Interférons et sclérose en plaques

Les essais préliminaires sur les interférons dans le traitement de la sclérose en plaques ont débuté au début des années 1980. Les interférons ont été décrits pour la première fois par Isaacs et Lindemann en 1957 comme une substance soluble protégeant les cellules des infections virales. On a ensuite découvert que les interférons avaient des effets antiprolifératifs et immunomodulateurs et pouvaient constituer un agent antitumoral efficace. Il existe des interférons de type I, qui comprennent l'INFa (15 sous-types) et l'INFb* (1 sous-type), et des interférons de type II, qui comprennent l'INFu. Il existe également deux autres types d'interférons: l'INF-thêta et l'INF-oméga. Les interférons de type I présentent des caractéristiques structurelles et fonctionnelles similaires et un récepteur commun. Les interférons de type II diffèrent par leur structure et interagissent avec un récepteur différent. Cependant, leurs mécanismes d'action biologiques sont similaires. Les interférons se lient aux récepteurs à la surface cellulaire et activent une famille d'agents transcriptionnels appelés protéines STAT (Transducteurs et Activateurs de la Transcription Signa1). Ces protéines forment un complexe avec une protéine liée à l'ADN, par lequel elles sont transloquées dans le noyau et modulent la transcription des gènes stimulés par l'interféron (ISG). Les interférons de types I et II activent différemment les protéines impliquées dans la phosphorylation tyrosine-dépendante des protéines STAT, ce qui pourrait déterminer la spécificité de leur action.

Interférons de type I. L'INFa et l'INFb* sont des glycoprotéines composées de 166 acides aminés, dont 34 % de la séquence coïncide. Leurs gènes sont localisés sur le chromosome 9. L'INFa est principalement produit par les leucocytes et l'INFb* par les fibroblastes. Cependant, certaines cellules produisent les deux types d'interféron. La production d'interféron est induite par l'ADN viral double brin, l'INFa et l'INFu. L'effet antiviral est assuré par l'induction sélective de certaines enzymes, réalisée par le 2'5'-oligoadénylate, un marqueur de l'activité de l'interféron. Les interférons de type I ont également un effet antiprolifératif et favorisent la différenciation cellulaire.

La première étape majeure dans le traitement à long terme de la sclérose en plaques a été franchie en 1993, lorsque l'INFbeta1b est devenu le premier médicament non cytotoxique capable d'exercer un effet significatif sur l'évolution de la maladie et a été approuvé pour son utilisation dans la sclérose en plaques. L'efficacité du médicament a été prouvée lors d'une étude multicentrique de phase III, qui a montré que le traitement réduisait significativement la fréquence des exacerbations, la durée de la période précédant la première exacerbation, ainsi que la gravité des exacerbations et l'étendue des lésions cérébrales selon l'IRM. De plus, une tendance à la diminution du degré d'altération fonctionnelle a été observée chez les patients traités par interféron par rapport au groupe témoin. L'IRM a constitué un important marqueur auxiliaire d'efficacité et a démontré que le traitement par INFbeta s'accompagnait d'une stabilisation du volume total des lésions détectées sur les images pondérées en T2, tandis que dans le groupe témoin, le nombre et le volume des lésions augmentaient.

Un deuxième médicament INF-β (INF-β 1a) a été approuvé pour une utilisation chez les patients atteints de sclérose en plaques en 1996, sur la base des résultats d'une étude de phase III montrant que le médicament entraînait une légère réduction de la déficience fonctionnelle sur deux ans. Une réduction de l'activité de la maladie, mesurée par le nombre de lésions rehaussées par le gadolinium à l'IRM, a également été constatée.

