Immunité spécifique: développement et établissement

Des réactions immunologiques spécifiques sont réalisées par le système immunitaire de l'organisme, composé d'organes centraux et périphériques d'immunogénèse. L'immunité spécifique, lorsqu'elle est exposée à un antigène spécifique, est assurée par les lymphocytes T et B. La période intra-utérine témoigne d'une dynamique intense de maturation du système lymphoïde.

Le changement séquentiel des différents stades de maturation des cellules des systèmes B et T peut être contrôlé par des marqueurs immunologiques des stades correspondants de maturation ou de différenciation.

Marqueurs de différenciation des cellules impliquées dans la réponse immunitaire

Marqueur CD	Type de cellule portant le marqueur	Fonction
CD1	Lymphocyte T	Participation à la présentation de l'antigène
CD2	Lymphocyte T	Adhésion des lymphocytes T cytotoxiques à l'endothélium, aux cellules épithéliales du thymus
SDZ	Lymphocyte T	Conduction du signal d'activation des lymphocytes T, un marqueur de la plupart des lymphocytes T matures
CD4	Lymphocyte T	Co-récepteur du TCR, marqueur des cellules T auxiliaires
CD8	Lymphocyte T	Maturation et sélection des lymphocytes restreints au GCS dans le thymus, un marqueur des lymphocytes T cytotoxiques
CD25	Cellules T, B, NK, thymocytes, macrophages	Induction de l'activité et de la prolifération des lymphocytes T et B, des tueurs naturels, des thymocytes et des macrophages, sous-unité α du récepteur de l'IL-2
CD28	Lymphocyte T	Molécule de signalisation costimulatrice indépendante du TCR
СDЗ0	Lymphocyte T	Conduire un signal pour déclencher l'apoptose des lymphocytes T
CD5	Lymphocytes T et B	Spécifique aux maladies auto-immunes
CD9	Lymphocyte B	Présent sur les cellules pré-B, responsable de l'agrégation et de l'activation des plaquettes
CD19, 20, 21	Lymphocyte B	Régulation de l'activation et de la prolifération des lymphocytes B
CD22	Lymphocyte B	Responsable de l'adhésion aux érythrocytes, aux lymphocytes T et B, aux monocytes et aux neutrophiles
CD40	Lymphocyte B	Activation, prolifération et différenciation des cellules B
CD16	Tueur naturel	Activation de la cytotoxicité médiée par le complément antigène-dépendant et de la production de cytokines
CD56	Tueur naturel	Activation de la cytotoxicité et de la production de cytokines
CD94	Tueur naturel	Inhibition/activation de la cytotoxicité des cellules tueuses naturelles
CD11α CD18	Monocyte Granulocyte	Adhésion des leucocytes à l'endothélium et des leucocytes aux leucocytes
CD11β CD18	Monocyte Granulocyte	Adhésion des monocytes et des neutrophiles à l'endothélium, opsonisation des particules liées au complément
C11c CD18tov	Monocyte Granulocyte	Adhésion des monocytes et des granulocytes à l'endothélium, récepteur phagocytaire dans l'inflammation
CD45	Granulocyte	Récepteur de la tyrosine phosphatase
CD64	Macrophages	Activation des macrophages
CD34	Cellule souche ou progéniteur formant une colonie engagée	Fixation de la L-sélectine des lymphocytes à l'endothélium, fixation des cellules souches au stroma de la moelle osseuse

Marqueurs de différenciation des lymphocytes B

Cellule pro/pré-B-1	Grande cellule pré-B-97-N	Petite cellule pré-B-97-II	Cellule B immature	Cellule B mature
CD34	CD40	CD40	CD21	CD40
CD40	CD43		CD22	CD19
CD43	CD19		CD80	CD20
B220			CD86
CD25			CD54
			CD79

Marqueurs de différenciation des lymphocytes T

Cellules pro-T TH	Cellules pré-T	Cellules T TN immatures	Cellules DP	Mature
CD25	CD25	CDZeu	SDZ	CD4
CD44	CDZeu	CD4	CD4+, 8+	CD8
CD117	CD4-	CD8	CD4	SDZ
C3-	CD8-	CD117	CD8	CD4
C4-	CD117			CD8
CD8"
TKP-β
Réarrangement

Le développement de tous les systèmes immunitaires, tant non spécifique que spécifique, principalement cellulaire, débute vers 2 à 3 semaines, avec la formation des cellules souches multipotentes. La cellule souche commune, précurseur de toutes les sous-populations de lymphocytes, de leucocytes neutrophiles et de monocytes, est le lymphocyte T CD34+.

