Hépatite fulminante (maligne)

L'hépatite fulminante est une forme clinique particulière d'hépatite aiguë qui survient à la suite d'une nécrose hépatique submassive ou massive causée par un agent étiologique et se caractérise par un ensemble de symptômes cliniques et biochimiques d'insuffisance hépatique progressive.

L'hépatite maligne est décrite sous différents noms: nécrose hépatique aiguë, dystrophie hépatique toxique, nécrose hépatique massive ou submassive, hépatodystrophie, atrophie jaune aiguë du foie, etc. Toutes les appellations existantes ne sont pas entièrement valables, car elles reflètent soit des modifications morphologiques (nécrose hépatique), soit ne rendent pas compte de la nature pathogénique des modifications hépatiques (dystrophie hépatique toxique). Dans la littérature étrangère, le terme « hépatite fulminante » est utilisé pour désigner ces formes, c'est-à-dire les hépatites à évolution fulminante. En principe, cette terminologie ne soulève pas d'objections, mais le terme « fulminante » ou « fulgurante » semble trop fatal, d'autant plus que ces dernières années, la maladie se termine souvent par une guérison.

Les cliniciens ne sont pas non plus satisfaits de termes tels que « hépatodystrophie », « insuffisance hépatique », « encéphalopathie portale », « encéphalopathie hépatique », « hépatargie », « hépatonécrose », etc.

Selon la plupart des cliniciens, par exemple, l'hépatite virale accompagnée d'une nécrose hépatique massive ou submassive et d'une insuffisance hépatique progressive est plus justement qualifiée de maligne, compte tenu de la gravité des manifestations cliniques et de la mortalité élevée. La forme maligne ne peut être assimilée à la forme sévère de la maladie. Il s'agit de deux affections qualitativement différentes, tant sur le plan clinique (la forme maligne présente des symptômes absents des autres formes d'hépatite) que morphologique (une nécrose hépatique massive, parfois totale, n'est détectée que dans la forme maligne). En revanche, la forme maligne ne peut être assimilée aux concepts d'« insuffisance hépatique » ou de « coma hépatique ». Le terme « forme maligne » désigne une forme clinique distincte de l'hépatite virale, tandis que le concept d'« insuffisance hépatique » reflète une altération de la fonction hépatique. Il est courant de distinguer les insuffisances hépatiques de degré I, II et III, ainsi que les formes compensées, sous-compensées et décompensées de l'hépatite maligne. Dans les cas où l'insuffisance hépatique s'accompagne d'une atteinte du système nerveux central, on parle généralement de coma hépatique. Ce dernier est donc une manifestation extrêmement grave de l'insuffisance hépatique, son stade final.

La forme maligne ne peut être interprétée comme une complication de l'hépatite virale. S.P. Botkin a avancé que l'atrophie jaune aiguë correspond bien au concept d'« ictère catarrhal », considéré comme la forme la plus grave, identique à celle-ci par son étiologie et sa nature. Selon les concepts modernes, dans tous les cas d'hépatite virale, même les plus bénins, les cellules hépatiques meurent, ce qui entraîne une « atrophie hépatique miniature ». Compte tenu de cela, la forme maligne doit être considérée comme la forme la plus grave de l'hépatite virale.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Causes de l'hépatite maligne

Parmi les facteurs capables de provoquer le développement d'un processus fulminant dans le foie, on distingue principalement les virus hépatotropes - les agents responsables des hépatites A, B, C, D et E, tandis que leur part dans l'apparition de l'hépatite maligne est de 60 à 70 %.

Les virus de l’herpès de types 1, 2, 4, 5 et 6 peuvent être identifiés comme agents responsables de l’hépatite fulminante.

Une hépatite fulminante peut survenir en cas de lésions hépatiques toxiques dues à une intoxication alcoolique, fongique, industrielle ou médicamenteuse (antidépresseurs, antituberculeux, paracétamol, etc.). Certaines maladies métaboliques, comme la maladie de Wilson-Konovalov et la stéatohépatite, peuvent parfois provoquer une hépatite fulminante. Il convient de noter que, selon divers auteurs, l'étiologie de l'hépatite fulminante reste inconnue dans 20 à 40 % des cas.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Pathomorphologie

Selon son degré d'expression et sa prévalence, la nécrose hépatique dans l'hépatite maligne peut être massive ou submassive. Dans la nécrose massive, la quasi-totalité de l'épithélium meurt ou une petite bordure de cellules à la périphérie des lobules est préservée. Dans la nécrose submassive, la plupart des hépatocytes sont détruits, principalement au centre des lobules.

La nécrose hépatique peut survenir de manière aiguë ou subaiguë. Dans l'hépatite virale, elle est généralement observée au plus fort des manifestations cliniques, entre le 5e et le 14e jour de la maladie. Plus rarement, une nécrose hépatique massive se développe au début de la maladie, avant même l'apparition de l'ictère (formes fulminantes), ou plus tardivement, entre la 3e et la 4e semaine suivant le début de la maladie (formes subaiguës).

L'examen anatomopathologique révèle une nécrose aiguë du foie, une diminution de masse de près de moitié, une capsule ridée de consistance flasque; le foie semble s'étaler sur la table, le tissu se déchire facilement. La coupe révèle de vastes zones jaune ocre ou rouge foncé dues à une imprégnation tissulaire par la bile et à des troubles circulatoires (accentuation de la muscade). L'examen histologique révèle de vastes zones de stroma dévasté et affaissé, avec seulement une petite bordure d'épithélium hépatique préservée le long de la périphérie des lobules; les processus de régénération sont absents ou insignifiants. Le stroma et le réticuloendothélium ne sont généralement pas sujets à la nécrose. Les modifications nécrotiques peuvent être si importantes que la préparation ressemble à une autolyse cadavérique complète du foie.

Ce tableau est généralement observé en cas de décès entre le 6e et le 8e jour de la maladie. Lors des décès ultérieurs, le foie est également réduit et flasque, mais sa consistance est un peu plus élastique et, à la coupe, il apparaît marbré en raison de l'alternance de nombreuses petites zones rouges enfoncées et de zones jaunes légèrement bombées. L'examen histologique révèle de vastes zones plus ou moins marquées de modifications dystrophiques du parenchyme hépatique, avec une élimination progressive des débris cellulaires, pouvant aller jusqu'à la destruction complète du parenchyme.

En cas de nécrose subaiguë, le foie est généralement dense, sans diminution significative de la masse de l'organe. Au microscope, on observe une hétérogénéité des modifications morphologiques dans ses différentes zones, due à l'implication progressive des lobules dans le processus nécrotique: parallèlement à la nécrose massive et submassive, une régénération active des hépatocytes restants est visible dans certains lobules, avec une localisation des cellules régénérées principalement autour des voies portes, une prolifération du tissu conjonctif et une rupture de l'architecture du parenchyme. Dans les zones de régénération cellulaire, on observe une obésité particulière des hépatocytes en fines gouttelettes, avec une augmentation de leur taille et la préservation du noyau central. Les processus hépatiques se déroulent différemment selon les zones. Dans les zones centrales, notamment périphériques, proches des gros vaisseaux, le développement du processus pathologique est plus rapide que les modifications des zones périphériques de l'organe. De plus, le lobe gauche du foie est généralement plus touché que le droit. Si la nécrose hépatique aiguë persiste pendant une longue période (5 à 6 mois ou plus), un tableau de cirrhose hépatique post-nécrotique se développe.