Interféron bêta-1b. INFbeta1b est une protéine non glycosylée produite par Escherichia coli et contenant le gène recombinant INFb. Dans la molécule INFbeta1i, la position 17 de la série est remplacée par la cystéine, ce qui assure sa stabilité. Chez les patients atteints de sclérose en plaques, le médicament est administré par voie sous-cutanée à la dose de 8 millions d'unités internationales (UI), soit 0,25 mg, tous les deux jours. Après administration de 0,25 mg, la concentration sérique du médicament atteint un pic en 8 à 24 heures, puis diminue jusqu'à son niveau initial en 48 heures. L'activité biologique d'INFbeta1b est évaluée par la mesure des taux sériques de bêta2-microglobuline, de néoptérine, ainsi que de l'activité de la 2',5'-oligoadénylate synthétase dans les cellules mononucléaires du sang périphérique. Chez les personnes en bonne santé, une seule injection de 8 MME entraîne une augmentation du taux de ces marqueurs biologiques, atteignant un pic après 48 à 72 heures. Ce taux reste stable après une semaine de traitement, le médicament étant administré tous les deux jours. Après une seule injection, le taux de bêta-2-microglobuline atteint un pic de 2 mg/mL, et reste stable après une semaine de traitement.

L'efficacité clinique de l'IFN-bêta-1b dans le traitement de la sclérose en plaques a été démontrée lors d'un essai clinique en double aveugle, contrôlé par placebo, portant sur 372 patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente. L'âge moyen des patients du groupe était de 36 ans et la durée moyenne de la maladie était de 4 ans. En moyenne, les patients ont présenté 3,5 exacerbations au cours des 2 années précédant leur inclusion dans l'étude. Trois groupes ont été constitués: dans l'un, les patients ont reçu le médicament à la dose de 8 MME, dans l'autre, à la dose de 1,6 MME, et dans le troisième, un placebo. Après 2 ans de traitement, le nombre moyen d'exacerbations par an était significativement plus élevé dans le groupe ayant reçu la dose d'interféron la plus élevée que dans le groupe témoin. Français Chez les patients ayant reçu une dose plus faible du médicament, des résultats intermédiaires ont été observés (le nombre moyen d'exacerbations par an était de 1,27 dans le groupe témoin, de 1,17 avec 1,6 MME et de 0,84 avec 8 MME). Chez les patients ayant reçu 8 MME, une diminution de deux fois de la fréquence des exacerbations modérées et sévères a été observée. Une plus grande proportion de patients ayant reçu une dose plus élevée n'ont eu aucune exacerbation sur 2 ans - 36 (8 MME) et 18 (placebo), respectivement. Les données d'IRM ont également confirmé l'efficacité du médicament. Une IRM a été réalisée annuellement pour tous les patients, et toutes les 6 semaines pendant 1 an dans un sous-groupe de 52 patients. Dans les deux cas, une diminution statistiquement significative de l'activité de la maladie a été observée dans le groupe ayant reçu une dose plus élevée d'interféron, exprimée par une diminution du nombre de nouveaux foyers et du volume total des foyers. Malgré ces résultats, la gravité de la déficience fonctionnelle, mesurée par l'échelle EDSS, n'a pas évolué significativement dans le groupe interféron ni dans le groupe témoin sur une période de 3 ans. Cependant, une tendance à la diminution de la déficience fonctionnelle a été observée dans le groupe interféron à forte dose. Par conséquent, l'étude manquait de puissance statistique pour détecter un effet modeste sur la déficience fonctionnelle.

Au total, 16 sujets se sont retirés de l'étude en raison d'effets indésirables, dont 10 dans le groupe interféron à forte dose et 5 dans le groupe interféron à faible dose. Les raisons de l'abandon de l'étude étaient des modifications des tests de la fonction hépatique, une douleur au point d'injection, de la fatigue, des troubles du rythme cardiaque, des réactions allergiques, des nausées, des céphalées, un syndrome pseudo-grippal, un malaise et une confusion. Parmi les patients traités par INFbeta1b, on a également enregistré un suicide et quatre tentatives de suicide. Globalement, les effets indésirables étaient plus fréquents dans le groupe à forte dose: des réactions au point d'injection ont été observées dans 69 % des cas, de la fièvre dans 58 % des cas et des myalgies dans 41 % des cas. Ces effets indésirables ont eu tendance à s'atténuer après 3 mois de traitement et ont atteint la fréquence observée dans le groupe témoin après 1 an.

