Immunité innée

L'immunité innée (résistance naturelle, héréditaire, non spécifique) utilise des facteurs de protection non spécifiques pour neutraliser l'antigène, contrairement à l'immunité acquise, qui protège contre des antigènes strictement définis.

Les facteurs de défense non spécifiques, phylogénétiquement plus anciens, mûrissent et participent aux réactions de défense adaptative, avant les facteurs immunitaires. Ils assument la fonction principale de défense jusqu'à la maturation finale des mécanismes immunitaires plus avancés, ce qui est crucial tant pour le fœtus que pour les enfants durant les premiers jours et mois de vie.

L'immunité innée repose sur la présence de barrières anatomiques empêchant la pénétration de l'infection: la peau, avec son appareil sécrétoire et les composants bactéricides des sécrétions sudoripares et sébacées, les barrières muqueuses assurant la clairance mucociliaire des bronches, la motilité intestinale et les voies urinaires. De nombreuses cellules macrophages tissulaires et circulantes, ainsi que les cellules tueuses naturelles (NK) et les lymphocytes T intraépithéliaux, exercent un effet protecteur non spécifique. Les cellules phagocytaires circulantes sont particulièrement actives en présence d'opsonines et de facteurs du complément. Les protéines de liaison aux métaux du sérum sanguin, le lysozyme, la properdine, les interférons, la fibronectine, la protéine C-réactive et d'autres « réactifs de phase aiguë » peuvent également être classés comme substances à protection anti-infectieuse non spécifique.

Les facteurs de protection non spécifiques sont les premiers à réagir à l'antigène et à participer à la formation de l'immunité acquise (spécifique). Par la suite, l'immunité innée et l'immunité acquise fonctionnent de manière synchrone, se complétant et se renforçant mutuellement.

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Immunité innée et lysozyme (muromidase)

C'est une enzyme qui détruit (lyse) les mucopolysaccharides des membranes bactériennes, en particulier celles à Gram positif. On la trouve dans les larmes, la salive, le sang, les muqueuses des voies respiratoires, les intestins et divers tissus organiques. Chez l'homme, les leucocytes (10) et les larmes (7) sont les plus riches en lysozyme (en grammes pour 1 kg de poids corporel), la salive (0,2) et le plasma sanguin (0,2) en étant moins riches. Le lysozyme joue un rôle important dans l'immunité locale. Il agit en collaboration avec les immunoglobulines sécrétoires. Des taux élevés de lysozyme dans le sérum sanguin ont été constatés à la naissance, dépassant même son niveau chez l'adulte.

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Properdine

C'est l'un des facteurs importants qui assurent la résistance de l'organisme. Elle participe à la voie alternative d'activation de la réaction complémentaire. Le taux de properdine est faible à la naissance, mais il augmente rapidement dès la première semaine de vie et se maintient à un niveau élevé tout au long de l'enfance.

L'interféron joue un rôle majeur dans la protection non spécifique. Il en existe plusieurs, selon les cellules productrices principales. Il existe deux groupes d'interférons: de type I (interféron-α, interféron-β et interféron-ω) et de type II (interféron-γ). Les interférons de type I sont des interférons « pré-immuns » impliqués dans la protection antivirale et antitumorale. L'interféron de type II (interféron-γ) est un interféron « immunitaire » qui active les lymphocytes T et B, les macrophages et les cellules NK.

On pensait auparavant que l'interféron-α (interféron « leucocytaire ») était produit par les phagocytes mononucléaires. Il est désormais établi que les cellules dendritiques lymphoïdes de type DC2 sont principalement responsables de sa synthèse. L'interféron-β, ou « fibroblastique », forme des structures protéiques très similaires à l'interféron-α. L'interféron-γ, ou interféron immunitaire, a très peu de points communs avec les deux premiers par sa structure. Il est produit par les lymphocytes T (lymphocytes cytotoxiques Thl et CD8+) et les cellules NK. Les interférons peuvent être classés à juste titre comme des facteurs de défense non spécifiques, car leur induction peut être provoquée par un très large éventail d'agents infectieux et de mitogènes, et la résistance obtenue après induction est également de nature largement non spécifique.

Les interférons ont la propriété d'inhiber la reproduction des virus infectieux et oncogènes. Ils présentent une spécificité d'espèce et une faible activité antigénique. Leur formation dans l'organisme survient généralement parallèlement à la pénétration du virus et à l'apparition d'une réaction fébrile. Ils sont produits par les cellules principalement affectées par les virus. Les leucocytes sont les producteurs d'interférons les plus actifs. Les interférons exercent leur effet au stade intracellulaire de la reproduction virale. Il a notamment été démontré que les interférons peuvent bloquer la formation d'ARN, nécessaire à la réplication des virus.

