Imuran

Imuran est un médicament immunosuppresseur dont le principe actif est l'azathioprine.

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Les indications Imurana

Il est utilisé en association avec des corticostéroïdes ou d'autres médicaments à action immunosuppressive - comme moyen de prévenir le développement d'un rejet dans le corps après une transplantation d'organes individuels (cœur, reins ou foie), et en plus - pour réduire le besoin de présence de corticostéroïdes dans le corps après une transplantation rénale.

En tant que médicament monothérapeutique ou en association avec des GCS ou d’autres médicaments, il est souvent utilisé pour traiter les maladies suivantes:

• polyarthrite rhumatoïde sous une forme sévère;
• SKV;
• polymyosite avec dermatomyosite;
• hépatite auto-immune active au stade chronique de développement;
• pemphigus vulgaire;
• périartérite noueuse;
• forme hémolytique d'anémie d'origine auto-immune;
• PTI chronique réfractaire;
• sclérose en plaques sous forme récurrente.

Formulaire de décharge

Sous forme de comprimés, conditionnés en plaquettes thermoformées de 25 unités. La boîte contient 4 plaquettes thermoformées.

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Pharmacodynamique

L'azathioprine est un dérivé de la 6-MP, inactif mais agissant comme antagoniste des purines. Pour son action immunosuppressive, elle nécessite une absorption cellulaire suivie d'un anabolisme intracellulaire avec formation d'éléments NTG. Ces composants, associés à d'autres produits de dégradation (par exemple, les ribonucléotides de la 6-MP), inhibent la liaison de novo des purines, ainsi que la transformation mutuelle des nucléotides puriques. De plus, les NTG sont incorporés aux acides nucléiques, ce qui contribue à renforcer les propriétés immunosuppressives des comprimés.

D’autres mécanismes d’action possibles incluent la suppression de la plupart des voies de biosynthèse au sein des acides nucléiques, ce qui entraîne un retard dans la prolifération cellulaire (des cellules qui participent à l’amplification et à la détermination des réponses immunitaires).

Compte tenu de ce mécanisme d’action, l’effet médicinal de la prise de pilules se développe après plusieurs semaines, voire plusieurs mois.

Il n'a pas été possible de déterminer avec certitude le mode d'action du méthylnitroimidazole (un produit de dégradation de l'azathioprine, et non du 6-MP). Cependant, dans certains systèmes, son effet sur l'activité de l'azathioprine est plus marqué que celui du 6-MP.

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Pharmacocinétique

Les taux plasmatiques de 6-MP et d’azathioprine ne sont pas clairement corrélés à l’efficacité ou à la toxicité du médicament.

Absorption.

L'absorption de l'azathioprine est variable et incomplète. La biodisponibilité moyenne de l'élément 6-MP après la prise de 50 mg est de 47 % (entre 27 et 80 %). Le volume d'absorption est uniforme dans tout le tube digestif (y compris l'estomac avec le cæcum et l'intestin grêle). Cependant, le volume d'absorption de la 6-MP après la prise d'azathioprine est variable et peut donc varier selon les sites d'absorption. Dans ce cas, l'absorption sera maximale dans l'intestin grêle, modérée dans l'estomac et minimale dans le cæcum.

Bien qu'aucun test d'interaction alimentaire n'ait été réalisé lors de l'utilisation de l'azathioprine, des études ont été menées sur les paramètres pharmacocinétiques de la 6-MP, qui sont liés à l'azathioprine. La biodisponibilité relative moyenne de l'élément 6-MP est réduite d'environ 26 % après la prise de lait ou d'aliments, par rapport à l'absence de nourriture le soir. L'instabilité de l'élément 6-MP dans le lait est due à la xanthine oxydase (30 % de sa dégradation se produit en une demi-heure). Les comprimés doivent être pris au moins 60 minutes avant ou 3 heures après la prise de lait ou d'aliments.

Distribution.

La valeur d'équilibre du volume de distribution du médicament est inconnue. Sa valeur d'équilibre moyenne (± la probabilité d'écart type) pour l'élément 6-MP est de 0,9 ± 0,8 l/kg, bien que cette valeur puisse être sous-estimée car le composant 6-MP n'est pas distribué exclusivement dans le foie, mais dans tout l'organisme.

Lors de la prise du médicament par voie orale ou par injection intraveineuse, les concentrations du composant 6-MP dans le liquide céphalo-rachidien sont assez faibles, voire insignifiantes.

