Imur

Imuran est un médicament immunosuppresseur avec un composant actif de l'azathioprine.

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Les indications Immunes

Utilisé en association avec des corticostéroïdes ou d'autres médicaments ayant un effet immunosuppresseur - comme moyen de prévenir le rejet dans le corps après la transplantation d'organes individuels (coeur, reins ou du foie) et en plus - pour réduire la nécessité de la présence dans le corps de corticostéroïdes après une greffe du rein.

Comme un médicament monothérapeutique, soit simultanément avec SCS ou d'autres médicaments, il est souvent utilisé pour traiter les maladies suivantes:

• la polyarthrite rhumatoïde à un degré sévère;
• SLE
• polymyosite avec dermatomyosite;
• L'hépatite active de type auto-immune dans le stade chronique du développement;
• pemphigus vulgaire;
• une polyartérite de type nodulaire;
• forme hémolytique de l'anémie d'origine auto-immune;
• ITP réfractaire de type chronique;
• Sclérose en plaques sous forme récurrente.

Formulaire de décharge

Emission en comprimés, dans la quantité de 25 pièces à l'intérieur de la plaquette thermoformée. À l'intérieur de la boîte il y a 4 plaquettes thermoformées.

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Pharmacodynamique

Azathioprine - un dérivé de la substance 6-MP, qui n'a pas d'activité, mais agit comme un antagoniste de la purine, et à traiter nécessite l'absorption de l'immunosuppression à travers la cellule et l'anabolisme intracellulaire ultérieure pour former dans ses éléments de traitement NTG. Ces composants avec d'autres produits de dégradation (par exemple, des ribonucléotides 6-MP) pour inhiber le processus de purine de novo de liaison, ainsi que la conversion mutuelle des nucléotides puriques. En outre, NTG est incorporé dans les acides nucléiques, ce qui contribue à renforcer les propriétés immunosuppressives des comprimés.

Parmi les autres mécanismes d'action possibles figurent la suppression de la majorité des voies de biosynthèse dans les acides nucléiques, ce qui provoque un retard de la prolifération cellulaire (les cellules participant à l'amplification, ainsi que la détermination des réponses immunitaires).

Compte tenu de ce mécanisme d'influence, l'effet médicinal de la prise de comprimés se développe après plusieurs semaines voire plusieurs mois.

Comment méthylnitroimidazole (un produit de la désintégration de l'azathioprine, et non 6-MP), n'a pas été complètement élucidé. Mais dans les systèmes individuels, il affecte le degré d'activité de la substance azathioprine en comparaison avec l'élément 6-MP.

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Pharmacocinétique

Les indices de 6-MP et d'azathioprine à l'intérieur du plasma ne correspondent pas clairement à l'efficacité du médicament ou à la toxicité du médicament.

Absorption

L'azathioprine est absorbée de manière variable et pas complètement. La biodisponibilité moyenne de l'élément 6-MP avec 50 mg de médicament est de 47% (plage comprise entre 27 et 80%). Le volume d'absorption est uniforme dans tout le tube digestif (y compris l'estomac avec les aveugles et l'intestin grêle). Mais l'indice du volume d'absorption de 6-MP après l'utilisation de l'azathioprine est variable, de sorte qu'il peut différer dans différents sites d'absorption. Le plus élevé dans ce cas sera l'absorption dans l'intestin grêle, modérée dans l'estomac, et le plus bas à l'intérieur de l'intestin aveugle.

Bien qu'aucun essai n'ait été réalisé sur les effets des aliments au cours de l'utilisation de l'azathioprine, des paramètres pharmacocinétiques de 6-MP ont été appliqués à l'azathioprine. La valeur moyenne de la biodisponibilité relative de l'élément 6-MP est réduite d'environ 26% après avoir mangé du lait ou des aliments comparativement au refus de manger la nuit. L'instabilité de la substance 6-MP à l'intérieur du lait est due à la xanthine oxydase (30% de désintégration dans la demi-heure). Il est nécessaire de boire des comprimés au moins 60 minutes avant de manger du lait / repas ou après 3 heures après cela.