Les précurseurs T subissent un cycle de maturation dans le thymus et y subissent des processus de sélection négative et positive, entraînant l'élimination de plus de 90 % des cellules lymphoïdes potentiellement dangereuses pour l'organisme en termes de risque de réactions auto-immunes. Les cellules restantes après sélection migrent et peuplent les ganglions lymphatiques, la rate et les follicules lymphatiques groupés.

Au troisième mois, une réaction positive de transformation blastique en phytohémagglutinine est déjà observée, ce qui coïncide avec la division du thymus en cortex et en partie médullaire. Entre la 9e et la 15e semaine de vie, des signes de fonctionnement de l'immunité cellulaire apparaissent. La réaction d'hypersensibilité retardée se forme à des stades ultérieurs du développement intra-utérin et atteint son apogée après la naissance, vers la fin de la première année de vie.

Le thymus, organe lymphoïde primaire, se forme vers 6 semaines et atteint sa maturité histomorphologique vers 3 mois de gestation. À partir de 6 semaines, le typage des antigènes HLA commence chez le fœtus. Dès cette période, le fœtus acquiert une personnalité immunologique, avec son propre portrait antigénique et de nombreuses caractéristiques constitutionnelles dans toutes les réactions du système immunitaire. À partir de la 8e-9e semaine, de petits lymphocytes apparaissent dans le thymus. Ils sont reconnus comme descendants de cellules lymphoïdes ayant migré d'abord du sac vitellin, puis du foie ou de la moelle osseuse. On observe ensuite une augmentation importante du nombre de lymphocytes dans le sang périphérique du fœtus, passant de 1 000 par mm³ ^à la 12e semaine à 10 000 par mm³ ^entre la 20e et la 25e semaine.

Sous l'influence de stimulateurs humoraux et, en partie, du microenvironnement local, les lymphocytes T peuvent assumer les fonctions de cellules cytotoxiques, auxiliaires, suppressives et mémoires. À la naissance, le nombre absolu de lymphocytes T chez l'enfant est plus élevé que chez l'adulte, et ce système est tout à fait fonctionnel, bien que de nombreuses caractéristiques de leur fonction soient inférieures à celles des enfants plus âgés et des adultes. Leur capacité à produire les interleukines 4 et 5, l'interféron-γ, et l'antigène CD40β, nécessaire à l'interaction des systèmes T et B dans la réponse immunitaire, sont faiblement exprimés.

Les caractéristiques de la réponse immunitaire sont largement déterminées par la capacité des cellules impliquées à produire des substances de communication humorale et à réguler les cytokines ou les interleukines. Plusieurs dizaines de ces molécules d'information et de régulation ont déjà été identifiées et étudiées quantitativement en recherche scientifique. En immunologie clinique, la plus grande importance est accordée à l'identification de 10 à 15 substances biologiquement actives de ce groupe.

La maturation morphologique et fonctionnelle précoce du thymus coïncide avec le développement avancé du système lymphocytaire T. Des réactions de rejet de greffe ont été décrites dès la 12e semaine de gestation. À la naissance, le tissu lymphoïde du thymus atteint déjà des dimensions importantes.

Les premiers ganglions lymphatiques périphériques se forment dès le 3e mois de gestation, mais leur peuplement en éléments lymphoïdes intervient au cours du 4e mois suivant. Les ganglions lymphatiques et les formations du tractus gastro-intestinal ne se forment qu'après la 21e semaine de gestation.