Processus métaboliques.

L'azathioprine est rapidement dégradée par la substance GST in vivo, se transformant en 6-MP et en méthylnitroimidazole. L'élément 6-MP pénètre rapidement la membrane cellulaire et, par des voies à plusieurs niveaux, subit un métabolisme important avec conversion en produits de dégradation actifs et inactifs (il est à noter qu'aucune enzyme n'est considérée comme prédominante). En raison de la complexité de son métabolisme, l'inhibition d'une seule enzyme ne peut expliquer tous les cas existants d'effets faibles ou de forte myélosuppression.

Le plus souvent, les enzymes responsables du métabolisme de la substance 6-MP ou de ses produits de dégradation sont: la TPMT avec la xanthine oxydase, ainsi que la GPRT et l'IMPDH. D'autres enzymes participant aux processus de formation des produits de dégradation actifs et inactifs sont la GMPS, qui favorise la formation de NTG, et l'ITPase.

L'azathioprine est également métabolisée par l'aldéhyde oxydase pour former l'unité 8-hydroxyazathioprine, qui pourrait avoir une activité médicinale. Cependant, de nombreux produits de dégradation inactifs sont formés par d'autres voies.

Il existe des preuves que le polymorphisme génétique (gènes qui codent différents systèmes enzymatiques impliqués dans le métabolisme de la substance active du médicament) peut prédire les effets secondaires de l’utilisation de comprimés.

Excrétion.

Après administration de 100 mg ^{de 35} S-azathioprine, environ 50 % de la radioactivité a été excrétée dans les urines et 12 % dans les fèces après 24 heures. Dans les urines, le constituant majeur est souvent le produit de dégradation oxydé inactif de l'acide thiourique. Moins de 2 % de la substance est excrétée dans les urines sous forme de 6-MP ou d'azathioprine. L'azathioprine présente un taux d'excrétion élevé, avec une clairance totale supérieure à 3 L/min chez les volontaires. Il n'existe aucune donnée sur la clairance rénale ni sur la demi-vie du composant. La clairance rénale et la demi-vie de la 6-MP sont respectivement de 191 mL/min/m² ^et de 0,9 heure.

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Dosage et administration

Les comprimés sont pris au moins 20 minutes avant de manger ou après 3 heures (cela inclut également la consommation de lait).

Posologies adultes en cas de transplantation d'organe.

Compte tenu du schéma immunosuppresseur, le premier jour de traitement, il est permis de prendre jusqu'à 5 mg/kg par jour en 2 à 3 prises. La posologie d'entretien est de 1 à 4 mg/kg/jour et est prescrite en tenant compte de la tolérance hématologique de l'organisme et du tableau clinique du patient.

Les résultats des tests montrent que le traitement avec Imuran doit être à long terme, sans délai précis, même en prenant le médicament à petites doses, car il existe un risque de rejet de l'organe transplanté.

Posologies pour le traitement de la sclérose en plaques.

Pour la sclérose en plaques intermittente (récurrente), il est recommandé de prendre 2 à 3 mg/kg/jour en 2 à 3 prises. Pour que le traitement soit efficace, il peut être nécessaire de le prendre pendant plus de 12 mois. Il est possible de commencer à surveiller l'évolution de la pathologie après 2 ans de traitement.

Posologies pour d'autres pathologies.

La posologie initiale standard est de 1 à 3 mg/kg/jour, mais elle doit être ajustée en fonction de la réponse clinique (qui survient après plusieurs semaines ou mois de traitement) et de la tolérance hématologique.

Une fois l'effet du médicament obtenu, il est nécessaire de réduire la dose d'entretien au minimum. En l'absence d'amélioration après 3 mois de traitement, il est nécessaire de décider de l'opportunité d'utiliser le médicament.

La dose d'entretien du médicament est comprise entre 1 et 3 mg/kg/jour. Une dose plus précise dépend de la réponse individuelle du patient, de son état et de sa tolérance hématologique.

Enfants.

Les dosages pour les enfants afin de prévenir le rejet après une transplantation d’organe ne sont pas différents de ceux pour les adultes.

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Utiliser Imurana pendant la grossesse

Lors des transplantations rénales chez les personnes souffrant d'insuffisance rénale, en association avec Imuran, une augmentation de la fertilité est observée aussi bien chez les femmes que chez les hommes.

Il est interdit de prescrire les comprimés aux femmes enceintes sans avoir évalué au préalable le rapport bénéfice/risque de leur utilisation.