Dans les formes malignes d'hépatite, des modifications dystrophiques sont observées non seulement dans le foie, mais aussi dans les reins, la rate, le cerveau et d'autres organes. Chez les patients décédés d'un coma hépatique, on observe divers degrés de dystrophie graisseuse et protéique dans les reins, allant jusqu'à une nécrose généralisée de l'épithélium rénal; dans la rate, on observe une hyperémie, une hyperplasie réticulaire et une myélose pulpaire; dans le cerveau, on observe de graves modifications dystrophiques des cellules nerveuses et des parois des vaisseaux gliaux, principalement localisées dans le cortex, les régions sous-corticales et le cervelet. Dans certains cas, l'examen histologique du cerveau d'enfants décédés d'un coma hépatique révèle des infiltrats cellulaires périvasculaires autour des noyaux gris centraux, dans la pie-mère et la substance blanche sous-corticale. On observe généralement des troubles circulatoires, une stase, un œdème périvasculaire, de graves modifications dystrophiques de la macroglie entraînant la mort, ainsi que de la microglie. Dans certains cas de dystrophie subaiguë, des modifications prolifératives de la macroglie sont observées. Les modifications morphologiques cérébrales sont généralement associées à des effets toxiques liés à la dégradation rapide du tissu hépatique.

Pourquoi l’hépatite évolue-t-elle vers une forme maligne chez certains patients?

La question est très complexe. Sachant que l'hépatite fulminante se développe presque exclusivement chez les jeunes enfants, et particulièrement souvent chez les prématurés âgés de 2 à 6 mois, on peut supposer que les facteurs déterminants sont l'imperfection des systèmes immunocompétents et la sensibilité particulière des processus métaboliques survenant dans des conditions de parenchyme hépatique insuffisamment différencié.

Il faut également tenir compte du fait qu'à l'âge de 1 an, l'enfant connaît une croissance particulièrement rapide et une augmentation de la masse du foie, ce qui, à son tour, prédétermine l'intensité des processus métaboliques et, par conséquent, leur vulnérabilité accrue.

Un facteur pouvant influencer négativement l'évolution de l'hépatite virale peut également être la forte infectiosité de l'agent pathogène. Il est important de souligner que tous les enfants décédés d'une nécrose hépatique massive ont reçu un diagnostic d'hépatite B ou d'hépatite B et D; ils ont été infectés par du plasma intraveineux ou des transfusions sanguines, parfois multiples, ce qui signifie que l'infection était massive.

À première vue, l'absence d'HBsAg dans le sérum sanguin des enfants atteints d'hépatite maligne semble paradoxale. Parmi les 36 patients atteints de nécrose hépatique massive que nous avons examinés, l'HBsAg a été détecté chez 9 enfants. De plus, l'antigène chez ces patients n'a été déterminé que dans les premiers jours de la maladie; lors des études ultérieures menées pendant les périodes précomateuse et comateuse, il n'a plus été détecté. Ces données peuvent s'expliquer par la destruction totale du parenchyme hépatique, qui sert de substrat morphologique à la réplication du virus.

Apparemment, dans l'hépatite fulminante, en raison d'une faible synthèse de HBsAg dans les hépatocytes profondément endommagés et d'un apport insuffisant dans le sang, au lieu d'un excès d'antigène (comme cela se produit dans les formes légères et modérées), il y a un excès des anticorps correspondants (anti-HBe, anti-HBs et anti-HBV).

Nos études nous ont permis d'approfondir notre compréhension de l'immunopathogénèse de l'hépatite virale. Elles nous ont permis, dans une certaine mesure, d'envisager qu'une attaque hyperimmunitaire du foie infecté joue un rôle dans le développement de la forme maligne de la maladie. Il existe également des raisons de considérer l'action du virus et de ses complexes avec les anticorps comme un facteur déterminant dans le développement d'une nécrose hépatique massive. Dans le mécanisme intime d'interaction du virus avec les hépatocytes, le rôle principal est joué par les processus activés de peroxydation lipidique et l'action des hydrolases lysosomales.

L’hypothèse que nous proposons peut servir de base à la construction d’une thérapie pathogénique pour les formes sévères d’hépatite virale et devenir un point de départ pour une étude plus approfondie de la pathogenèse de la maladie.

Comment se développe l’hépatite maligne?

Le rôle des virus hépatotropes

La pathogénèse des formes malignes reste complexe et mal comprise. Il est difficile de déterminer les causes de la désintégration incontrôlée du parenchyme hépatique, le rôle des virus et des facteurs d'agression auto-immune, et les mécanismes moteurs de la cytolyse et de l'autolyse.

Nous avons tenté de répondre à ces questions en nous basant sur une étude approfondie de la persistance des virus hépatotropes, de l’étude de la peroxydation lipidique, de l’activité des hydrolases lysosomales et de la fixation d’anticorps et d’autoanticorps spécifiques sur le tissu hépatique.

Dans les isolats du VHB obtenus chez des patients atteints d'hépatite B fulminante, des mutations multiples et uniques des régions pré-core et core du gène C, ainsi que du gène de la polymérase, sont détectées significativement plus souvent que chez les patients atteints de la variante bénigne de la maladie. De plus, une altération de la synthèse de la région pré-82 complète du génome du VHB est fréquemment observée dans l'hépatite B fulminante.

Il existe des preuves de la détection prédominante de la souche mutante HBVe-moins chez les patients atteints d’hépatite B fulminante.

En cas d'apparition d'une forme maligne d'hépatite virale aiguë, outre les souches mutantes d'agents pathogènes, une grande importance est accordée à l'infection mixte. Par exemple, une co-infection par les virus de l'hépatite B et D, ainsi qu'une surinfection par le virus de l'hépatite D en cas de portage chronique du VHB ou d'hépatite B chronique, peuvent très fréquemment conduire à la formation de formes fulminantes d'hépatite.

Comme l’ont montré les études, en cas de co-infection par l’hépatite B et D, une forme bénigne de la maladie a été enregistrée chez 14 %, modérée chez 18 %, sévère chez 30 % et maligne chez 52 % des patients.

Une surinfection par l'hépatite D chez les porteurs chroniques du virus VHB sous forme fulminante a été établie dans 42% des observations.

Selon l'opinion générale des hépatologues, l'hépatite fulminante se développe principalement avec l'hépatite B et D, mais il existe des rapports isolés de survenue d'une forme maligne avec l'hépatite C. Cependant, le plus souvent avec l'hépatite fulminante, le génome du VHC est détecté simultanément avec le virus de l'hépatite B.

L'hépatite entérale A et E peut se développer sous une forme fulminante relativement rarement.

Le virus de l’hépatite E est associé à une incidence élevée d’hépatite fulminante chez les femmes enceintes dans les régions d’endémie de l’hépatite E, atteignant 20 à 40 %.

L’hépatite A est particulièrement dangereuse pour les personnes âgées en raison du risque de développement d’une forme maligne.

Le mécanisme de développement de la nécrose hépatique massive ou submassive aiguë ou subaiguë est l'un des plus complexes et des moins étudiés en hépatologie. La plupart des hépatologues modernes associent la survenue d'une nécrose hépatique massive au syndrome cytolytique, communément défini comme un ensemble de modifications des hépatocytes, reflétant des troubles histologiques, biochimiques et humoraux du foie, survenant en réponse à des lésions des cellules hépatiques par des facteurs agressifs (principalement des virus hépatotropes).

Cet article tente de présenter la pathogénèse de la nécrose hépatique en se basant sur l'étude de la peroxydation lipidique, le rôle des protéases lysosomales, le statut immunologique et les processus auto-immuns.

Syndrome de peroxydation lipidique et de cytolyse

Il est connu que le signe principal et le plus précoce de divers dommages cellulaires sont des modifications des membranes cellulaires, et parmi les causes de ces troubles, la peroxydation lipidique est l’une des premières.

La peroxydation se produit dans toutes les cellules et dans diverses structures membranaires. Dans les conditions pathologiques, ce processus est de nature radicalaire et en chaîne. En conditions physiologiques, ce phénomène est absent, car il existe un système complet de régulation de la peroxydation. Le faible niveau stationnaire du processus endogène est normalement régulé principalement par les antioxydants tissulaires (tocophérol, glucocorticoïdes, etc.), la présence de glutathion peroxydase, qui décompose les hydroperoxydes lipidiques sans formation de radicaux libres, et une structure cellulaire strictement ordonnée. Cependant, dans diverses conditions pathologiques, lorsque l'effet restrictif des antioxydants diminue ou que l'organisation structurale de la cellule change, la peroxydation peut s'accélérer brutalement, prenant un caractère « explosif » et dangereux.