Outre son action antivirale, l'interféron agit également sur les parasites intracellulaires (trachome, chlamydia, plasmodes du paludisme, toxoplasme, mycoplasme et rickettsie) et possède des propriétés protectrices contre les exo- et endotoxines. À faibles doses, l'interféron favorise la formation d'anticorps et, dans une certaine mesure, l'activation du système immunitaire cellulaire. Les interférons améliorent la phagocytose et modifient significativement les réactions d'immunité spécifique.

La capacité à produire de l'interféron immédiatement après la naissance est élevée, mais elle diminue chez les enfants d'un an et n'augmente progressivement qu'avec l'âge, atteignant un maximum entre 12 et 18 ans. La particularité de la dynamique de la formation d'interféron en fonction de l'âge est l'une des raisons de la sensibilité accrue des jeunes enfants aux infections virales et de leur évolution plus grave, notamment aux infections respiratoires aiguës.

Système complémentaire

Le système du complément est constitué de trois systèmes parallèles: classique, alternatif (sous-système de la properdine) et lectine. L’activation en cascade de ces systèmes a une fonction multidirectionnelle. Les composants activés du système du complément améliorent les réactions de phagocytose et de lyse des cellules bactériennes, à la fois de manière indépendante, par une protection immunitaire non spécifique, et en combinaison avec l’action d’anticorps spécifiques d’antigènes. Le système est constitué de 20 composants protéiques, 5 protéines régulatrices membranaires et 7 récepteurs membranaires. L’activation non spécifique de la voie classique se produit sous l’influence de la protéine C-réactive et d’enzymes de type trypsine; la voie alternative est activée par des endotoxines et des antigènes fongiques. La voie d’activation des lectines est initiée par la protéine de liaison au manose, une lectine sanguine de structure similaire à celle du composant du complément C1q. Le contact de la surface du manose microbien avec la lectine sanguine entraîne la formation de la C3 convertase (C4β2a) via la voie classique d’activation du système du complément. Le système du complément se forme principalement entre la 8e et la 15e semaine de gestation, mais même à la naissance, la teneur totale en complément du sang du cordon ombilical ne représente que la moitié de celle du sang maternel. Les composants C2 et C4 sont synthétisés par les macrophages, C3 et C4 par le foie, les poumons et les cellules péritonéales, C1 et C5 par l'intestin, et l'inhibiteur C par le foie.

Les protéines du système du complément sont capables de développer des réactions en cascade d'activation mutuelle, approximativement analogues à celles des protéines du système de coagulation sanguine, de fibrinolyse ou de kininogénèse. Les principaux participants de la voie d'activation classique sont désignés par la lettre « C » comme « composants » du système; les participants de la voie d'activation alternative sont appelés « facteurs ». Enfin, un groupe de protéines régulatrices du système du complément est distingué.

Composants, facteurs et protéines régulatrices du système du complément sérique

Composants complémentaires	Quantité, mg/l
Composantes du chemin classique:
	70
C1q	34
C1r	31
C4	600
C2	25
SZ	1200
Facteurs de chemin alternatifs:
Properdine	25
Facteur B	1
Facteur D	1
Complexe d'attaque membranaire:
C5	85
C6	75
C7	55
C8	55
C9	60
Protéines régulatrices:
Inhibiteur de C1	180
Facteur H	500
Facteur I	34

Le premier composant du complément comprend trois sous-composants: C1q, C1r et Cβ. Ces composants sont présents dans le sang sous forme de précurseurs qui ne se combinent pas avec les antigènes libres et les anticorps. L'interaction entre C1q et les immunoglobulines B ou M agrégées (complexe antigène + anticorps) déclenche l'activation de la voie classique de réaction du complément. Un autre système d'activation du complément est la voie alternative, basée sur la properdine.

L'activation de l'ensemble du système du complément entraîne son action cytolytique. Au stade final de l'activation du système du complément, un complexe d'attaque membranaire, composé de composants du complément, se forme. Ce complexe pénètre dans la membrane cellulaire, formant des canaux de 10 nm de diamètre. Avec les composants cytolytiques, C3a et C5a sont des anaphylatoxines, car elles provoquent la libération d'histamine par les mastocytes et améliorent la chimiotaxie des neutrophiles, tandis que C3c favorise la phagocytose des cellules chargées en complément. Une autre voie d'activation du système du complément assure l'élimination des virus et des érythrocytes altérés de l'organisme.