Il n'existe aucune information claire concernant la tératogénicité du médicament chez l'homme. Les tests sur les animaux montrent que son utilisation pendant l'organogenèse entraîne le développement d'anomalies congénitales de gravité variable. Comme pour la prise d'autres médicaments cytotoxiques, l'utilisation de contraceptifs de haute qualité par l'un des partenaires sexuels est indispensable.

Des cas de naissances prématurées et de bébés de faible poids à la naissance ont été signalés chez des femmes prenant ce médicament pendant leur grossesse, notamment en association avec des glucocorticoïdes. De plus, des fausses couches ont été signalées après la prise d'Imuran par la mère ou le père.

Un transfert important du composant actif avec ses produits de dégradation de la mère à l'enfant à travers le placenta a également été découvert.

Certains nourrissons dont les mères ont utilisé ce médicament pendant la grossesse ont développé une thrombocytopénie et une leucopénie. Il est donc nécessaire de surveiller attentivement la numération globulaire des femmes enceintes.

Si possible, il est nécessaire d'éviter de prendre ce médicament pendant la grossesse, car il peut avoir un effet négatif sur le fœtus. Il est également interdit de le prescrire aux femmes enceintes atteintes de polyarthrite rhumatoïde. Si vous décidez de prendre ce médicament pendant la grossesse ou en cas de conception déjà en cours de traitement, il est nécessaire d'avertir immédiatement la patiente du risque élevé pour l'enfant.

Les mères qui allaitent doivent être conscientes qu'après la prise du médicament, l'élément 6-MP passe dans le lait maternel. Il est donc recommandé d'interrompre l'allaitement pendant le traitement.

Contre-indications

Les contre-indications comprennent: une hypersensibilité au 6-MP, à l'azathioprine et à d'autres composants du médicament. Ce médicament ne doit pas non plus être prescrit aux enfants atteints de sclérose en plaques.

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Effets secondaires Imurana

La prise de pilules peut provoquer le développement de certains effets secondaires:

• Complications invasives ou infectieuses: après une transplantation d'organe, les patients traités par Imuran en association avec d'autres immunosuppresseurs développent souvent des infections d'origine fongique, virale ou bactérienne. La sensibilité des patients aux bactéries et virus fongiques augmente parfois (notamment les infections graves et les troubles atypiques causés par le virus de la varicelle, le zona et d'autres souches infectieuses). Une encéphalopathie sous-corticale progressive associée au virus JC a été observée seule.
• Tumeurs malignes et bénignes (y compris les polypes avec kystes): Rarement, des tumeurs surviennent, notamment le mélanome (et d'autres types de cancer de la peau), le LNH, les sarcomes (dont le cancer de Kaposi et d'autres types), le cancer du col de l'utérus, ainsi que la leucémie myéloïde aiguë et la myélodysplasie. Le risque de développer un LNH et d'autres tumeurs malignes (principalement le cancer de la peau), un cancer du col de l'utérus ou un sarcome augmente chez les personnes traitées par immunosuppresseurs, en particulier après une transplantation d'organe. Par conséquent, le traitement doit être administré aux doses minimales efficaces. Le risque accru de développer un LNH chez les personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde qui prennent des immunosuppresseurs est très probablement lié à la maladie elle-même;
• Lymphatique et circulation systémique: une leucopénie ou une altération de la fonction médullaire est fréquente. Une thrombopénie se développe fréquemment. Une anémie peut parfois se développer. Une pancytopénie, une anémie mégaloblastique ou aplasique, ainsi qu'une agranulocytose et une hypoplasie érythroïde sont rares. Ces troubles sont particulièrement caractéristiques des personnes ayant tendance à développer une myélotoxicité, par exemple chez les personnes présentant un déficit en TPMT et une insuffisance rénale/hépatique. De plus, de tels troubles peuvent survenir chez les personnes n'ayant pas réduit la dose d'Imuran lors de l'association avec l'allopurinol. Pendant le traitement, une augmentation du volume des globules rouges (selon la dose) et une augmentation du taux d'hémoglobine dans les globules rouges, traitables selon la dose, ont également été observées. Parallèlement, des modifications mégaloblastiques de la fonction médullaire ont été observées, bien que les troubles graves soient assez rares.
• Troubles immunitaires: des réactions d’intolérance peuvent survenir. Le syndrome de Stevens-Johnson ou le syndrome de Stevens-Johnson peuvent apparaître de manière isolée. La prise de comprimés peut entraîner l’apparition de manifestations cliniques individuelles, symptômes d’hypersensibilité. Parmi ces manifestations figurent: vomissements, frissons, vertiges, diarrhée, sensation de malaise général, nausées, éruptions cutanées, fièvre, vascularite avec exanthème, ainsi qu’arthralgies avec myalgies, troubles fonctionnels rénaux/hépatiques, hypotension artérielle et cholestase. Ces effets secondaires réapparaissent souvent après une utilisation répétée du médicament. L’arrêt immédiat du médicament et, si nécessaire, la mise en place de mesures de soutien ont souvent permis au patient de se rétablir. Des décès isolés ont été rapportés avec l’apparition d’autres modifications importantes de l’organisme. En cas d’intolérance, il est nécessaire d’évaluer attentivement l’opportunité de poursuivre le traitement.
• lésions dans la région pulmonaire, ainsi que dans le sternum: le développement d'une pneumopathie curable est noté sporadiquement;
• Lésions gastro-intestinales: des nausées sont fréquentes (ce trouble peut être évité en prenant le médicament après les repas). Une pancréatite peut se développer. Des diverticulites ou des colites sont observées sporadiquement, ainsi qu'une perforation intestinale après transplantation d'organe et une diarrhée sévère chez les personnes souffrant d'inflammation intestinale.
• Dysfonctionnement hépatobiliaire: un dysfonctionnement hépatique ou une cholestase peuvent parfois survenir, probablement liés à une hypersensibilité (si ces troubles surviennent, l’état se normalise généralement après l’arrêt du médicament). Dans de rares cas, des lésions hépatiques potentiellement mortelles se développent (en cas de prise chronique de médicaments, notamment après une transplantation d’organe). Les examens histologiques montrent un purpura hépatique, une dilatation sinusoïde, ainsi qu’une thrombose et une hyperplasie nodulaire de type régénératif. Dans certains cas, l’arrêt du traitement par Imuran a entraîné une amélioration transitoire ou stable des manifestations histologiques hépatiques. Les propriétés hépatotoxiques se manifestent par une augmentation de la bilirubine, des phosphatases alcalines et des transaminases sériques;
• Lésions de la couche sous-cutanée et de la peau: une alopécie apparaît parfois. Souvent, cette affection disparaît spontanément, même avec un traitement continu. Il n'a pas été possible d'établir une relation absolue entre la prise de médicaments et le développement de l'alopécie.
• autres troubles et manifestations: développement d'arythmie, de méningite, apparition de maux de tête ou de paresthésies, apparition de lésions sur les lèvres et dans la bouche, aggravation de maladies telles que la dermatomyosite ou la myasthénie grave, ainsi que des troubles du goût ou des récepteurs olfactifs.

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Surdosage

Parmi les manifestations d'un surdosage, on trouve l'apparition d'ulcères dans la gorge, ainsi que des saignements accompagnés d'ecchymoses et d'infections. Ce sont les principaux signes d'intoxication médicamenteuse, due à la suppression de la fonction médullaire. L'effet maximal survient après 9 à 14 jours. Ces symptômes surviennent plus souvent en cas d'intoxication chronique qu'en cas d'intoxication aiguë. On a rapporté le cas d'une victime ayant pris une dose unique de 7,5 g du médicament. Il en a résulté des vomissements immédiats accompagnés de nausées et de diarrhée. Une leucopénie et un dysfonctionnement hépatique sont ensuite apparus. Aucune complication n'est survenue pendant la convalescence.

Comme le médicament n'a pas d'antidote, il est nécessaire de surveiller étroitement la numération globulaire et de mettre en œuvre des mesures de soutien générales. Des mesures actives, comme l'utilisation de charbon actif, peuvent s'avérer inefficaces si elles ne sont pas prises dans l'heure suivant l'intoxication.

Le traitement de soutien est effectué en fonction de l'état de la victime et des recommandations nationales en matière de thérapie en cas d'intoxication.

Il n’existe aucune information sur l’efficacité de la dialyse dans le traitement des intoxications médicamenteuses, mais l’azathioprine est connue pour être partiellement dialysable.

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Interactions avec d'autres médicaments

Vaccins.

Les propriétés immunosuppressives du médicament peuvent avoir un effet atypique et potentiellement négatif sur l'activité des vaccins vivants, et par conséquent la vaccination des personnes traitées par Imuran est interdite.