Pour étudier la peroxydation lipidique, une méthode cinétique a été utilisée pour mesurer la chimioluminescence du sérum sanguin, c'est-à-dire une luminescence ultra-faible initiée par des ions fer divalents. Selon Yu. A. Vladimirov et al. (1969), cette luminescence est due à la recombinaison des radicaux peroxydes; son intensité caractérise donc la vitesse de peroxydation lipidique. L'activité de cette dernière a également été estimée par la quantité de produit final formé, le malondialdéhyde (MDA). Le spectre lipidique du sérum sanguin a été étudié par chromatographie en couche mince sur gel fixe modifié par Yu. A. Byryshkov et al. (1966); Yu. E. Veltishev et al. (1974). Cette technique permet d'identifier les phospholipides, le cholestérol libre, les mono-, di- et triglycérides, les esters de cholestérol, ainsi que les AGNE. Par simple addition, il est possible de calculer le taux de cholestérol total et de lipides totaux, ainsi que d'en déduire le coefficient d'estérification du cholestérol.

Il s'est avéré qu'au cours de la phase aiguë de l'hépatite virale, le nombre d'indices de peroxydation lipidique significativement élevés dans le sérum sanguin augmente fortement et la luminosité extrêmement faible du sérum sanguin augmente. Le degré d'expression des troubles détectés dépend directement de la gravité de la maladie.

Des taux élevés de peroxydation lipidique sont également observés lors du développement d'une hépatodystrophie, en période de réduction aiguë de la taille du foie. Lors du développement d'un coma hépatique, ces taux ont tendance à diminuer chez certains patients. Parallèlement, lors du coma hépatique profond, l'intensité de la chimioluminescence chute brutalement (3 fois par rapport au précoma), et la teneur en MDA, après une légère baisse, augmente à nouveau, se rapprochant des valeurs observées dans les formes sévères, au début du développement de la nécrose hépatique. Ces modifications en phase terminale de la nécrose hépatique sont apparemment associées à la désintégration et à la destruction complètes du parenchyme de cet organe. Les processus de peroxydation lipidique dans l'hépatite virale sont intensifiés dans un contexte de modifications significatives du spectre lipidique du sérum sanguin. Dans la période aiguë, dans toutes les formes de la maladie, la teneur en triglycérides, phospholipides, NEFA, bêta-lipoprotéines, cholestérol libre augmente avec une diminution simultanée du coefficient d'estérification du cholestérol.

La gravité de ces troubles, ainsi que les indices de peroxydation, dépendent directement de la gravité de la maladie. Si, dans la forme légère, la teneur en triglycérides, phospholipides, mono- et diglycérides, cholestérol libre et lipides totaux augmente de 44 à 62 %, dans les formes modérées et sévères, elle augmente de 70 à 135 % par rapport à la normale. La teneur en acides gras saturés (PEFA) augmente encore plus significativement. Dans la forme légère, leur quantité est 2,8 fois supérieure à la normale, et dans la forme sévère, de 4,3 fois supérieure. Une autre dépendance caractérise la dynamique des esters de cholestérol: dans la forme légère, leur teneur se situe dans la plage normale, tandis que dans la forme sévère, elle est inférieure de 40,2 % à la normale. Le taux de cholestérol total n'est pas corrélé à la gravité de la maladie. Dans toutes les formes, elle augmente de 16 à 21 %, principalement en raison de l'augmentation de la fraction libre, dont la teneur est multipliée par 1,6 dans la forme bénigne et par 2,2 dans la forme sévère. Plus la forme est sévère, plus le coefficient d'estérification du cholestérol diminue.

Avec le développement d'une nécrose hépatique massive, la teneur en bêta-lipoprotéines, esters de cholestérol et triglycérides diminue fortement avec une diminution modérée simultanée des autres fractions lipidiques, à l'exception des phospholipides et des PEFA, dont la teneur augmente encore plus avec le développement du coma hépatique.

En comparant les indices de peroxydation lipidique avec le spectre lipidique du sérum sanguin dans la dynamique de la maladie, une corrélation directe est notée entre l'intensité de la peroxydation lipidique, d'une part, et la teneur en NEFA, mono- et diglycérides, phospholipides, triglycérides, d'autre part, alors les indices de ces fractions lipidiques sont plus élevés, plus la luminescence du sérum sanguin est intense et plus la teneur en MDA est élevée.

De nombreux auteurs incluent également l’hypoxie parmi les facteurs qui améliorent les processus de peroxydation lipidique.

Lors de l'hypoxie, une perturbation partielle de la structure de la membrane se produit, le fer réduit s'accumule et les conditions sont créées pour une augmentation de la peroxydation lipidique.

Des études ont montré la présence d'hypoxie chez les patients atteints d'hépatite virale. La nature de cette hypoxie n'a pas été définitivement établie. On suppose qu'une hypoxie circulaire se développe, accompagnée de troubles circulatoires hépatiques et tissulaires, due à une diminution de l'activité des processus d'oxydoréduction. M.V. Melk a établi une relation directe entre le degré d'intoxication et la gravité de l'hypoxie.

Les phénomènes d'hypoxie, d'accumulation de fer, d'acides gras insaturés et de modifications prononcées du spectre lipidique créent les conditions nécessaires à une augmentation de la peroxydation lipidique dans l'hépatite virale.

Les perturbations des systèmes antioxydants, suppresseurs de ce processus, peuvent également contribuer de manière significative à l'augmentation de la peroxydation lipidique. Dans des conditions physiologiques, les antioxydants réduisent l'intensité de la peroxydation lipidique. Certains chercheurs associent les propriétés antioxydantes à certaines substances, comme le tocophérol et les hormones stéroïdes. D'autres pensent que les propriétés antioxydantes sont inhérentes à la somme des composants lipidiques, dont l'influence mutuelle entraîne une modification des propriétés antioxydantes.

Il a été démontré que les substances riches en groupes sulfhydryles (SH) peuvent neutraliser les effets néfastes des produits de peroxydation lipidique. Cependant, ce mécanisme de neutralisation des peroxydes toxiques ne peut pas se produire dans l'hépatite virale, car la teneur en groupes sulfhydryles diminue fortement dans cette maladie. Des taux particulièrement faibles de groupes SH dans le sérum sanguin sont observés en cas de nécrose hépatique massive d'issue fatale. Par conséquent, l'augmentation de la peroxydation lipidique et l'accumulation de peroxydes toxiques, responsables des lésions des membranes cellulaires dans l'hépatite virale, sont associées à une diminution de l'activité des systèmes antioxydants.

Ainsi, les études menées ont permis d'établir des perturbations significatives du métabolisme lipidique dans l'hépatite virale, principalement liées à l'augmentation de la teneur en AGNE, en mono-, di- et triglycérides et en cholestérol libre dans le sérum sanguin, ainsi qu'à l'intensification des processus de peroxydation lipidique. Ces perturbations sont proportionnelles à la gravité du processus pathologique hépatique. On peut supposer qu'à la suite de la pénétration du virus dans les cellules épithéliales hépatiques et de son interaction ultérieure avec les substrats cellulaires, des réactions radicalaires en chaîne se produisent, agissant comme initiateurs de la peroxydation lipidique, composants essentiels des membranes cellulaires. Les groupes hydroxyles formés provoquent alors l'apparition de « trous » dans la barrière hydrophobe de la membrane biologique. Tout d'abord, la perméabilité des membranes aux ions hydrogène, potassium, sodium et calcium augmente. Les cellules perdent des substances biologiquement actives, notamment des enzymes, et le potentiel biologique de l'hépatocyte diminue. Les protéases lysosomales sont activées, ce qui peut devenir l'étape finale de la mort du parenchyme hépatique.