Le système du complément a une fonction protectrice, mais peut également contribuer à endommager les tissus de l'organisme, par exemple en cas de glomérulonéphrite, de lupus érythémateux disséminé, de myocardite, etc. L'activité totale du complément est exprimée en unités hémolytiques. L'activité du système du complément chez le nouveau-né est faible et, selon certaines données, représente environ 50 % de celle de l'adulte (ceci s'applique aux C1, C2, C3, C4). Cependant, au cours de la première semaine de vie, la teneur en complément du sérum sanguin augmente rapidement et, à partir de 1 mois, elle ne diffère pas de celle de l'adulte.

Actuellement, plusieurs maladies ont été décrites, fondées sur un déficit génétiquement déterminé de divers composants du complément. La transmission est le plus souvent autosomique récessive (inhibiteurs de C1r, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C3β); seul le déficit en inhibiteur de C1 est autosomique dominant.

Le déficit en inhibiteur de C1 se manifeste cliniquement par un œdème de Quincke, généralement indolore. En règle générale, il n'y a pas de rougeur cutanée. Si l'œdème est localisé au niveau du larynx, il peut entraîner une insuffisance respiratoire due à une obstruction. Si un tableau similaire se produit au niveau de l'intestin (généralement l'intestin grêle), le patient ressent des douleurs, des vomissements (souvent biliaires) et des selles liquides fréquentes. En cas de déficit en C1r, C2, C4 et C5, des manifestations cliniques caractéristiques du lupus érythémateux disséminé (syndrome de LED), de la vascularite hémorragique (maladie de Schönlein-Henoch), de la polymyosite et de l'arthrite apparaissent. Une diminution des concentrations en C3 et C6 se manifeste par des infections purulentes récurrentes, notamment pneumonie, septicémie et otite.

Ci-dessous, nous examinerons les structures de risque de diverses maladies associées à une déficience de facteurs, de composants ou de protéines régulatrices du système du complément.

Phagocytose et immunité naturelle

La théorie de la phagocytose est associée au nom de I.I. Mechnikov. Phylogénétiquement, la phagocytose est l'une des plus anciennes réactions de défense de l'organisme. Au cours de l'évolution, la réaction phagocytaire s'est considérablement complexifiée et améliorée. La phagocytose est apparemment un mécanisme de défense précoce du fœtus. Le système immunitaire non spécifique est représenté par les phagocytes, circulants (leucocytes polynucléaires, monocytes, éosinophiles) et fixés dans les tissus (macrophages, cellules spléniques, réticuloendothéliocytes étoilés du foie, macrophages alvéolaires des poumons, macrophages des ganglions lymphatiques, cellules microgliales du cerveau). Les cellules de ce système apparaissent à un stade relativement précoce du développement fœtal, entre la 6e et la 12e semaine de gestation.

On distingue les microphages et les macrophages. Les microphages sont des neutrophiles, tandis que les macrophages sont de grandes cellules mononucléaires, fixées dans les tissus ou circulantes, apparentées aux monocytes. Une réaction macrophagique se forme chez le fœtus un peu plus tard.

Les leucocytes à noyaux polymorphes ont une demi-vie de seulement 6 à 10 heures. Leur fonction est de capturer et de digérer intracellulairement les bactéries pyogènes, certains champignons et les complexes immuns. Cependant, pour assurer cette fonction, un ensemble de facteurs régulant et guidant la migration des leucocytes polymorphonucléaires est nécessaire. Ce complexe comprend des molécules d'adhésion: sélectines, intégrines et chimiokines. La destruction des micro-organismes s'effectue par l'activation de systèmes d'oxydases, notamment les superoxydes et les peroxydes, ainsi que d'enzymes hydrolytiques des granules: le lysozyme et la myéloperoxydase. De courts peptides appelés « défensines » jouent également un rôle important. Leur molécule est composée de 29 à 42 acides aminés. Les défensines contribuent à la dégradation de l'intégrité des membranes des cellules bactériennes et de certains champignons.

Tout au long de la période fœtale et même ceux obtenus à partir du sang périphérique du cordon ombilical, les leucocytes nouveau-nés ont une faible capacité de phagocytose et une faible mobilité.

