100 mg/jour; la 1ère semaine – 100 mg; la 2ème semaine – 150 mg; à partir de la 3ème semaine – 200 mg.

En association avec des médicaments n’ayant pas d’effet inhibiteur ou inducteur significatif sur les enzymes hépatiques:

• Pendant toute la durée du traitement, la posologie doit être maintenue à 200 mg par jour.

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Utiliser Lamotrina pendant la grossesse

Les données post-commercialisation existantes, issues de plusieurs registres importants portant sur plus de 2 000 femmes enceintes (au premier trimestre) recevant de la lamotrigine en monothérapie, n'ont montré aucune augmentation significative de l'incidence de nombreuses anomalies congénitales. Cependant, certains registres limités ont également montré une incidence élevée de fentes labio-palatines isolées.

Les données actuelles issues d'essais contrôlés ne montrent pas de risque accru de développer des fentes labiales par rapport à d'autres anomalies congénitales après l'utilisation de la lamotrigine. Si le traitement par ce médicament ne peut être évité, il est recommandé de le prendre à la dose minimale efficace.

Il existe actuellement peu d’informations sur l’utilisation de la lamotrigine en association avec d’autres médicaments pendant la grossesse, il n’est donc pas possible de déterminer si cette substance affecte la probabilité de malformations congénitales associées à d’autres médicaments.

Comme d’autres médicaments, la Lamotrine est prescrite aux femmes enceintes uniquement lorsque la probabilité d’un effet bénéfique pour la femme dépasse la possibilité de réactions négatives chez le fœtus.

La lamotrigine ayant un faible effet inhibiteur sur la dihydrofolate réductase et pouvant réduire les taux d'acide folique, elle peut théoriquement augmenter le risque de troubles du développement embryonnaire. Il est donc nécessaire d'envisager un apport en acide folique dès la planification de la grossesse ou dès ses débuts.

Contre-indications

Les contre-indications comprennent l'intolérance à la lamotrigine ou à d'autres substances contenues dans le médicament, ainsi que les enfants de moins de 2 ans.

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Effets secondaires Lamotrina

À la suite de l’utilisation du médicament, les effets secondaires suivants peuvent se développer:

• tissus sous-cutanés et peau: démangeaisons, éruptions cutanées, syndromes de Lyell ou de Stevens-Johnson;
• lymphe et hématopoïèse: pancyto-, neutro-, thrombocyto- ou leucopénie, agranulocytose, anémie (ou sa forme aplasique), ainsi que lymphadénopathie;
• organes du système immunitaire: gonflement du visage, troubles de la fonction hématopoïétique ou hépatique, syndrome d'hypersensibilité (également état de fièvre), défaillance multiviscérale et, en outre, syndrome DIC;
• troubles mentaux: sentiments d’agressivité ou d’irritabilité, apparition d’hallucinations ou de tics, ainsi que confusion;
• Organes du système nerveux: vertiges et maux de tête, sensation d'insomnie ou de somnolence, développement d'une ataxie, tremblements, nystagmus. Sont également possibles: méningite séreuse, perte d'équilibre, agitation avec sensation d'anxiété, troubles du mouvement, paralysie motrice exacerbée, syndromes extrapyramidaux, fréquence accrue des crises et choréoathétose;
• organes visuels: développement d'une conjonctivite ou d'une diplopie, ainsi que l'apparition d'un voile devant les yeux;
• système digestif: diarrhée, vomissements, bouche sèche et nausées;
• foie: dysfonctionnement hépatique, augmentation des tests de la fonction hépatique et insuffisance hépatique;
• tissus conjonctifs, ainsi que la structure des os et des muscles: développement d'arthralgies ou apparition de signes de LES;
• autres troubles: maux de dos, fatigue accrue.

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Surdosage

Il existe des informations sur des surdoses aiguës dues à l'utilisation de drogues en quantités dépassant de 10 à 20 fois le niveau maximal autorisé (y compris des conséquences mortelles).

Les symptômes sont des maux de tête avec vertiges, un nystagmus, des vomissements, une sensation de somnolence et le développement d'une ataxie. On observe également des troubles de la conscience, un état comateux, des crises d'épilepsie sévères et un élargissement des dents à l'intérieur du complexe QRS (un retard de conduction se produit dans les ventricules cardiaques).

Pour réduire l'absorption du médicament, un lavage gastrique doit être effectué, puis des entérosorbants doivent être administrés au patient. Une hospitalisation en soins intensifs est ensuite nécessaire pour mettre en place le traitement symptomatique et de soutien nécessaire.

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Interactions avec d'autres médicaments

Il a été démontré que l'UDFGT est une enzyme impliquée dans le métabolisme de la lamotrigine. Il n'existe aucune preuve fiable que le principe actif de la lamotrine soit capable d'inhiber ou de stimuler les enzymes hépatiques oxydatives impliquées dans le métabolisme des médicaments, dans des limites thérapeutiques significatives. Il existe également une faible probabilité d'interaction avec des médicaments dont le métabolisme est assuré par les enzymes de l'hémoprotéine 450. Par ailleurs, la lamotrigine est capable d'induire son propre métabolisme, bien que cet effet soit assez faible et n'ait pas de signification clinique notable.

Association avec des anticonvulsivants.

Le valproate, qui inhibe de manière significative les enzymes microsomales du foie, inhibe le métabolisme de la lamotrigine et prolonge également sa demi-vie d’environ deux fois.

Les anticonvulsivants tels que la primidone, le phénobarbital et la carbamazépine avec phénytoïne, qui induisent les enzymes hépatiques microsomales, augmentent le taux de métabolisme de la lamotrigine.