La différenciation des lymphocytes B débute également dans le foie ou la moelle osseuse, et il existe un lien étroit entre cette différenciation et le gène de la tyrosine kinase de Bruton. En l'absence de ce gène, la différenciation est impossible et l'enfant souffrira d'agammaglobulinémie. Lors de la différenciation des lymphocytes B, une recombinaison délétionnelle avec les gènes d'immunoglobulines se produit. Cela permet aux lymphocytes B de présenter la structure de l'immunoglobuline M à leur surface et, par conséquent, de migrer et de se repeupler dans la rate et les ganglions lymphatiques. Pendant une longue période de développement intra-utérin, les lymphocytes B dominants dans le foie et le sang périphérique restent des pré-lymphocytes B, dont le cytoplasme contient de lourdes chaînes de globuline M, mais ne porte pas de récepteurs de surface pour les immunoglobulines. Le nombre de ces cellules diminue significativement à la naissance. La transformation des pré-lymphocytes B en cellules capables de produire des immunoglobulines s'effectue sous l'influence de facteurs thymiques. Pour la maturation finale des cellules B avec la possibilité de leur transformation en plasmocytes, la participation du microenvironnement immédiat est nécessaire, c'est-à-dire des éléments stromaux des ganglions lymphatiques, des follicules lymphatiques groupés de l'intestin et de la rate.

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Immunité spécifique et interleukines

Interleukine	Source d'éducation	Fonctions
IL-1	Macrophages, cellules dendritiques, fibroblastes, cellules NK, cellules endothéliales	Accélération de la présentation de l'antigène, stimule la production d'IL-2 par les cellules Th, maturation des lymphocytes B, action pro-inflammatoire et pyrogène
IL-2	Lymphocytes T activés (principalement Th1)	Facteur de croissance des lymphocytes T et B, active la différenciation des lymphocytes Th et T cytotoxiques, stimule les cellules NK et la synthèse d'Ig par les lymphocytes B
IL-3	Cellules T et cellules souches	Facteur de croissance des plasmocytes, facteur de stimulation de la multicolonie
IL-4	Cellules Th2, mastocytes	Différenciation des cellules Th0 en cellules Th2, différenciation B, accélération de la synthèse d'IgE, croissance des plasmocytes, suppression de la formation de lymphocytes cytotoxiques et de cellules NK, suppression de la formation d'interféron-γ
IL-5	Cellules Th2	Accélération de la synthèse des immunoglobulines, notamment des IgA, accélération de la production des éosinophiles
IL-6	Lymphocytes T et B, macrophages, fibroblastes, cellules endothéliales	Accélération de la synthèse des immunoglobulines, stimulation de la prolifération des lymphocytes B, facteur de croissance des hépatocytes, protection antivirale
IL-7	Cellules stromales, fibroblastes, cellules endothéliales, lymphocytes T, cellules de moelle osseuse	Accélération de la croissance des cellules pré-T et pré-B
IL-8	Cellules T, macrophages, cellules endothéliales, fibroblastes, hépatocytes	Activation des neutrophiles, chimioattractant pour les lymphocytes, les neutrophiles, les macrophages et les éosinophiles
IL-9	Cellules Th2	Synergie avec l'IL-4 pour augmenter la synthèse d'IgE, la croissance des plasmocytes, stimule la prolifération des lymphocytes T et des basophiles
IL-10	Cellules Th0 et Th2, CD8+, macrophages, cellules dendritiques	Facteur inhibant la synthèse des cytokines pro-inflammatoires, supprimant les fonctions des macrophages, accélérant la croissance des lymphocytes B et des mastocytes
IL-12	Macrophages, neutrophiles, lymphocytes B et cellules dendritiques	Stimulation des cellules tueuses naturelles, maturation de la cytotoxicité des lymphocytes, stimule la croissance et la différenciation des cellules TM- en cellules Th1, inhibe la synthèse d'IgE, une cytokine pro-inflammatoire
IL-13	Cellules Th2 et mastocytes	Accélération de la synthèse d'IgE, accélération de la croissance des lymphocytes B, inhibition de l'activation des macrophages
IL-14	Lymphocytes T et B	Réduit la production d'Ig, augmente la prolifération des lymphocytes B
IL-15	Monocytes et cellules épithéliales	Facteur de croissance des lymphocytes T, active la différenciation des lymphocytes T Th et cytotoxiques, stimule les cellules NK et la synthèse d'Ig par les lymphocytes B
IL-16	Éosinophiles, CD8+, mastocytes	Active la chimiotaxie des cellules Th, des éosinophiles et des monocytes
IL-17	Cellules T à mémoire et cellules NK	Améliore la production d'IL-6, IL-8, améliore l'expression d'ICAM-1, stimule l'activité des fibroblastes
IL-18	Macrophages	Accélération de la synthèse de l'interféron-γ
IL-19	Monocytes	Homologue de l'IL-10
IL-20	Kératinocytes	Participe à l'inflammation cutanée dans le psoriasis
IL-21	Lymphocytes T et mastocytes	Améliore la prolifération des lymphocytes T, B et des cellules NK
IL-22	Lymphocytes T	Homologue de l'IL-10
IL-23	Cellules dendritiques activées	Augmente la prolifération des lymphocytes T mémoires CD4+ et stimule la production d'interféron-γ
IL-24	Monocytes activés, lymphocytes T	Homologue de l'IL-10
IL-25	Cellules stromales de la moelle osseuse	Augmente la production de cytokines Th2
IL-26	Monocytes activés, lymphocytes T, cellules NK	Homologue de l'IL-10
Interféron-γ	Lymphocytes T	Activation des macrophages, inhibition de la synthèse d'IgE, activité antivirale
Facteur de nécrose tumorale	Monocytes, macrophages, lymphocytes T et B, neutrophiles, cellules NK, cellules endothéliales	Induit la synthèse d'IL-1 et d'IL-6 par les macrophages, la formation de protéines de phase aiguë, stimule l'angiogenèse, induit l'apoptose, la nécrose hémorragique des tumeurs
Chimiokines (RANTES, MIP, MCP)	Lymphocytes T, endothélium	Chimioattractant (chimiokine) pour les monocytes, les éosinophiles et les lymphocytes T