Si la capacité d'absorption des phagocytes est suffisamment développée chez les nouveau-nés, la phase finale de la phagocytose n'est pas encore parfaite et se forme plus tard (après 2 à 6 mois). Cela concerne principalement les micro-organismes pathogènes. Chez les enfants des 6 premiers mois de vie, la teneur en protéines cationiques non enzymatiques participant à la phase finale de la phagocytose est faible (1,09 + 0,02), puis elle augmente (1,57 + 0,05). Les protéines cationiques comprennent le lysozyme, la lactoferrine, la myéloperoxydase, etc. Tout au long de la vie, le pourcentage de phagocytose, à partir du premier mois, fluctue légèrement, s'élevant à environ 40 %. Il s'est avéré que les pneumocoques, Klebsiella pneumoniae et Haemophilus influenzae ne sont pas sujets à la phagocytose, ce qui explique probablement l'incidence plus élevée de pneumonie chez les enfants, surtout en bas âge, avec son évolution plus sévère, entraînant souvent des complications (destruction pulmonaire). De plus, il a été constaté que les staphylocoques et les gonocoques conservent même la capacité de se reproduire dans le protoplasme des phagocytes. Parallèlement, la phagocytose est un mécanisme très efficace de protection anti-infectieuse. Cette efficacité est également déterminée par le grand nombre absolu de macrophages et de microphages tissulaires et circulants. La moelle osseuse produit jusqu'à (1...3) ^x1010 neutrophiles par jour, leur maturation complète prenant environ deux semaines. Lors d'une infection, la production de leucocytes neutrophiles peut augmenter significativement tandis que leur maturation peut diminuer. De plus, l'infection entraîne le recrutement de leucocytes déposés dans la moelle osseuse, dont le nombre est 10 à 13 fois supérieur à celui du sang circulant. L'activité du neutrophile stimulé se manifeste par la réorganisation des processus métaboliques, la migration, l'adhésion, la libération de la charge de protéines à chaîne courte (défensines), la mise en œuvre d'une « explosion » d'oxygène, l'absorption de l'objet, la formation d'une vacuole digestive (phagosome) et la dégranulation sécrétoire. L'activité de phagocytose renforce l'effet d'opsonisation, auquel participent conjointement le phagocyte lui-même, l'objet de la phagocytose et les protéines aux propriétés opsonisantes. Le rôle de ce dernier peut être joué par les immunoglobulines G, C3, la protéine C-réactive et d'autres protéines de la « phase aiguë »: haptoglobine, fibronectine, α-glycoprotéine acide, α2-macroglobuline. Le rôle opsonisant du facteur H du système du complément est très important. Son déficit est associé à une efficacité insuffisante de la protection phagocytaire chez le nouveau-né. L'endothélium vasculaire joue également un rôle important dans la régulation des réactions de phagocytose. Les molécules d'adhésion régulent sa participation à ce processus: les sélectines, les intégrines et les chimiokines.

Les macrophages tissulaires à longue durée de vie dérivés des monocytes sont principalement activés par l'interféron-γ et les lymphocytes T. Ces derniers réagissent avec l'antigène croisé CD40 de la membrane phagocytaire, conduisant à la synthèse de l'oxyde nitrique, des molécules CD80 et CD86, et à la production d'interleukine 12. Ces chaînes sont nécessaires à la présentation de l'antigène dans la chaîne de formation de l'immunité cellulaire spécifique. Ainsi, à l'heure actuelle, le système de phagocytose ne peut être considéré uniquement comme une lignée primitive évolutive de protection primaire non spécifique.

Les enfants peuvent présenter des troubles de la phagocytose primaires et secondaires. Les troubles primaires peuvent affecter à la fois les microphages (neutrophiles) et les macrophages (cellules mononucléaires). Ils peuvent être transmis de génération en génération, c'est-à-dire héréditaires. La transmission des troubles de la réaction phagocytaire peut être liée au chromosome X (granulomatose chronique) ou autosomique, le plus souvent de type récessif, se manifestant par une diminution des propriétés bactéricides du sang.

Habituellement, les troubles des réactions phagocytaires se manifestent par une hypertrophie des ganglions lymphatiques, des infections cutanées et pulmonaires fréquentes, une ostéomyélite, une hépatosplénomégalie, etc. Dans ce cas, les enfants sont particulièrement sensibles aux maladies causées par Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Candida albicans (muguet).

L'étude du nombre relatif et absolu de caractéristiques morphologiques des cellules phagocytaires, de leurs caractéristiques cytochimiques (activité de la myéloperoxydase, de la glucose-6-phosphate déshydrogénase) et de leurs caractéristiques fonctionnelles (par exemple, la mobilité des microphages et des macrophages) peut étayer l'hypothèse d'un trouble de la phagocytose. Un trouble secondaire de la phagocytose, généralement acquis, se développe dans le contexte d'un traitement médicamenteux, par exemple l'utilisation prolongée de cytostatiques. Les troubles primaires et secondaires de la phagocytose peuvent être définis comme des troubles prédominants de la chimiotaxie, de l'adhésion et du clivage intracellulaire de l'objet. Héréditaires ou acquis après des maladies graves ou des intoxications, les troubles du système phagocytaire peuvent entraîner une augmentation de la fréquence de certaines maladies et la particularité de leurs manifestations cliniques.