Enzymes protéolytiques lysosomales et syndrome d'autolyse

Les lysosomes contiennent plus de 60 enzymes hydrolytiques (dont les cathepsines A, B, D et C), capables de dégrader les composés biologiquement actifs de toutes les classes principales et ainsi de provoquer la mort cellulaire. Cependant, l'idée dominante aujourd'hui est que les lysosomes sont un « sac » contenant tout le nécessaire à la vie cellulaire.

La protéolyse intracellulaire joue un rôle important dans les réactions immunitaires, la synthèse et la dégradation de substances physiologiquement actives. Par exemple, il a été démontré que les hydrolases acides participent à la formation d'isoformes de certaines enzymes, ainsi que de substances hormonales de nature protéique (thyroxine, insuline, etc.). Les réactions se produisant dans les lysosomes en conditions physiologiques peuvent être caractérisées comme une autolyse limitée, partie intégrante du processus continu de renouvellement cellulaire. De nombreuses données ont été obtenues sur le rôle des lysosomes et des enzymes lysosomales dans l'accélération des processus d'exfoliation et de lyse des cellules fonctionnellement inadaptées. L'énergie et la matière plastique libérées lors de ce processus sont utilisées pour la construction de nouvelles structures cellulaires. Ainsi, les lysosomes « ouvrent la voie » à la régénération intracellulaire, libérant la cellule des produits de dégradation. L'isolement structural des hydrolases acides à l'intérieur des lysosomes est d'une importance biologique majeure, car il assure la protection physiologique des protéines intracellulaires contre l'action destructrice de leurs propres enzymes. La présence d'inhibiteurs de protéolyse dans la cellule offre une protection supplémentaire. On connaît actuellement des inhibiteurs des cathepsines B, C, D et d'autres enzymes protéolytiques.

Le pH de l'environnement et la concentration en ions calcium et sodium peuvent jouer un rôle majeur. Les hydrolases lysosomales sont particulièrement facilement activées lorsque le pH passe du côté acide. En effet, en milieu acide, non seulement les hydrolases sont activées, mais cela favorise également la dénaturation des substrats protéiques, facilitant ainsi leur dégradation par les enzymes lysosomales. L'état des membranes lysosomales est particulièrement important pour l'activation des hydrolases lysosomales. Lorsque ces dernières sont plus perméables ou rompues, le contact entre enzymes et substrats peut être particulièrement aisé. Dans ce cas, les hydrolases acides peuvent diffuser dans le cytoplasme et provoquer la dégradation hydrolytique des cellules. On peut supposer que des conditions similaires se produisent dans l'hépatite virale, notamment dans les cas accompagnés d'une nécrose hépatique massive.

Les études menées ont révélé des modifications importantes du système d'activité protéolytique et antiprotéolytique du sérum sanguin lors d'hépatite virale infantile. Ces modifications s'expliquent par une augmentation régulière, pendant la phase aiguë de la maladie, de l'activité de la RNase acide, de la leucine aminopeptidase, des cathepsines D et C et, dans une moindre mesure, de la cathepsine B. Parallèlement, l'activité de leur inhibiteur, l'α2-macroglobuline, présente une nette tendance à la baisse.

Les variations observées sont plus prononcées dans les formes sévères de la maladie que dans les formes bénignes. À mesure que les manifestations cliniques de la maladie diminuent et que la capacité fonctionnelle du foie se rétablit, l'activité des enzymes lysosomales diminue, tandis que celle de l'α2-macroglobuline augmente, se rapprochant des valeurs normales pendant la période de convalescence, mais uniquement dans les formes bénignes de la maladie.

L'augmentation de l'activité des enzymes lysosomales indique une forte augmentation de la perméabilité des membranes lysosomales, « réserve » des enzymes protéolytiques. Les conditions sont réunies pour l'action destructrice des enzymes sur le parenchyme hépatique affecté par le virus. Cependant, dans les cas sans nécrose massive, l'action destructrice des hydrolases lysosomales est limitée par l'organisation structurale préservée de la cellule et, apparemment, par l'absence de conditions environnementales optimales (pH, concentration en K+, Ca2+, Na2+, etc.), ainsi que par l'effet restrictif des systèmes inhibiteurs.

En cas de nécrose massive et submassive due à des processus dystrophiques profonds du parenchyme hépatique, la synthèse de l'inhibiteur de la protéinase lysosomale, l'α2-macroglobuline, est particulièrement réduite et un déplacement du pH vers le côté acide est observé. Les conditions optimales sont réunies pour l'activation et la libération des hydrolases acides par les vacuoles lysosomales. La phase finale de leur action pourrait être l'autolyse du parenchyme hépatique.

Aux premiers stades de la nécrobiose, durant la période « cellule vivante »-« cellule morte », les processus autolytiques s'intensifient, à la fois en raison d'une augmentation de la « sensibilité » des protéines aux enzymes et d'une augmentation de l'activité des enzymes protéolytiques. Avec une nécrobiose plus profonde (principalement durant la période « cellule morte »-« cellule nécrotique »), l'activité des enzymes protéolytiques diminue en raison de leur propre désintégration. De plus, la capacité des protéinases à affecter les protéines est fortement réduite, car la coagulation des protéines se produit et des composés stables et peu solubles peuvent se former. De toute évidence, dans l'hépatite virale, il existe des interactions complexes entre les processus de nécrobiose, de coagulation et de protéolyse. Nécrobiose et protéolyse cellulaires semblent se développer simultanément, se renforçant mutuellement. Dans ce cas, les enzymes protéolytiques peuvent probablement modifier l'état physico-chimique des structures cellulaires, provoquant leur dégénérescence, ce qui, à son tour, contribue à une augmentation de la protéolyse. Un cercle vicieux se crée: l’hépatocyte devient « victime » de ses propres systèmes protéolytiques.

Des conclusions importantes découlent de l’analyse des résultats de la détermination de l’activité des protéinases de type trypsine dans le sang,

Dans l'hépatite virale, en phase aiguë, l'activité des protéinases trypsines est inférieure à la normale et, dans les formes sévères, elle n'est pas du tout mesurée. Cette diminution s'explique par une augmentation particulièrement marquée de la concentration sérique de leur inhibiteur, l'1-antitrypsine, dont l'activité est 0,5 à 2 fois supérieure à la normale dans les formes légères et 2 à 3 fois supérieure dans les formes sévères.

À mesure que les manifestations cliniques de l'hépatite virale s'atténuent et que les tests de la fonction hépatique se normalisent, l'activité de l'inhibiteur des protéinases trypsines diminue, tandis que celle des enzymes protéolytiques sériques augmente, se rapprochant de la normale. La normalisation complète des protéinases trypsines survient entre le 15e et le 20e jour de la maladie, quelle que soit la gravité, et celle de leur inhibiteur entre le 25e et le 30e jour de la maladie, et uniquement dans les formes légères.

Chez les patients atteints d'hépatite fulminante en période précomateuse et surtout comateuse, l'activité des protéinases de type trypsine commence à augmenter fortement, tandis que l'activité de l'inhibiteur diminue rapidement.

Nous avons tendance à considérer l'augmentation de l'activité de l'α1-antitrypsine dans l'évolution favorable de l'hépatite virale comme une réaction protectrice visant à supprimer l'activité des protéases de type trypsine - trypsine, kallicréine, plasmine, etc. Cette position est confirmée par les faibles niveaux d'activité des protéases sériques dans les formes légères, modérées et sévères non accompagnées de nécrose hépatique.