Distribution

La valeur d'équilibre du volume de distribution du médicament est inconnue. Sa valeur d'équilibre moyenne (± probabilité de déviation standard) pour l'élément 6-MP est de 0,9 ± 0,8 l / kg, bien que ce chiffre puisse être sous-estimé, car le composant 6-MP est distribué non seulement dans le foie, mais dans tout le corps .

Lors de l'ingestion ou de l'injection intraveineuse de médicaments, les concentrations du composant 6-MP à l'intérieur du LCR sont suffisamment faibles ou généralement mineures.

Processus métaboliques

Azathioprine lors d'essais in vivo se décompose assez rapidement sous l'influence de substances GTS, se transformant en 6-MP et metilnitroimidazol. Elément 6-MP pénètre rapidement dans la membrane cellulaire, et en passant en outre par des chemins à plusieurs niveaux subit un métabolisme extensif de se convertir en produits de dégradation actifs et inactifs (il convient de noter que, dans ce cas, aucune de l'enzyme ne soit pas considéré comme dominant). En rapport avec le métabolisme complexe, l'inhibition de l'une des enzymes, il est impossible d'expliquer tous les cas existants d'effets légers ou de myélosuppression puissante.

Le plus souvent, pour le métabolisme d'une substance 6-MP ou de ses produits de dégradation subséquents, des enzymes: TPMT avec xanthine oxydase, ainsi que GFRT et IMPDG. D'autres enzymes qui sont impliquées dans la formation de produits de désintégration actifs et inactifs sont les GMF, qui contribuent à la formation de NTG, ainsi que l'ITF-ase.

Le composant azathioprine est également métabolisé par l'aldéhyde oxydase, formant un élément de la 8-hydroxyazathioprine, qui peut avoir une activité médicamenteuse. Dans le même temps, il existe de nombreux produits de désintégration du type inactif, qui sont formés d'autres façons.

Il existe des preuves prouvant que le polymorphisme génétique (gènes qui codent pour différents systèmes enzymatiques impliqués dans le métabolisme du LS actif) est capable de prédire les effets secondaires de l'utilisation de comprimés.

Excrétion

Lorsque 100 mg de  ³⁵ S-azathioprine sont utilisés, environ 50% de la radioactivité est excrétée avec l'urine, et 12% - avec les fèces après 24 heures. Dans l'urine, l'élément principal est souvent le produit de dégradation oxydé de la thiourée qui n'a pas d'activité. Moins de 2% de la substance est excrété avec l'urine sous forme de 6-MP ou d'azathioprine. L'azathioprine a un haut niveau d'excrétion avec un taux de clairance total de 3 litres par minute chez les volontaires. En ce qui concerne la clairance dans les reins ou la demi-vie du composant - aucune information. La clairance de l'élément 6-MP à l'intérieur des reins, ainsi que sa demi-vie, sont respectivement de 191 ml / minute / m ²  et de 0,9 heure.

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Dosage et administration

Les comprimés sont consommés au moins 20 minutes avant de manger ou après 3 heures (le lait comprend également du lait).

Dosage des adultes en cas de transplantation d'organe.

En tenant compte du régime d'immunosuppression le premier jour du traitement, il est permis de prendre jusqu'à 5 mg / kg par jour avec 2-3 méthodes. La taille de la dose d'entretien est de 1-4 mg / kg / jour et est prescrite, en tenant compte de la tolérance hématologique de l'organisme, ainsi que du tableau clinique de l'état du patient.

Les indications du test montrent que le traitement par Imuran doit être long, sans délai, même en prenant de faibles doses, car il existe une probabilité de rejet de l'organe transplanté.

Dimensions des doses pour le traitement de la sclérose en plaques.