Sur la base des résultats de cette étude, l'INFbeta1b a été approuvé pour une utilisation chez les patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente conservant leur capacité de mouvement autonome. Le suivi à cinq ans de la cohorte initiale de patients a montré que, bien que la réduction de la fréquence des exacerbations se soit maintenue, elle a perdu sa significativité statistique au cours de la troisième année. Il a été constaté que, dans tous les groupes, les patients ayant abandonné l'étude présentaient une fréquence d'exacerbations plus élevée et une progression de la maladie plus prononcée selon les données d'IRM que les patients ayant terminé l'étude. Plusieurs études ont évalué l'efficacité du médicament dans la sclérose en plaques progressive secondaire. L'une d'elles a noté une diminution du taux de progression, tant selon les données cliniques que selon les données d'IRM, tandis que dans une autre, l'INFbeta1b a réduit la fréquence des exacerbations et amélioré les paramètres IRM, mais n'a pas eu d'effet statistiquement significatif sur le taux d'accumulation de la déficience fonctionnelle.

Effets secondaires de l'INFbeta1b

• Neutropénie 18 %
• Troubles du cycle menstruel 17%
• Leucopénie 16 %
• Malaise 15%
• Palpitations cardiaques 8%
• Essoufflement 8%
• Nécrose au site d'injection 2 %
• Réactions au site d'injection 85 %
• Complexe de symptômes pseudo-grippaux 76 %
• Fièvre 59%
• Asthénie 49%
• Frissons 46%
• Myalgie 44%
• Transpiration 23%

Plusieurs études ont tenté d'élucider le mécanisme d'action de l'INFb dans la sclérose en plaques. Il a été observé qu'il inhibe la sécrétion de gélatinase par les lymphocytes T activés in vitro, inhibant ainsi leur migration à travers une membrane basale artificielle. D'autres études ont montré que, sous l'influence de l'INFb, on observe une diminution de la concentration des molécules d'adhésion, une augmentation de la sécrétion d'IL-10, une inhibition de l'activation des lymphocytes T, une diminution du taux de TNF et une stimulation de la production d'IL-6.

Interféron bêta-1a. L'INFb-1a est un interféron recombinant glycosylé, dont la séquence d'acides aminés est complète, produit par des cellules ovariennes de hamster chinois. Le médicament est administré par voie intramusculaire à la dose de 6 MME1 une fois par semaine. Une seule injection de cette dose à des sujets sains augmente le taux sérique de bêta-2-microglobuline, qui atteint un pic à 48 heures et reste élevé, quoique à un niveau plus faible, pendant 4 jours. Cette dose a été choisie pour l'étude car elle induit des marqueurs biologiques. Les effets secondaires ont pu être corrigés par l'acétaminophène (paracétamol), ce qui a permis de maintenir l'expérience en aveugle.

Un essai clinique évaluant l'efficacité de l'INFb1a et sa capacité à ralentir la progression des déficits neurologiques a utilisé le délai avant une diminution d'un point sur l'EDSS et le taux de rechute comme principaux critères d'évaluation. L'étude a révélé qu'à la fin de la deuxième année de traitement, 34,9 % des patients du groupe placebo et 21,4 % des patients du groupe médicament à l'étude avaient atteint le critère d'évaluation établi (p = 0,02). Le taux de rechute a été significativement réduit de 30 % chez les patients ayant terminé l'étude de deux ans, mais de seulement 18 % chez l'ensemble des patients. La mesure du nombre et du volume des lésions rehaussées par le gadolinium, mais pas du volume total des lésions sur les images pondérées en T2, a révélé une réduction significative de ces paramètres chez les patients traités par INFb1a. Les effets secondaires étaient similaires à ceux observés avec l'INFbêta1b et comprenaient des céphalées, des symptômes pseudo-grippaux, des douleurs musculaires, de la fièvre, de l'asthénie et des frissons.

Sur la base de ces résultats, l'INFb1a a été approuvé pour le traitement des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente. Des études ultérieures ont également noté un effet bénéfique du médicament dans la sclérose en plaques progressive secondaire, mais celui-ci était moins concluant que dans la sclérose en plaques récurrente-rémittente. Récemment, il a été démontré que l'INFb1a ralentissait la progression de la sclérose en plaques cliniquement significative chez les patients ayant présenté un épisode unique de maladie démyélinisante, se manifestant par une névrite optique, une myélite ou des symptômes cérébelleux du tronc cérébral.