Un tableau différent est observé chez les patients présentant une nécrose hépatique massive, un coma hépatique et un décès ultérieur. Dans ces cas, une chute brutale de l'activité inhibitrice s'accompagne d'une augmentation tout aussi marquée de l'activité des protéinases trypsines dans le sang, créant ainsi les conditions optimales pour leur action pathologique. Il est connu qu'une augmentation de l'activité des protéinases trypsines entraîne une augmentation de la formation de leurs précurseurs – des substances biologiquement actives, les kinines (bradykinine, calidine), qui augmentent considérablement la perméabilité de la paroi vasculaire, diminuent la tension artérielle et la diurèse, et provoquent douleurs, asthme et palpitations. Tout porte à croire que les kinines activées par les enzymes protéolytiques dans le sang jouent un rôle important dans la pathogenèse du coma hépatique, et notamment dans la genèse du syndrome hémorragique lié à l'hépatite virale. Ainsi, en raison de la perméabilité accrue des membranes des lysosomes dans la période aiguë de l'hépatite virale, l'activité des protéinases acides tissulaires - RNase - augmente fortement dans le sérum sanguin. leucine aminopeptidase (LAP), cathepsines B et C. Dans le cas d'une évolution favorable de l'hépatite virale, l'action destructrice des protéinases est limitée par l'organisation structurelle préservée des hépatocytes, la production suffisante d'a 1-antitrypsine et d'a2-macroglobuline et, éventuellement, l'absence de conditions environnementales optimales (pH, concentration en ions, etc.).

Dans la forme maligne, en raison de processus destructeurs profonds du parenchyme hépatique, d'une perturbation de l'organisation des structures subcellulaires et d'une forte diminution de la teneur en inhibiteurs de protéolyse, les conditions sont optimales pour la libération d'hydrolases acides par les vacuoles lysosomales et leur effet destructeur sur les substrats protéiques des hépatocytes. Ceci est dans une certaine mesure facilité par une modification du pH vers le côté acide et l'accumulation d'ions sodium et calcium dans les hépatocytes. La phase finale de l'action des hydrolases lysosomales chez les patients atteints d'hépatite fulminante est l'autolyse du parenchyme hépatique avec dégradation de ses propres protéines en substances plus simples – acides aminés et peptides. Cliniquement, cela se manifeste par une diminution de la taille et de la masse du foie, une augmentation rapide des symptômes d'intoxication et le développement d'un coma hépatique. Une diminution de l'activité des enzymes lysosomales à zéro suite à une réduction aiguë de la taille du foie au cours d'une période de coma hépatique profond indique la destruction complète de l'appareil lysosomal de l'hépatocyte avec cessation ultérieure de son activité fonctionnelle.

Cela semble être la principale signification pathogénique des hydrolases lysosomales dans l'hépatite virale, accompagnée d'une nécrose hépatique massive ou submassive.

Le rôle de l'immunité cellulaire dans la pathogenèse de la nécrose hépatique massive

Les réponses immunitaires cellulaires sont reconnues pour leur importance dans l'évolution de l'hépatite virale. Il a été suggéré qu'en raison des lésions des cellules hépatiques par le virus et de leur réorganisation pour synthétiser des protéines virales, des réactions auto-immunes contre ces cellules se produisent. Le processus pathologique se développe sous forme d'hypersensibilité retardée avec une prédominance de réactions auto-immunes cellulaires. L'interaction du virus et des hépatocytes entraîne l'apparition d'antigènes induits par le virus à la surface de ces derniers; les lymphocytes T, reconnaissant ces nouveaux déterminants, détruisent les hépatocytes infectés. Le virus est libéré des cellules et, à son tour, infecte d'autres hépatocytes. Par conséquent, les cellules hépatiques sont libérées du virus au prix de leur propre mort. De plus, la stimulation des lymphocytes T par les hépatocytes endommagés active les lymphocytes B, qui réagissent aux antigènes de surface des hépatocytes, notamment la lipoprotéine hépatique spécifique. La synthèse d'anticorps dirigés contre cette macrolipoprotéine, considérée comme un composant normal des membranes hépatocytaires intactes, se produit. Ces anticorps, une fois parvenus au foie, se lient à la surface des hépatocytes. Le mécanisme le plus probable conduisant à la nécrose étant la liaison au complément, l'activation des cellules K est également supposée. Selon ces concepts, le processus pathologique des formes sévères d'hépatite virale est causé non pas tant par la réplication et l'effet cytotoxique du virus, mais par la réaction des cellules immunocompétentes aux déterminants antigéniques.

HM Veksler et al. ont étudié la fonction cytotoxique des lymphocytes sur un modèle d'hépatocytes en régénération provenant d'un explant de culture de tissu hépatique biopsié de patients atteints d'hépatite B (1973). Ces études ont révélé un effet cytotoxique distinct des lymphocytes sur les cellules hépatiques chez 55 % des patients atteints d'hépatite virale aiguë et chez 67 % des patients atteints de cirrhose du foie. De plus, le sérum sanguin riche en HBsAg et une préparation d'HBsAg purifiée ont stimulé la prolifération cellulaire dans les cultures de tissu hépatique biopsié et de voies biliaires.

Sur la base des résultats de ces études, les hépatologues ont commencé à penser que le facteur le plus important, voire décisif, dans le développement d'une nécrose hépatique massive est l'activité des cellules immunocompétentes en relation avec les déterminants antigéniques immunogènes du virus. Par conséquent, l'hépatite virale, y compris ses formes sévères, peut être considérée comme une maladie immunologique causée par la réaction des cellules immunocompétentes. Il faut supposer que chez les patients atteints de nécrose hépatique massive, ce sont surtout les particules virales actives qui prédominent dans les hépatocytes. Selon ce point de vue, le principal mécanisme de développement de la nécrose hépatique est l'immunocytolyse, entraînant la mort du parenchyme hépatique. Comme des signes de sensibilisation à une lipoprotéine spécifique du foie sont observés chez la plupart des patients atteints d'hépatite, le mécanisme de sensibilisation à l'antigène membranaire des cellules hépatiques a commencé à être considéré comme le principal processus auto-immun commun à tous les types de la maladie et, très probablement, comme la cause de lésions hépatiques à long terme.

Cependant, malgré ces données, de nombreux hépatologues sont prudents dans l'interprétation des résultats obtenus concernant la cytotoxicité. En effet, la cytotoxicité lymphocytaire est un phénomène largement répandu et ne doit pas nécessairement être considéré comme le principal lien dans la pathogenèse de la maladie. Il est également nécessaire de prendre en compte le fait que chez les patients décédés atteints de nécrose hépatique massive fulminante, l'infiltration lymphocytaire massive n'est ni détectable à l'autopsie ni à l'examen morphologique; en revanche, des zones continues d'épithélium hépatique nécrotique sont révélées, sans résorption ni agression lymphomonocytaire.

Les résultats de l'étude ont montré que, pendant la phase aiguë de l'hépatite B, l'antigène HBs de surface et l'antigène E, lié à la membrane interne du virus, sont détectés dans le sang. La circulation de l'antigène E est de courte durée (pendant les deux premières semaines de la maladie), suivie de l'apparition d'anticorps anti-HBe. En général, les composants du système e, à savoir l'AgHBe et les anti-HBe, ont été détectés chez 33,3 % des personnes examinées. La circulation de l'AgHBs dans le sang s'est avérée plus longue (31 jours en moyenne); parallèlement, les titres d'AgHBs chez les patients atteints d'une forme modérée étaient plus élevés que chez les patients atteints d'une forme légère. Aucun anticorps anti-AgHBs n'a été détecté. Dans la variante maligne de l'hépatite, la majorité des personnes examinées pour le système e au tout début de la maladie présentaient l'antigène HBe et l'antigène HBs dans le sang, mais avec l'apparition du précoma et du coma, les antigènes viraux ne sont plus détectés dans le sang. Dans le contexte de la circulation des composants viraux, des modifications des ratios quantitatifs des sous-populations lymphocytaires sont observées dans la dynamique de l'hépatite B. Ainsi, au cours des première et deuxième décennies de la maladie, c'est-à-dire au plus fort de la maladie, le taux d'E-POC dans toutes les formes de la maladie diminue significativement, tant en pourcentage qu'en valeur absolue. Au cours de la quatrième décennie, dans les formes légères et modérées, la quantité d'E-POC remonte à une valeur normale; dans les formes sévères de la maladie, la teneur en E-POC pendant cette période ne s'est pas encore normalisée, s'élevant à 47,5 ± 6,2 % (1 354,9 ± 175,3 cellules/mm3 ⁾. Le taux de lymphocytes B augmente régulièrement au plus fort de l'hépatite uniquement dans les formes bénignes et fluctue dans les valeurs normales dans les formes modérées et sévères. Au début de la convalescence, chez les patients atteints d'une forme sévère, le taux de lymphocytes B atteint 525,4 ± 98,9 cellules/mm³, ^contre 383,9 ± 33,2 cellules/mm³ ^au plus fort de la maladie (p < 0,05 g). En général, la dynamique du taux de lymphocytes B est caractérisée par de faibles fluctuations au cours de l'évolution cyclique de la maladie, comparativement à celle observée chez les enfants en bonne santé. Au plus fort de l'hépatite, le taux de lymphocytes dépourvus de récepteurs pour les lymphocytes T et B (cellules nulles) est plus de deux fois supérieur à la normale dans toutes les formes de la maladie. Au début de la convalescence, le taux de cellules nulles reste significativement élevé dans les formes bénignes et sévères de la maladie.