Avec une forme alternée de la sclérose en plaques (type récidivant), 2-3 mg / kg / jour devrait être pris 2-3 fois. Pour que le traitement fonctionne, vous devrez peut-être prendre le médicament pendant plus de 12 mois. Pour commencer à superviser la progression de la pathologie il est possible après l'écoulement de 2 années du cours thérapeutique.

Dimensions des dosages avec d'autres pathologies.

La taille standard de la dose initiale est de 1-3 mg / kg / jour, mais elle doit être spécifiée, en tenant compte de la réponse clinique (elle se manifeste après plusieurs semaines ou mois de traitement), et avec elle de la tolérance hématologique.

Après le développement de l'effet du médicament, il est nécessaire de réduire le dosage d'entretien aux tailles d'entretien minimales. Si après 3 mois du cours de l'amélioration n'est pas observé, il est nécessaire de décider de la question de l'opportunité d'utiliser des médicaments.

La taille de la dose d'entretien du médicament est comprise entre 1 et 3 mg / kg / jour. Une dose plus précise dépend de la réaction individuelle du patient, ainsi que de son état et de sa tolérance hématologique.

Enfants

Les tailles des doses des enfants pour la prévention du développement du rejet après la transplantation d'organes ne diffèrent pas des adultes.

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Utiliser Immunes pendant la grossesse

Lorsque les reins sont transplantés chez des personnes atteintes d'insuffisance rénale, avec lesquelles Imuran est pris, une augmentation de la fertilité est observée chez les femmes et les hommes.

Il est interdit de prescrire des comprimés aux femmes enceintes sans d'abord évaluer le rapport bénéfice / risque de leur utilisation.

Il n'y a pas d'informations claires sur la tératogénicité des médicaments chez l'homme. Les tests chez l'animal démontrent que l'utilisation du médicament au cours de l'organogenèse provoque le développement d'anomalies congénitales plus ou moins graves. Comme dans le cas de la prise d'autres médicaments cytotoxiques, au cours de la période d'utilisation du médicament par l'un des partenaires sexuels, les deux devraient utiliser des contraceptifs de qualité.

Il existe des informations sur l'accouchement prématuré, ainsi que sur la naissance des nourrissons de faible poids, lorsqu'une femme a pris ce médicament pendant la grossesse, en particulier lorsqu'elle l'a combinée avec le SCS. En outre, il existe des données sur les cas de fausses couches après l'application imuran par la mère ou le père.

Il y avait aussi un transfert significatif du composant actif avec ses produits de désintégration de la mère au bébé à travers le placenta.

Certains nourrissons, dont les mères ont utilisé le médicament pendant la grossesse, ont développé une thrombocytopénie et une leucopénie. À cet égard, vous devez surveiller de près les taux sanguins chez les femmes enceintes.

Si possible, il est nécessaire d'éviter de prendre des comprimés pendant la grossesse, car le médicament peut avoir un effet négatif sur le fœtus. Il est également interdit de le prescrire aux femmes enceintes souffrant de polyarthrite rhumatoïde. Lors de la décision de prendre des médicaments pendant la grossesse ou en cas de conception déjà pendant la période de traitement, il est nécessaire de prévenir immédiatement le patient de la probabilité élevée de risque pour l'enfant.

Les mères qui allaitent doivent savoir qu'après avoir pris le médicament, l'élément 6-MP pénètre dans le lait maternel. Par conséquent, il est recommandé d'abandonner l'allaitement au moment de l'usage de la drogue.

Contre-indications

Parmi les contre-indications: la présence d'hypersensibilité à 6-MP, ainsi que l'azathioprine et d'autres éléments du médicament. Vous ne pouvez pas également prescrire un médicament pour les enfants atteints de sclérose en plaques.