Une légère réaction aux vaccins non vivants peut survenir – cela a été observé avec le vaccin contre l’hépatite B lorsqu’il a été injecté à des personnes traitées avec une combinaison du médicament et de corticostéroïdes.

Les résultats d'un petit essai clinique ont montré que lors de la prise de doses médicamenteuses standard du médicament, il n'y a pas d'altération de la réponse de l'organisme à l'injection d'un vaccin antipneumococcique polyvalent (sur la base de l'évaluation des valeurs moyennes d'anticorps spécifiques de type anticapsulaire).

Combinaisons du médicament avec d’autres médicaments.

Ribavirine.

La ribavirine inhibe l'enzyme IMPDH, ce qui entraîne une diminution de la production de 6-TGN actif. L'administration concomitante d'Imuran et de ce médicament a entraîné une myélosuppression sévère. Par conséquent, l'association de ces médicaments est déconseillée.

Myélosuppresseurs avec cytostatiques.

Il est recommandé d'éviter l'association de médicaments avec des médicaments ayant des propriétés myélosuppressives (par exemple, la pénicillamine), ainsi qu'avec des cytostatiques. Des informations font état de troubles hématologiques graves lors de l'utilisation de ce médicament avec le cotrimoxazole.

Il existe également des preuves de la possible apparition d’anomalies hématologiques lors de l’utilisation combinée d’azathioprine avec des inhibiteurs de l’ECA.

Il est également possible de s'attendre à une potentialisation des propriétés myélosuppressives de l'indométacine avec la cimétidine en cas d'administration combinée avec l'Imuran.

Allopurinol avec thiopurinol et oxypurinol.

L'activité de la xanthine oxydase est inhibée par les substances mentionnées ci-dessus, ce qui entraîne une diminution du taux de conversion de l'acide 6-thioinosinique bioactif en acide 6-thiourique, lequel est dépourvu d'activité biologique. Par conséquent, lors de l'association de ces médicaments avec l'azathioprine ou le 6-MP, la posologie de ce dernier doit être réduite de 25 %.

Aminosalicylates.

Il existe des preuves que les dérivés d'aminosalicylate in vitro et in vivo (tels que la méslazine associée à l'olsalazine ou à la sulfosalazine) inhibent l'enzyme TPMT. De ce fait, en cas d'association avec ces composants, il est nécessaire de prendre en compte la nécessité éventuelle de réduire la dose d'Imuran.

Méthotrexate.

L'administration orale de 20 mg/m² ^{a augmenté} les taux urinaires moyens de 6-MP d'environ 31 %, et l'injection intraveineuse de méthotrexate à 2 ou 5 g/m² ^{a augmenté} ces valeurs respectivement de 69 % et 93 %. Par conséquent, lors de l'utilisation d'azathioprine en association avec le méthotrexate à fortes doses, il est nécessaire d'ajuster la posologie du médicament afin de maintenir le taux de globules blancs requis dans le sang.

L'effet du médicament sur d'autres médicaments.

Anticoagulants.

Il existe des informations sur la suppression de l'effet anticoagulant de l'acénocoumarol et de la warfarine lorsqu'ils sont associés à l'azathioprine. Cela peut nécessiter la prise d'anticoagulants à doses plus élevées. À cet égard, lors de l'association de ces médicaments, il est nécessaire de surveiller attentivement les résultats des tests de coagulation.

Conditions de stockage

Imuran est conservé hors de portée des enfants à une température ne dépassant pas 25°C.

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Instructions spéciales

Avis

Imuran suscite des avis mitigés. Certains patients l'ont pris pour traiter des maladies auto-immunes et ont été entièrement satisfaits de son effet. Ils ont également constaté l'absence de réactions indésirables graves (comparativement à l'utilisation d'agents hormonaux). Cependant, d'autres patients n'ont pas été soulagés par le médicament et ont donc opté pour d'autres médicaments.

Il convient de noter qu'Imuran est indiqué pour le traitement de maladies graves. Il ne peut donc être prescrit que par un spécialiste qualifié et expérimenté dans ce domaine. Par conséquent, l'automédication est strictement interdite. Avant de prescrire ce médicament, vous devez subir un examen approfondi, sur la base des résultats duquel le médecin déterminera la pertinence de son utilisation.

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Durée de conservation

L'utilisation d'Imuran est autorisée pendant une période de 5 ans à compter de la date de commercialisation du médicament.

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