La teneur en lymphocytes T, qui jouent un rôle régulateur dans la relation entre les cellules TT, T et B (cellules TM et TG), dépend peu de la gravité de la maladie. Une caractéristique était une diminution du nombre de cellules TM dans les formes légères et modérées d'une moyenne de 1,5 fois par rapport à la norme, s'élevant à 22,7 + 3,1 % (norme 36,8 + 1,2 %). Les fractions de cellules TG restent inchangées pendant la maladie: le niveau au plus fort de la maladie est de 10,8 + 1,8 % (norme 10,7 + 0,8 %).

La réponse des lymphocytes au stimulateur mitogène universel PHA chez les patients atteints d'hépatite B cyclique aiguë reste proche de la normale; le nombre de lymphocytes T matures au plus fort de la maladie est de 57,2 ± 3,6 % avec une norme de 62,0 ± 2 %.

Français La réactivité spécifique des lymphocytes T à la stimulation par l'HBsAg augmente avec la guérison: la fréquence des résultats positifs au RTML passe de 42 % au cours des deux premières semaines de la maladie à 60 % au cours de la 4e semaine. L'indice de migration moyen est de 0,75 ± 0,05 (normale 0,99 ± 0,03). Par conséquent, une sensibilisation spécifique à l'antigène de surface de l'hépatite B est détectée chez 86 % des patients. Lors de l'examen de suivi du 3e au 9e mois après l'hépatite B aiguë, l'inhibition de la migration des leucocytes lors de la stimulation in vitro par l'HBsAg persiste chez la moitié des convalescents.

Comparées aux formes bénignes de la maladie, les réactions immunitaires cellulaires et humorales des patients atteints de formes malignes présentent plusieurs caractéristiques distinctives. Ainsi, le taux d'E-POC, relativement faible dans le précoma, diminue régulièrement et, pendant le coma, est presque deux fois inférieur à la normale, tandis que le nombre de lymphocytes B est deux fois supérieur à la normale. La quantité des sous-populations d'E-POC actives et stables varie peu, tant au cours de la maladie qu'en comparaison avec les patients sains. Parallèlement à la diminution du nombre de lymphocytes T, le nombre de cellules nulles est multiplié par trois par rapport à la normale. Dans l'hépatite maligne, pendant la période de développement de la nécrose hépatique massive et surtout du coma hépatique, il existe une incapacité complète des lymphocytes à subir une transformation blastique sous l'influence de la phytohémagglutinine, de l'endotoxine staphylococcique et de l'HBsAg de leur infériorité fonctionnelle, on peut conclure que dans l'hépatite virale, en particulier dans la forme maligne, il y a des dommages importants aux lymphocytes.

Les données présentées indiquent des perturbations significatives du lien cellulaire de l'immunité chez les patients atteints d'hépatite virale, accompagnées d'une nécrose hépatique massive. La nature des perturbations détectées reste incertaine. Elles pourraient indiquer un défaut du lien cellulaire de l'immunité chez les patients atteints de formes malignes d'hépatite virale, mais il est plus probable que ces modifications résultent de lésions des cellules immunocompétentes du sang périphérique par des métabolites toxiques. À cet égard, la question se pose: comment des lymphocytes dégénérativement altérés, aux membranes pathologiquement altérées, incapables de se transformer en blastes et de migrer, avec une diminution quantitative aussi importante, peuvent-ils avoir un effet destructeur sur le parenchyme hépatique, pouvant aller jusqu'à sa nécrose et sa lyse complètes? C'est pourquoi l'hypothèse d'une agression auto-immune impliquant des cellules immunocompétentes nécessite des études plus approfondies.

Le rôle des autoanticorps dans la pathogenèse de la nécrose hépatique dans l'hépatite virale

Les théories modernes sur la nature auto-immune des lésions hépatiques reposent sur la détection très fréquente d'anticorps anti-organes dans les hépatites virales. De nombreux auteurs pensent que les auto-anticorps sont plus souvent détectés dans les formes graves de la maladie.

Cependant, la simple détection d'anticorps anti-organes circulant dans le sang ne permet pas encore de déterminer leur rôle réel dans la pathogenèse de la maladie. À cet égard, les méthodes d'étude des modifications immunomorphologiques directement dans le tissu hépatique sont plus prometteuses. Dans l'un des premiers travaux sur l'étude immunopathochimique du tissu hépatique dans l'hépatite, des anticorps marqués par des colorants fluorescents contre la γ-globuline humaine ont été utilisés. Il a été démontré que dans l'hépatite virale aiguë, des cellules contenant de la γ-globuline sont constamment présentes dans le tissu hépatique, principalement dans les voies portes et les sinusoïdes à l'intérieur des lobules. Selon F. Paronetto (1970), les cellules synthétisant des γ-globulines ne sont pas liées au virus; leur nombre est lié au degré de destruction du tissu hépatique. Les résultats de ces études ont été principalement confirmés par des travaux récents, où des sérums monovalents marqués contenant des anticorps anti-IgA, IgG et IgM ont été utilisés.

Afin d'établir le rôle de l'autoagression dans le développement d'une nécrose hépatique massive chez l'enfant, des études histochimiques et immunofluorescentes du tissu hépatique de 12 enfants décédés d'un coma hépatique ont été réalisées (8 d'entre eux présentaient une nécrose hépatique massive, 2 une nécrose submassive et 2 une hépatite cholestatique à cellules géantes active subaiguë). Outre les méthodes généralement acceptées d'études morphologiques et histochimiques, une version directe de la méthode de Coons a été utilisée.

Les facteurs d'immunité humorale (immunoglobulines et autoanticorps) ont été étudiés chez 153 patients atteints d'hépatite virale. Une forme sévère de la maladie a été observée chez 12 d'entre eux, modérée chez 48 d'entre eux et légère chez 80 d'entre eux; 13 enfants souffraient d'hépatite virale latente ou anictérique.

La détermination des anticorps anti-organes circulants a été effectuée à plusieurs reprises au cours de la maladie. Dans les mêmes sérums, les taux d'IgA et d'IgM ont été étudiés.

Les anticorps dirigés contre le foie et les muscles lisses de l'intestin ont été dosés par réaction PGA, selon Boyden, et la teneur en immunoglobulines a été déterminée par simple diffusion radiale en gélose. Le traitement statistique des résultats a été réalisé à l'aide d'un système multicanal pour les réactions sérologiques simples et multiples, en tenant compte des résultats négatifs.

La méthode de traitement statistique utilisée repose sur la distribution logarithmique normale des titres d'anticorps; les nombres ordinaux des dilutions dans une série de tubes à essai sont distribués selon la loi normale. Le calcul de la moyenne sur la série a été effectué après avoir déterminé la position du tube à essai contenant l'évaluation de la réaction 2+ dans chaque ligne et en tenant compte des résultats négatifs, ce qui a impliqué la totalité du matériel dans le traitement.