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Effets secondaires Immunes

La prise de comprimés est capable de provoquer le développement de certains effets secondaires:

• complications de type invasif ou infectieux: souvent, les personnes qui transplantent des organes traités avec Imuran en association avec d'autres immunosuppresseurs développent des infections fongiques, virales ou bactériennes. Parfois, la sensibilité des patients aux bactéries et aux virus avec des champignons augmente (cela inclut les infections sévères et les troubles atypiques causés par les virus de la varicelle, le zona et d'autres souches infectieuses). L'encéphalopathie sous-corticale du type progressif, associée au virus JC, a été notée isolément;
• tumeurs bénignes et malignes des tumeurs de type (ici également inclus des polypes kystes) se produisent de temps en temps, y compris le mélanome (et d'autres types de cancer de la peau), la LNH, sarcomes (y compris le sarcome et d'autres espèces), le cancer du col de l'utérus, et en plus, une infection aiguë stade de la leucémie myéloïde, ainsi que la myélodysplasie. La probabilité d'apparition de la LNH et d'autres tumeurs telles que (cancer de la peau la plupart du temps) maligne, le cancer ou sarcome col de l'utérus augmente chez les personnes qui sont traitées avec l'aide d'agents immunosuppresseurs, en particulier après la transplantation d'organes. À cet égard, le traitement doit être effectué avec des doses minimales efficaces. La probabilité accrue d'occurrence de LNH chez les personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde qui prennent des immunosuppresseurs est très probablement associée à la maladie elle-même;
• circulation lymphatique et systémique: on observe souvent une leucopénie ou une suppression de la fonction de la moelle osseuse. Très souvent, la thrombocytopénie se développe. Parfois, il y a de l'anémie. Il existe parfois une pancytopénie, une anémie de type mégaloblastique ou aplastique, ainsi qu'une agranulocytose et une hypoplasie érythroïde. En particulier, ces troubles sont typiques chez les personnes ayant tendance à développer une myélotoxicité - par exemple, chez les personnes présentant une déficience de l'élément TPMT, et en plus de l'insuffisance rénale / hépatique. En outre, de tels troubles peuvent se développer chez ceux qui, associés à l'allopurinol, n'ont pas réduit le dosage d'Imuran. Pendant le traitement, une augmentation curable du volume érythrocytaire (en fonction de la taille de la dose) a été trouvée, ainsi qu'une augmentation de la teneur en hémoglobine à l'intérieur des érythrocytes. Parallèlement à cela, des changements dans le type mégaloblastique de la fonction médullaire ont été notés, bien que les irrégularités dans la forme sévère se développent assez rarement;
• Troubles immunitaires: il y a parfois des réactions d'intolérance. Il y a un TEN ou syndrome de Stevens-Johnson. Prendre périodiquement des pilules provoque le développement de certaines manifestations cliniques, qui sont des symptômes d'hypersensibilité. Parmi eux, des vomissements, des frissons, des étourdissements, de la diarrhée, sensation de malaise général, des nausées, des éruptions cutanées, l'état de la fièvre, vascularite avec exanthème, et en plus, avec myalgie arthralgie, troubles rénaux / hépatiques fonctionnels, abaisser la tension artérielle et cholestase. Assez souvent après l'application répétée de médicaments, ces effets secondaires sont apparus à nouveau. Souvent, le retrait immédiat du médicament et (si nécessaire) des activités de traitement de soutien ont aidé le patient à se rétablir. Avec le développement d'autres changements significatifs dans le corps, les décès ont été rapportés sporadiquement. Si le patient développe une intolérance, il est nécessaire d'évaluer soigneusement la possibilité de poursuivre le traitement;
• lésions dans les poumons, ainsi que le sternum: une seule note le développement d'une pneumonie traitable;
• lésions du tractus gastro-intestinal: il y a souvent des nausées (cela peut être évité en mangeant un médicament après avoir mangé). Parfois, une pancréatite se développe. On observe une diverticulite ou une colite unique, ainsi qu'une perforation intestinale après transplantation d'organe et diarrhée sous forme sévère chez des individus présentant des inflammations intestinales;
• troubles de la fonction du système hépatobiliaire: parfois, il est susceptible d'être associé à des manifestations de troubles d'hypersensibilité hépatique ou cholestase (dans le cas de l'apparition de ces troubles, la condition se normalise généralement après retrait du médicament). Occasionnellement, des lésions hépatiques potentiellement mortelles (avec administration chronique de médicaments, surtout après une transplantation d'organe) se développent. Les tests histologiques démontrent le purpura hépatique, l'élargissement des sinusoïdes, et en outre la thrombose et l'hyperplasie nodulaire du type régénératif. Il y a eu des cas où l'annulation de l'administration d'Imuran a provoqué une amélioration transitoire ou stable des manifestations histologiques dans la région hépatique. Les propriétés hépatotoxiques se manifestent sous la forme de valeurs accrues de bilirubine, d'APF et de transaminases sériques du sang;
• défaite de la couche sous-cutanée et de la peau: apparaît occasionnellement une alopécie. Souvent, une telle violation disparaît d'elle-même, même dans des conditions de traitement continu. Il n'était pas possible de trouver une relation à 100% entre l'usage de drogues et le développement de l'alopécie;
• Autres troubles et symptômes: arythmie en développement, la méningite, l'apparition de maux de tête ou des paresthésies, l'apparition de lésions sur les lèvres et la bouche, l'aggravation du flux de maladies telles que la dermatomyosite ou la myasthénie et le trouble du goût ou des récepteurs olfactifs.