Les lymphocytes B relativement matures sont identifiés par la présence de récepteurs d'antigènes d'immunoglobulines à leur surface. Dans le foie, ces cellules commencent à être détectées après 8 semaines. Il s'agit d'abord de récepteurs pour les immunoglobulines G et M, puis pour les immunoglobulines A. Après la 20e semaine, des cellules porteuses de récepteurs sont déjà détectées dans la rate et le sang périphérique.

La capacité des cellules du système B à produire des anticorps a été confirmée chez le fœtus dès la 11e-12e semaine. Le fœtus acquiert la capacité de produire des immunoglobulines M le plus tôt possible (à partir du 3e mois), puis un peu plus tard, des immunoglobulines B (à partir du 5e mois) et des immunoglobulines A (à partir du 7e mois). Le moment de la synthèse des immunoglobulines D pendant la période prénatale n'a pas été suffisamment étudié. La production fœtale d'immunoglobulines E est détectée dès la 11e semaine dans les poumons et le foie, et dès la 21e semaine dans la rate. De nombreux lymphocytes porteurs d'immunoglobulines E sont présents dans le sang du cordon ombilical, mais la teneur en immunoglobulines E elle-même est très faible. Jusqu'à la 37e semaine de gestation, elle ne dépasse pas 0,5 UI/ml. À l'âge de 38 semaines, l'immunoglobuline E est déterminée chez 20 % des nouveau-nés et après la 40e semaine - chez 34 %.

En général, la synthèse des immunoglobulines au cours du développement intra-utérin est très limitée et n'est renforcée que par une stimulation antigénique (par exemple, par une infection intra-utérine). La réponse immunitaire humorale du fœtus et du nouveau-né diffère significativement de celle d'un enfant plus âgé ou d'un adulte, tant sur le plan qualitatif que quantitatif.

Parallèlement, pendant le développement intra-utérin, certaines immunoglobulines maternelles sont transférées au fœtus par voie transplacentaire. Parmi ces dernières, l'immunoglobuline B possède cette capacité. Le transfert de l'immunoglobuline M maternelle au fœtus n'est possible que grâce à une perméabilité accrue du placenta. En règle générale, ce phénomène n'est observé que dans les maladies gynécologiques de la mère, par exemple l'endométrite. Les autres classes d'immunoglobulines maternelles (A, E, D) ne sont pas transférées par voie transplacentaire.

Le transport sélectif des immunoglobulines B maternelles à travers le placenta peut être considéré comme un facteur important de l'adaptation périnatale. Cette transition débute après la 12e semaine de gestation et s'intensifie avec la durée de celle-ci. Il est essentiel que l'enfant reçoive de sa mère une large gamme d'anticorps spécifiques, antibactériens et antiviraux, destinés à le protéger des divers agents pathogènes rencontrés par sa mère et présents dans son environnement. Le passage des immunoglobulines B2 à travers le placenta est particulièrement aisé.