La fiabilité de la différence entre les niveaux d'anticorps dans différents groupes de patients a été calculée selon le critère de Student. La corrélation entre les titres d'anticorps anti-tissus et la teneur en immunoglobulines des sérums a été déterminée sur ordinateur à l'aide d'un programme standard.

Français Les résultats des études ont montré que chez les individus sains, les anticorps anti-organes à un titre de 1:16 et plus sont rarement détectés; des anticorps contre le tissu hépatique ont été détectés chez 2 sujets sur 20, des anticorps contre le tissu rénal chez 2 sujets et des anticorps contre les muscles lisses intestinaux chez 1 sujet. Parmi les patients atteints d'hépatite virale, des anticorps contre le tissu hépatique à un titre diagnostique (1:16) et plus ont été détectés chez 101 (66 %) sujets sur 153, des anticorps contre le tissu rénal chez 13 (21,7 %) sujets sur 60 et des anticorps contre les muscles lisses intestinaux chez 39 (26,4 %) sujets sur 144. Les anticorps contre le tissu hépatique chez les patients atteints de formes modérées et légères de la maladie sont apparus avec approximativement la même fréquence (chez 36 sur 48 et 52 sur 80, respectivement), et significativement moins fréquemment chez les patients atteints de formes sévères (chez 4 sur 12).

Au cours de l'évolution cyclique de l'hépatite virale, la courbe des titres d'anticorps antihépatiques dans les formes légères et modérées de la maladie a connu une augmentation marquée pendant la période de déclin des manifestations cliniques et biochimiques. La courbe des titres d'anticorps antimuscle lisse a répété la courbe précédente, mais à un niveau inférieur. La figure montre qu'avec la gravité de la maladie, les titres d'anticorps organiques diminuent significativement, les titres les plus faibles étant observés dans la forme sévère de l'hépatite virale. Chez les patients atteints de la forme maligne, les titres d'anticorps dirigés contre le tissu hépatique étaient particulièrement faibles, et aucun auto-anticorps n'a été détecté pendant la période de coma hépatique profond.

Les résultats suivants ont été obtenus lors d’une étude simultanée du niveau d’immunoglobulines dans le sérum sanguin.

Dans les formes sévères de la maladie, au plus fort des manifestations cliniques, on a observé une augmentation modérée (1,5 à 1,8 fois par rapport à la norme) de la concentration d'immunoglobulines de toutes classes, avec une teneur en IgM égale à 1,72 ± 0,15 g/l - 13,87 ± 0,77 g/l, et en IgA à 1,35 ± 0,12 g/l. Au début de la convalescence, la diminution du taux d'IgM était statistiquement significative. Les concentrations élevées d'IgA et d'IgG persistaient.

Chez les patients atteints de la forme maligne, pendant la période de coma hépatique profond, la teneur en immunoglobulines avait tendance à diminuer et était en moyenne de 1,58 contre 2,25 g/l dans la période précomateuse.

Les résultats de l'analyse de corrélation des titres d'anticorps anti-hépatiques et d'immunoglobulines ont permis d'établir une forte corrélation entre les anticorps hépatiques et les IgM (coefficients de corrélation de 0,9 et 0,8).

Étant donné que des autoanticorps (anticorps anti-tissus, anticorps dirigés contre des composants cellulaires, facteur rhumatoïde, etc.) sont détectés dans l'hépatite virale, le pool total d'immunoglobulines peut également inclure des anticorps dirigés contre les tissus et les cellules de l'hôte. On sait également que dans l'hépatite virale aiguë, les anticorps dirigés contre les muscles lisses qui se forment sont des anticorps IgM. Il est donc possible que le faible taux d'IgM chez les patients atteints d'hépatite B s'explique par la faible concentration sérique d'anticorps anti-organes. Chez les patients atteints de la forme maligne, chez qui les autoanticorps n'ont pas été détectés ou ont été déterminés à des titres faibles, leur taux a diminué avec l'apparition d'un coma hépatique profond.

Ainsi, les données de recherche confirment la possibilité de réactions auto-immunes dans l'hépatite virale chez l'enfant. La participation des auto-anticorps à la pathogenèse de la nécrose hépatique est indirectement confirmée par une diminution du titre d'auto-anticorps circulants dans les formes les plus sévères de la maladie, en particulier chez les patients atteints d'une forme maligne. Apparemment, la profondeur des lésions hépatiques dans l'hépatite virale est corrélée au degré de fixation des anticorps sur l'organe. Des titres plus élevés d'anticorps dirigés contre le foie et les muscles lisses dans les formes légères d'hépatite virale pourraient refléter un faible degré de fixation.

Des études menées par la méthode des anticorps fluorescents indiquent également l'implication du foie dans le processus immunopathologique de l'hépatite virale. Tous les patients décédés d'une nécrose hépatique massive et submassive présentaient des immunoglobulines (cellules) dans le tissu hépatique, la rate et les ganglions lymphatiques. Ces cellules étaient localisées individuellement et en groupes autour des hépatocytes restants, ainsi que dans les zones centrale et intermédiaire vidées de leurs cellules hépatiques. Il est caractéristique que les cellules contenant des IgA, des IgG et des IgM soient en nombre approximativement égal. Des groupes d'hépatocytes lumineux, avec des immunoglobulines fixées à leur surface, ont également été détectés.

Sur la base des données de la littérature indiquant que le foie, en période postnatale et dans des conditions normales, ne participe pas à l'immunogénèse, ne contient pas de plasmocytes et ne produit pas d'immunoglobulines, on peut considérer que, dans la forme maligne, le foie est impliqué dans le processus immunopathologique et que la luminescence spécifique des groupes hépatocytaires est apparemment due à la formation de complexes antigène-anticorps. Il est connu que le complément ou certains de ses composants, lorsqu'ils se fixent sur le complexe antigène-anticorps, provoquent un certain nombre de processus pathologiques contribuant à la nécrose (coagulation intravasculaire du sang, agrégation des leucocytes avec atteinte de l'intégrité de leurs membranes et libération ultérieure d'enzymes hydrolytiques des lysosomes, libération d'histamine, etc.). Un effet nocif direct des anticorps fixés sur les hépatocytes est également envisageable.

Ainsi, une étude approfondie des processus immunologiques chez les patients atteints d'hépatite virale suggère qu'en réponse à de nombreux antigènes apparaissant lors de la dégradation autolytique, des anticorps anti-organes, très probablement des IgM, s'accumulent dans le sérum sanguin des patients. Étant donné que le titre d'anticorps anti-organes diminue avec la gravité de la maladie et que des complexes antigène-anticorps sont présents dans les coupes hépatiques traitées par des sérums monovalents anti-IgM, IgA et Ig-fluorescents, on peut supposer que les auto-anticorps se fixent au tissu hépatique dans l'hépatite virale. Ce processus est particulièrement intense dans les formes sévères de la maladie. Les auto-anticorps fixés peuvent aggraver le processus pathologique hépatique. C'est probablement là que se manifeste le rôle des anticorps anti-organes dans la pathogenèse de la nécrose hépatique dans l'hépatite virale.

Hypothèse de la pathogénèse de la nécrose hépatique massive dans l'hépatite virale

Les résultats d'une étude approfondie des processus de peroxydation lipidique, du marqueur, des hydrolases lysosomales en combinaison avec leurs inhibiteurs, du statut immunitaire et des changements auto-immuns nous permettent de présenter la pathogenèse de la nécrose hépatique comme suit.