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Surdosage

Parmi les manifestations d'un surdosage: l'apparition d'ulcères à l'intérieur de la gorge, et outre le saignement avec contusions et infections - ce sont les principaux signes d'intoxication médicamenteuse, se développant en relation avec la suppression de la fonction de la moelle osseuse. L'impact maximum se produit après un laps de temps de 9-14 jours. Les symptômes semblables se produisent souvent avec l'empoisonnement chronique, que par suite de l'aigu. Il y a des informations sur la victime qui a pris une seule dose de 7,5 grammes de médicament. Le résultat était un vomissement immédiat avec des nausées et de la diarrhée. Poursuite du développement de la leucopénie et d'un trouble de la fonction hépatique. Lors de la récupération, il n'y avait pas de complications.

Parce que le médicament n'a pas d'antidote, vous devez surveiller de près les numérations globulaires, ainsi que d'effectuer des procédures de soutien de nature générale. De telles mesures actives telles que l'utilisation de charbon actif peuvent s'avérer inefficaces si elles ne sont pas prises dans la première heure après l'empoisonnement.

Le traitement de soutien est effectué en fonction de l'état de la victime, ainsi que des recommandations nationales pour le traitement de l'intoxication.

Il n'y a pas d'information sur l'efficacité de la dialyse en cas d'intoxication médicamenteuse, mais on sait que l'azathioprine est partiellement dialysée.

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Interactions avec d'autres médicaments

Vaccins

Les propriétés immunosuppressives du médicament peuvent avoir un effet atypique et potentiellement négatif sur l'activité des vaccins vivants, et il est donc interdit de vacciner les personnes traitées par Imuran.

Il peut y avoir une réponse faible aux vaccins non vivants - cela a été noté pour un vaccin contre l'hépatite B de type B pendant l'injection aux personnes qui sont traitées, combinant le médicament avec GCS.

Les résultats d'un petit essai clinique ont montré que lorsque l'on prend des doses médicamenteuses standard, il n'y a pas de violation de la réponse du corps à l'injection du vaccin antipneumococcique polyvalent (basé sur un anticorps anti-capsulaire moyen).

Combinaisons du médicament avec d'autres médicaments.

Ribavirine.