Autres interférons. Bien que l'INFa ait été testé dans la sclérose en plaques récurrente-rémittente et la sclérose en plaques progressive secondaire, son utilisation n'est pas approuvée aux États-Unis. Une petite étude a montré une réduction significative des taux de rechute et de la progression de la maladie, mesurée par IRM.

L'INFt diffère des interférons de type I par le fait que sa sécrétion n'est pas induite aussi intensément par les virus ou l'ADN double brin. Il est moins toxique et sa synthèse est plus longue. Il a d'abord été identifié comme marqueur hormonal de la gestation chez les ruminants tels que les brebis et les vaches. L'INFt possède une activité immunomodulatrice, comme les interférons de type I, et bloque le développement de l'EAE induite par l'activation des superantigènes.

Traitement des patients par interférons. Les indications d'utilisation de l'INFb dans la sclérose en plaques sont formulées sur la base d'essais cliniques. Ainsi, l'INFb 1b est recommandé chez les patients atteints de sclérose en plaques récurrente-récurrente ayant conservé leur autonomie motrice, afin de réduire la fréquence des exacerbations cliniques. L'INFb 1a est recommandé chez les patients atteints d'une forme récurrente-récurrente de sclérose en plaques afin de ralentir l'évolution d'un déficit fonctionnel et de réduire la fréquence des exacerbations cliniques. Aucun de ces médicaments n'est officiellement approuvé pour le traitement de la sclérose en plaques progressive secondaire ou primaire. De plus, bien que ces médicaments diffèrent par la fréquence et la gravité des effets secondaires, la posologie et la voie d'administration, il n'existe pas de consensus sur le moment où l'un ou l'autre médicament devrait être privilégié.

En 1994, un groupe d'experts a été constitué afin de déterminer s'il était approprié de prescrire l'INFb 1b aux patients atteints d'une forme plus grave de la maladie ou présentant des formes différentes de celles incluses dans l'étude. Le groupe a conclu que l'INFb 1b pourrait être utile dans la sclérose en plaques récurrente-rémittente, chez les patients de plus de 50 ans ou ayant perdu la capacité de se déplacer de manière autonome, en cas d'exacerbations fréquentes. Le groupe a également conclu que le traitement par interféron pourrait également être efficace chez les patients présentant une forme progressive-récurrente. Il est à noter que les mêmes critères que ceux de l'étude peuvent être utilisés pour arrêter le traitement par l'INFb 1b.

Effets secondaires. Les effets secondaires des interférons sont dose-dépendants et tendent à diminuer avec la poursuite du traitement. Ils comprennent des réactions au point d'injection, des symptômes pseudo-grippaux, des troubles affectifs, une diminution de la numération globulaire et une augmentation des enzymes hépatiques. L'augmentation progressive de la dose, la formation du patient ou de son entourage à la technique d'injection appropriée et une surveillance plus fréquente des patients en début de traitement contribuent au succès du traitement par interféron. Les réactions au point d'injection sont souvent particulièrement gênantes pour les patients. Elles vont d'un érythème léger à une nécrose cutanée. Une biopsie au point d'injection a révélé des infiltrats leucocytaires et une thrombose vasculaire. Le réchauffement de la solution et une vitesse d'injection plus lente réduisent l'inconfort associé. Les symptômes pseudo-grippaux peuvent être atténués par l'utilisation de paracétamol, d'anti-inflammatoires non stéroïdiens ou de pentoxifylline, et par l'administration du médicament à un moment où le patient est moins actif (par exemple, avant le coucher). Une dépression légère peut être corrigée par des agents pharmacologiques. Cependant, le médecin doit être attentif à une dépression persistante ou sévère ou à une labilité émotionnelle. Des pauses thérapeutiques de courte durée permettront de déterminer la contribution de l'interféron au développement de troubles affectifs. Si l'un des médicaments INFb est intolérable, le patient peut être transféré vers un autre médicament.