Des informations font état de réactions indésirables du système nerveux central, notamment diplopie, nausées, vertiges, ataxie et vision trouble, lors de l'association du médicament avec la carbamazépine. Après réduction de la dose de cette dernière, les symptômes disparaissent généralement. Un effet similaire a été observé lors de l'essai d'une association de Lamotrin avec l'oxcarbazépine (un médicament qui n'induit ni n'inhibe les enzymes hépatiques), bien que, selon les informations disponibles, aucun des deux n'ait d'effet sur le métabolisme de l'autre.

Les anticonvulsivants tels que le lévétiracétam, le zonisamide associé à la gabapentine, ainsi que le felbamate associé au tomiramate et à la préagabaline, qui n'ont pas d'effet inducteur ou dépresseur sur les enzymes hépatiques, n'affectent pas les propriétés pharmacocinétiques de la lamotrigine. Ce médicament, à son tour, n'affecte pas les caractéristiques pharmacocinétiques de la prégabaline associée au lévétiracétam. En association avec la lamotrigine, les paramètres du topiramate augmentent (de 15 %).

Bien que des modifications des concentrations plasmatiques d'autres anticonvulsivants aient été rapportées, les résultats des tests démontrent que la lamotrigine n'affecte pas les concentrations plasmatiques des anticonvulsivants concomitants. Des tests in vitro ont montré que la substance active, la lamotrine, n'affecte pas la synthèse des protéines plasmatiques d'autres anticonvulsivants.

Association avec d'autres médicaments psychotropes.

Interactions avec des substances qui n’induisent ni n’inhibent les enzymes hépatiques (telles que l’aripiprazole, l’olanzapine et le bupropion avec le lithium).

Dans le traitement des troubles bipolaires, l'association de la lamotrigine et de l'aripiprazole a entraîné une diminution des valeurs maximales et de l'ASC (environ 10 %) de la lamotrigine. Cependant, un tel effet ne devrait pas avoir d'effet clinique significatif.

L'utilisation concomitante avec l'olanzapine réduit le pic et l'ASC de la lamotrigine de 20 % et 24 % (valeur moyenne), respectivement. Un effet d'une telle ampleur est très rare en pratique clinique. La lamotrigine n'affecte pas les propriétés pharmacocinétiques de l'olanzapine.

Avec l'administration orale répétée de bupropion, aucun effet médicinal notable sur les propriétés de la lamotrigine n'est observé, seule une légère augmentation des taux de glucuronide de lamotrigine est possible.

Dans le cas d'une association de la substance active avec du gluconate de lithium, les propriétés de ce dernier restent inchangées.

Des doses orales répétées de lamotrigine n'ont pas d'effet clinique significatif sur l'efficacité de la rispéridone. L'utilisation concomitante de ces médicaments peut entraîner une somnolence.

Des tests in vitro ont montré que la formation du produit de dégradation primaire du composant actif du médicament – le N-glucuronide – n’est que légèrement affectée par des substances telles que le bupropion, la fluoxétine, l’amitriptyline, ainsi que l’halopéridol avec le lorazépam.

Une étude du métabolisme du bufuralol dans les microsomes hépatiques a révélé que la lamotrigine ne réduit pas la clairance des médicaments principalement métabolisés par l'intermédiaire de l'élément CYP 2D6. Des tests in vitro suggèrent que des substances telles que la phénelzine, la trazodone, ainsi que la sertraline associée à la rispéridone et à la clozapine, n'affectent pas la clairance de la lamotrigine.

Association avec une contraception hormonale.

Il existe des données indiquant que l'association d'éthinylestradiol (dose de 30 µg) et de lévonorgestrel (dose de 150 µg), qui provoque une induction marquée des enzymes hépatiques, peut environ doubler l'excrétion de lamotrigine. De ce fait, l'indice de cette dernière diminue et, avec un intervalle hebdomadaire d'utilisation de contraceptifs, il recommence à augmenter (temporairement et progressivement).

Associée à une contraception orale, la lamotrigine n'affecte pas les taux d'éthinylestradiol et réduit légèrement les taux plasmatiques de lévonorgestrel. On ne dispose d'aucune information sur l'impact de ces modifications sur le processus d'ovulation.

Association avec d'autres médicaments.

Médicaments qui induisent de manière significative les enzymes hépatiques (tels que la rifampicine et également le lopinavir avec ritonavir, ainsi que l'atazanavir avec ritonavir).

En association avec la rifampicine, les taux d'excrétion augmentent et la demi-vie de la lamotrigine diminue, car il y a une induction des enzymes hépatiques responsables du processus de glucuronidation.

Le lopinavir associé au ritonavir réduit environ de moitié les concentrations plasmatiques de lamotrigine en raison de l'induction de la glucuronidation.

Les personnes prenant du lopinavir avec du ritonavir et de la rifampicine doivent utiliser un schéma thérapeutique adapté à l’administration concomitante de lamotrigine avec des médicaments induisant la glucuronidation appropriés.

L'association avec l'atazanavir et le ritonavir (à des doses de 300 et 100 mg) réduit le pic et l'ASC de la lamotrigine dans le plasma (dosage de 100 mg) de 6 % et 32 % (en moyenne), respectivement.

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Conditions de stockage

Le médicament est conservé dans des conditions normales de conservation, hors de portée des enfants. La température ne doit pas dépasser 25 °C.

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Durée de conservation

La lamotrine peut être utilisée pendant 3 ans à compter de la date de commercialisation du médicament.

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