La ribavirine inhibe l'enzyme IMPDG, ce qui entraîne une diminution de la quantité de 6-TGN produite. Au cours de l'utilisation combinée d'Imuran avec ce médicament, le développement de la myélosuppression sous forme sévère a été observée. Par conséquent, pour combiner ces médicaments est interdite.

Myelosuppresseurs avec des cytostatiques.

Il est recommandé d'essayer d'éviter l'utilisation combinée de médicaments avec des médicaments qui ont des propriétés myélosuppressives (par exemple, la pénicillamine), ainsi qu'avec des cytostatiques. Il existe des informations sur le développement de troubles hématologiques graves lors de l'utilisation d'un médicament avec du cotrimoxazole.

Il existe également des données sur l'apparition probable d'anomalies hématologiques lors de l'utilisation combinée de l'azathioprine avec des inhibiteurs de l'ECA.

On peut également s'attendre à une potentialisation des propriétés myélosuppressives de l'indométhacine avec la cimétidine dans le cas d'un traitement combiné avec Imuran.

Allopurinol avec le thiopurinol et l'oxypurinol.

L'activité de la xanthine oxydase est inhibée par les substances ci-dessus, à la suite de quoi le degré de conversion de l'acide 6-thioinosinique bioactif en acide 6-thiocarique, qui n'a pas d'activité biologique, est réduit. Par conséquent, en combinant les médicaments ci-dessus avec l'azathioprine ou des doses de 6 MP, ce dernier devrait être réduit de 25%.

Aminosalicylates.

Il existe des preuves que les dérivés d'aminosalicylates in vitro, aussi bien qu'in vivo (tels que la méslazine avec l'olsalazine ou la sulfosalazine) inhibent l'enzyme TPMT. Pour cette raison, lorsqu'il est combiné avec ces composants, il est nécessaire de prendre en compte le besoin éventuel de réduire la dose d'Imuran.

Méthotrexate.

L'ingestion orale de 20 mg / m ^{2 a} augmenté la valeur moyenne de 6-MW dans l'urine d'environ 31%, et l'injection de méthotrexate de 2 ou 5 g / m ^{2 a} augmenté ces valeurs respectivement de 69% et 93%. À cet égard, lors de l'utilisation de l'azathioprine en association avec le méthotrexate dans une dose importante, il est nécessaire d'ajuster les portions du médicament pour maintenir le nombre de globules blancs nécessaires.

L'effet du médicament sur d'autres médicaments.

Anticoagulants.

Il existe des informations sur la suppression des effets anticoagulants de l'acénocoumarol et de la warfarine en association avec l'azathioprine. Cela peut nécessiter de prendre des anticoagulants à des doses plus élevées. À cet égard, lors de la combinaison des données sur les médicaments, il est nécessaire de surveiller attentivement les indications des échantillons de coagulation.

Conditions de stockage

Imuran est gardé hors de portée des enfants, à une température ne dépassant pas 25 ° C.

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Instructions spéciales

Critiques

L'imuran a plutôt des critiques mitigées. Il y a des patients qui ont pris le médicament pour éliminer les maladies d'origine auto-immune, et étaient complètement satisfaits de l'effet du médicament. Ils ont également noté l'absence de réactions indésirables graves (en comparaison avec l'utilisation de médicaments hormonaux). Mais il y a aussi un autre groupe de patients qui n'a pas complètement aidé le médicament, alors ils sont passés à d'autres médicaments.

Il convient de noter que l'Imuran est indiqué pour l'élimination des maladies assez graves, par conséquent, il peut être nommé exclusivement par un spécialiste qualifié qui a une expérience dans le traitement de ces troubles. En rapport avec cela, l'automédication avec l'utilisation de ce remède est interdite de s'engager catégoriquement. Avant la nomination d'un médicament, il est nécessaire de subir un examen complet, selon les résultats dont le médecin déterminera l'opportunité d'utiliser ce médicament.

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Durée de conservation

Imuran est autorisé à être utilisé dans la période de 5 ans après la libération du médicament.

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