Le groupe d’experts a suggéré que l’interféron 1 b pourrait être utile chez les patients assistés ou ayant perdu la capacité de se déplacer, ainsi que chez les patients présentant une évolution progressive et récidivante et âgés de plus de 50 ans.

Pour réduire le risque d'effets secondaires, il est recommandé d'administrer le médicament à la moitié de la dose pendant les 2 à 4 premières semaines de traitement, de prescrire un antipyrétique/analgésique (paracétamol, aspirine ou autre anti-inflammatoire non stéroïdien) 4 heures avant, au moment de l'injection et 4 heures après, et d'administrer le médicament le soir. La technique d'injection doit être enseignée aux patients.

L'arrêt temporaire du traitement est possible en cas de légère augmentation de l'activité des transaminases jusqu'à son retour à la normale. Le traitement est ensuite repris avec un quart de la dose complète, puis augmenté en fonction de la tolérance. En cas d'augmentation persistante et importante des transaminases (10 fois ou plus la normale), l'arrêt du traitement est nécessaire.

Chez les patients traités en continu depuis un an, si les exacerbations deviennent plus fréquentes ou si leur état se détériore de toute autre manière, un test d'anticorps neutralisants est indiqué (le kit de test est fabriqué par le laboratoire Veleh). Deux résultats positifs à trois mois d'intervalle indiquent la production d'anticorps neutralisants.

Une dépression plus légère peut être traitée par des antidépresseurs et une psychothérapie. Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine peuvent être bénéfiques, car ils réduisent la fatigue.

En cas de réaction légère au point d'injection, le traitement peut être poursuivi. Un professionnel de santé qualifié doit vérifier régulièrement que les injections sont administrées correctement. Une nécrose cutanée au point d'injection ou d'autres réactions graves au point d'injection (par exemple, une fasciite) nécessitent l'arrêt temporaire ou complet du médicament.

Anticorps neutralisants anti-cIFN/f. Des anticorps neutralisants sont présents avec cIFNbêta1b et cIFNb1a. Lors des essais cliniques, des anticorps neutralisants ont été détectés chez 38 % des patients traités par cIFNbêta1b. La fréquence des exacerbations chez les patients porteurs d'anticorps est égale ou supérieure à celle des exacerbations dans le groupe placebo. Le pourcentage de patients porteurs d'anticorps neutralisants est approximativement le même chez les patients traités par cIFNb1b à des doses de 1,6 MME et 8 MME. Les effets indésirables chez les patients porteurs d'anticorps sont survenus à la même fréquence que chez les patients chez qui aucun anticorps n'a été détecté. Chez les patients traités par cIFNb, il est recommandé de réaliser une étude de recherche d'anticorps neutralisants si le traitement se poursuit pendant un an et que des exacerbations fréquentes surviennent ou qu'une progression de la maladie est constatée. Si le résultat de l'étude initiale est positif ou douteux, une nouvelle étude est recommandée après 3 mois.

Lors du traitement par INFb1a, des anticorps neutralisants ont été détectés chez 14 % des patients à la fin de la première année et chez 22 % à la fin de la deuxième année de l'étude, et seulement chez 4 % des patients du groupe placebo. Selon les données préliminaires, la détection d'anticorps neutralisants entraîne une diminution de l'efficacité de l'INFb1a, tant cliniquement que par IRM.

Il a été observé que le risque d'exacerbations augmente au début du traitement par INFb, probablement en raison de l'induction de la sécrétion d'INFy. Cette hypothèse repose sur des données montrant une augmentation du nombre de cellules mononucléaires sécrétant de l'INFy dans le sang périphérique, détectée dans les deux premiers mois suivant le début du traitement par INFb 1b. Au cours des trois premiers mois du traitement par INFb 1a, une augmentation de la fréquence des exacerbations et l'apparition de nouveaux foyers à l'IRM sont également observées. Dans un essai clinique sur l'INFbSh, une diminution de la fréquence des exacerbations a été observée seulement deux mois après le début du traitement.

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