Cyclosporine dans le sang

La concentration sanguine de cyclosporine à doses thérapeutiques (concentration maximale) est de 150 à 400 mg/ml. La concentration toxique est supérieure à 400 mg/ml.

La demi-vie de la cyclosporine est de 6 à 15 heures.

La cyclosporine est largement utilisée comme immunosuppresseur efficace pour supprimer la réaction du greffon contre l’hôte après des transplantations de moelle osseuse, de rein, de foie et de cœur et dans le traitement de certaines maladies auto-immunes.

La cyclosporine est un antibiotique peptidique liposoluble qui perturbe la différenciation précoce des lymphocytes T et bloque leur activation. Elle inhibe la transcription des gènes codant pour la synthèse de l'IL-2, de l'IL-3, de l'interféron γ et d'autres cytokines produites par les lymphocytes T stimulés par un antigène, mais ne bloque pas l'effet des autres lymphokines sur les lymphocytes T et leur interaction avec les antigènes.

Le médicament est administré par voie intraveineuse et orale. En cas de transplantation d'organe, le traitement débute 4 à 12 heures avant l'intervention. En cas de greffe de moelle osseuse rouge, la dose initiale de ciclosporine est administrée la veille de l'intervention.

Habituellement, la dose initiale du médicament est administrée lentement par voie intraveineuse (goutte-à-goutte sur 2 à 24 heures) dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou une solution de glucose à 5 %, à raison de 3 à 5 mg/kg/jour. Par la suite, les injections intraveineuses sont poursuivies pendant deux semaines, puis le traitement d'entretien par voie orale est instauré à la dose de 7,5 à 25 mg/kg/jour.

Après administration orale, la ciclosporine est absorbée lentement et incomplètement (20 à 50 %). Dans le sang, 20 % de la ciclosporine se lie aux leucocytes, 40 % aux érythrocytes et 40 % au plasma (HDL). En raison de cette distribution, il est préférable de déterminer sa concentration sanguine plutôt que plasmatique ou sérique, car elle reflète plus précisément la concentration réelle. La ciclosporine est presque entièrement métabolisée par le foie et excrétée dans la bile. Sa demi-vie est de 6 à 15 heures. Les anticonvulsivants augmentent le métabolisme de la ciclosporine, tandis que l'érythromycine, le kétoconazole et les inhibiteurs calciques le diminuent. Après administration orale, la concentration maximale de ciclosporine est observée après 1 à 8 heures (en moyenne après 3,5 heures), puis diminue après 12 à 18 heures. En cas d'administration intraveineuse, la concentration maximale de cyclosporine dans le sang survient 15 à 30 minutes après la fin de l'administration, la diminution survient après 12 heures.

Le principe fondamental d'une utilisation optimale de la ciclosporine repose sur un choix équilibré entre les concentrations thérapeutiques et toxiques individuelles du médicament dans le sang. La ciclosporine présentant une forte variabilité intra- et interindividuelle de sa pharmacocinétique et de son métabolisme, il est très difficile de choisir une dose individuelle. De plus, la dose de ciclosporine prise est faiblement corrélée à sa concentration sanguine. Afin d'atteindre la concentration thérapeutique optimale de ciclosporine dans le sang, il est nécessaire de la surveiller.

Règles de prélèvement sanguin pour la recherche. Le sang veineux total est analysé. Le sang est prélevé dans un tube à essai contenant de l'acide éthylènediaminetétraacétique 12 heures après la prise ou l'administration de ciclosporine. En cas de transplantation rénale, la concentration thérapeutique de ciclosporine 12 heures après la prise doit être comprise entre 100 et 200 mg/ml; en cas de transplantation cardiaque, entre 150 et 250 mg/ml; de foie, entre 100 et 400 mg/ml; de moelle osseuse, entre 100 et 300 mg/ml. Une concentration inférieure à 100 mg/ml n'a pas d'effet immunosuppresseur. Cependant, dans les premières semaines suivant la transplantation, une concentration de ciclosporine inférieure à 170 mg/ml peut entraîner un rejet du greffon. Il est donc nécessaire de la maintenir à un niveau de 200 mg/ml ou plus; après 3 mois, la concentration est généralement réduite à 50-75 ng/ml et maintenue à ce niveau jusqu'à la fin de la vie du patient. Fréquence de surveillance de la cyclosporine dans le sang: quotidiennement pour la transplantation hépatique et 3 fois par semaine pour la transplantation rénale et cardiaque.

L'effet secondaire le plus fréquent de la ciclosporine est la néphrotoxicité, qui survient chez 50 à 70 % des patients transplantés rénaux et chez un tiers des patients transplantés cardiaques et hépatiques. La néphrotoxicité de la ciclosporine peut se manifester par les syndromes suivants:

• retard de l'entrée en fonction de l'organe transplanté, qui survient chez 10 % des patients ne recevant pas de cyclosporine et chez 35 % des patients en recevant; ce problème peut être résolu en réduisant la dose de cyclosporine;
• diminution réversible du SCF (peut survenir à des concentrations de cyclosporine dans le sang de 200 mg/ml ou plus, et se développe toujours à des concentrations supérieures à 400 mg/ml); la concentration de créatinine sérique commence à augmenter le 3e au 7e jour après une augmentation de la concentration de cyclosporine, souvent dans un contexte d'oligurie, d'hyperkaliémie et de diminution du débit sanguin rénal, et diminue 2 à 14 jours après une diminution de la dose de cyclosporine;
• syndrome hémolytique et urémique;
• néphropathie chronique avec fibrose interstitielle, qui entraîne une perte irréversible de la fonction rénale.

Habituellement, ces effets toxiques sont réversibles avec une réduction de la dose du médicament, mais dans la plupart des cas, il est très difficile de différencier la néphrotoxicité de la cyclosporine du rejet de greffe.

Un autre effet secondaire grave, bien que moins fréquent, de la ciclosporine est l'hépatotoxicité. Des lésions hépatiques se développent chez 4 à 7 % des patients transplantés et se caractérisent par une augmentation de l'activité des ALAT, des ASAT, des phosphatases alcalines et de la concentration sérique de bilirubine totale. Les manifestations de l'hépatotoxicité dépendent de la dose de ciclosporine et sont réversibles avec une diminution de la dose.

D’autres effets secondaires de la cyclosporine comprennent l’hypertension et l’hypomagnésémie.

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