Il est évident que la rétrotransmission des immunoglobulines fœtales, et même des lymphocytes de l'enfant, dans le sang maternel est possible, bien qu'en quantité négligeable, ce qui crée un risque d'immunisation contre les alloantigènes des immunoglobulines fœtales. On pense que ce mécanisme pourrait jouer un rôle important dans la formation du mécanisme de suppression de la synthèse des alloantigènes par le fœtus. L'immunodépression de la femme et la tolérance immunologique mutuelle pendant la grossesse sont des adaptations développées au cours de l'évolution qui permettent, malgré la différence antigénique entre la mère et le fœtus, d'assurer le bon déroulement de la grossesse et la naissance des enfants à temps.

Après la naissance, le rapport entre lymphocytes T et lymphocytes B dans le sang des nouveau-nés fluctue considérablement. La teneur en lymphocytes T et B dans le sang périphérique des nouveau-nés est plus élevée et diminue avec l'âge. On observe également une réaction de transformation blastique plus prononcée, spontanée ou stimulée par la phytohémagglutinine. Cependant, d'un point de vue fonctionnel, les lymphocytes sont moins actifs, ce qui s'explique, d'une part, par l'immunodépression due aux substances transférées de l'organisme de la femme pendant la grossesse et, d'autre part, par l'absence de stimulation antigénique du fœtus in utero. L'augmentation de la teneur en immunoglobulines A et, dans une moindre mesure, en immunoglobulines M chez les nouveau-nés ayant eu une infection intra-utérine ou en étant atteints, témoigne de cette dernière situation.

Un mécanisme très complexe de différenciation et d'apprentissage est mis en évidence lors de la sélection de clones capables de produire des anticorps dirigés contre des facteurs de l'environnement normal, ou lors de la prolongation active de telles réactions. On peut parler d'aspects périnataux de la formation d'une tolérance allergénique ou d'une prédisposition allergique (diathèse atopique). Le développement de la tolérance aux allergènes (atopènes) pendant la période intra-utérine s'effectue sous l'influence des allergènes eux-mêmes, pénétrant facilement la barrière placentaire, mais principalement par la pénétration de complexes immuns allergène-anticorps. L'incapacité des allergènes et des complexes immuns à induire une tolérance est souvent à l'origine d'une sensibilisation intra-utérine. Ces dernières décennies, la prévalence des allergies alimentaires s'est largement répandue, confirmant ainsi l'importance de la sensibilisation intra-utérine.

Lors du développement de la réactivité allergique, les caractéristiques des premiers « contacts » du système immunitaire avec les antigènes ou les allergènes de l'environnement extérieur peuvent avoir un impact significatif. Il a été démontré que, dès les premières heures de vie, la connaissance d'antigènes liés à la compétence des chaînes de réponse issues des cytokines de l'une des sous-populations de lymphocytes T auxiliaires – Th1 ou Th2 – peut être déterminante pour le développement ultérieur d'une diathèse atopique. La prédominance de la production de Th2 en fin de vie intra-utérine est de nature adaptative et vise à protéger le placenta d'une éventuelle toxicité des lymphocytes T. Cette prédominance peut persister un certain temps après la naissance. Durant cette période, on observe un phénomène de « fenêtre ouverte » pour la sensibilisation externe et l'apparition d'un stéréotype de réactions de réactivité atopique. Selon les données préliminaires, la protection d’un enfant contre le contact avec les atopènes ou l’exposition compétitive aux antigènes, y compris les populations auxiliaires Th, peut devenir un exemple d’« expérience précoce organisée » pour le système immunocompétent, conduisant à la prévention la plus efficace des maladies allergiques.

Il existe également des preuves suffisantes de l'importance d'allergènes spécifiques affectant le nouveau-né dans les premières heures et les premiers jours de vie. Cette « expérience précoce » ou cette familiarité avec un allergène peut entraîner l'établissement d'une sensibilisation cliniquement significative, détectée après de nombreuses années de vie. Dans la restructuration immunologique complexe de l'adaptation primaire du nouveau-né, le rôle d'un autre participant ou mécanisme d'adaptation est déterminé par l'évolution: il s'agit des particularités de l'alimentation du nouveau-né, des fonctions spécifiques du colostrum et du lait maternels dès les premières heures de la vie postnatale.