Les virus de l'hépatite, en raison de leur tropisme pour les cellules épithéliales hépatiques, pénètrent dans l'hépatocyte où, suite à leur interaction avec des macromolécules biologiques (éventuellement avec des composants des membranes du réticulum endoplasmique capables de participer aux processus de détoxification, par analogie avec d'autres agents nocifs, comme cela a été démontré avec le tétrachlorure de carbone), des radicaux libres se forment, initiateurs de la peroxydation lipidique des membranes cellulaires. Une forte augmentation de la peroxydation lipidique entraîne une modification de l'organisation structurale des composants lipidiques des membranes par la formation de groupes hydroperoxydes, ce qui provoque l'apparition de « trous » dans la barrière hydrophobe des membranes biologiques et, par conséquent, une augmentation de leur perméabilité. Il devient alors possible pour les substances biologiquement actives de se déplacer selon un gradient de concentration. La concentration d'enzymes à l'intérieur des cellules étant des dizaines, voire des milliers de fois supérieure à celle de l'espace extracellulaire, l'activité des enzymes à fonctions cytoplasmiques, mitochondriales, lysosomales et autres augmente dans le sérum sanguin, ce qui indique indirectement une diminution de leur concentration dans les structures intracellulaires et, par conséquent, une réduction du régime bioénergétique des transformations chimiques. Le remplacement du potassium intracellulaire par des ions sodium et calcium augmente les dégradations de la phosphorylation oxydative et favorise le développement d'une acidose intracellulaire (accumulation d'ions H).

La modification de la réaction de l'environnement dans les hépatocytes et la perturbation de l'organisation structurale des membranes subcellulaires entraînent l'activation et la libération d'hydrolases acides (ARNase, ADNase, cathepsines, etc.) par les vacuoles lysosomales. Ceci est dans une certaine mesure facilité par une diminution de l'activité des inhibiteurs de protéinases – α2-macroglobuline et α1-antitrypsine. L'action des enzymes protéolytiques conduit finalement à la désintégration des cellules hépatiques avec libération de composants protéiques. Ceux-ci peuvent agir comme autoantigènes et, avec le virus hépatotrope, stimuler la formation d'anticorps antihépatiques spécifiques capables d'attaquer le parenchyme hépatique. Ceci peut constituer le stade final de l'apparition de modifications irréversibles du parenchyme hépatique. La question de la sensibilisation des lymphocytes T et B et de leur participation à la pathogenèse de la nécrose hépatique massive nécessite des études complémentaires.

Les produits de peroxydation lipidique, dont il est désormais prouvé qu'ils contrôlent la perméabilité des membranes cellulaires, déclenchent le processus pathologique. Les résultats de la recherche ont montré une forte augmentation des processus de peroxydation dès les premiers jours de l'hépatite virale.

L'hypothèse du rôle de la peroxydation lipidique et de la mort cellulaire en général a été avancée et confirmée par Yu. A. Vladimirov et AI Archakov (1972). Selon cette hypothèse, dans des conditions d'accès suffisant à l'oxygène, tout type de lésion tissulaire entraîne à un moment donné une oxydation radicalaire des lipides, ce qui endommage la cellule en raison d'une violation brutale de la perméabilité des membranes cellulaires et de l'inactivation d'enzymes et de processus vitaux. Parmi les conséquences d'une formation excessive de peroxydes lipidiques, selon les auteurs, l'accumulation de Ca2+ dans les cellules, le découplage précoce de la phosphorylation oxydative et l'activation des hydrolases lysosomales pourraient jouer un rôle important.

Des études ont montré que dans l’hépatite virale, on observe une forte augmentation de l’activité des hydrolases acides et un mouvement naturel des électrolytes le long du gradient de concentration.

Selon l'hypothèse proposée concernant la pathogenèse de la nécrose hépatique, la cause immédiate de la mort des hépatocytes aux premiers stades de la maladie est la dissociation des réactions de phosphorylation oxydative. Ce processus se produit avec la participation des hydrolases lysosomales et est probablement limité au stade initial par la désintégration autolytique des hépatocytes individuels et la libération de complexes antigéniques. Cependant, le processus prend ultérieurement un caractère d'avalanche. Plusieurs raisons expliquent ce mécanisme de développement.

Premièrement, la peroxydation lipidique présente par nature un caractère d'avalanche en chaîne, de sorte qu'au plus fort de la maladie, une quantité suffisante de produits peroxydiques toxiques s'accumule. Ils provoquent la polymérisation des protéines, détruisent les groupes sulfhydryles des enzymes et perturbent l'organisation structurale des membranes cellulaires, ce qui conduit finalement à un découplage total de la phosphorylation oxydative. Deuxièmement, au plus fort de la maladie, on observe une activité particulièrement élevée des hydrolases lysosomales: leur action pathologique est facilitée par une désorganisation structurale complète de la cellule et une chute brutale de l'activité des inhibiteurs de la protéolyse. Enfin, à cette période, des titres suffisamment élevés d'anticorps antihépatiques s'accumulent dans le sang, affectant le parenchyme hépatique.

Le développement d'une nécrose hépatique massive est précédé d'une production virale intensive, comme en témoigne la présence d'AgHBs et d'AgHBe dans le sang dès les premiers stades du développement de la forme maligne de l'hépatite. Parallèlement, le nombre de lymphocytes T diminue régulièrement, tandis que celui des lymphocytes B augmente nettement, et on observe une libération de fortes concentrations d'immunoglobulines, principalement d'IgM, dans la circulation sanguine. Ces données concordent bien avec celles indiquant que de nombreux patients atteints d'hépatite B maligne présentent un excès d'IgM anti-HBg, tandis que dans l'évolution favorable de la maladie, les anti-HBe sont extrêmement rarement détectés en phase aiguë.

La détection insuffisante et à court terme des antigènes du VHB dans le sang lors d'une hépatite fulminante s'explique difficilement par un arrêt brutal de leur production; ils sont probablement produits en quantité suffisante, mais bloqués dans le sang et le foie par un excès d'anticorps, comme l'indiquent la détection de complexes HBsAg-anti-HBs dans le sang, une baisse des titres d'autoanticorps humoraux et la fixation d'immunoglobulines sur les hépatocytes chez les patients décédés d'une nécrose hépatique massive. On peut supposer qu'à la suite d'une invasion massive de l'agent infectieux (généralement chez les patients ayant reçu des transfusions de sang et de ses composants), une forte réaction immunitaire de type IgM se produit dans l'organisme, peu dépendante de l'influence des lymphocytes T et conduisant au blocage du virus in situ et, par conséquent, à la mort de la cellule infectée. L'invasion massive du virus entraîne également une destruction massive du tissu épithélial due aux mécanismes présentés dans le schéma.

Une diminution du nombre de lymphocytes T, notamment chez les patients dans le coma, ainsi qu'une parésie de la capacité fonctionnelle des lymphocytes (formation de rosettes dans les toasts RBTL et RTML, absence de redistribution dans les sous-populations des lymphocytes T; et une augmentation de la perméabilité des membranes lymphocytaires deviennent des phénomènes secondaires dus à l'effet toxique des métabolites et des radicaux du métabolisme intermédiaire incomplet sur les cellules immunocompétentes.

En conclusion, il convient de souligner que l'hypothèse ci-dessus concernant la pathogénèse des formes sévères de la maladie peut être étendue aux cas d'hépatite virale d'évolution favorable, la seule particularité étant que tous les maillons de la pathogénèse se réalisent à un niveau qualitativement différent. Contrairement à la forme maligne, avec une évolution favorable de l'hépatite virale, les processus de peroxydation lipidique ne sont pas aussi fortement accrus: l'activation des hydrolases acides n'entraîne qu'une autolyse limitée avec une libération insignifiante du complexe antigénique, donc sans auto-agression massive. Autrement dit, tous les maillons de la pathogénèse à évolution favorable se réalisent dans le cadre d'une organisation structurale préservée du parenchyme hépatique et de l'adéquation des systèmes de défense; le processus n'a donc pas une force destructrice aussi importante que dans l'hépatite fulminante.

Symptômes de l'hépatite maligne

Les symptômes cliniques de l'hépatite maligne dépendent de la prévalence de la nécrose hépatique massive, de sa vitesse d'évolution et du stade du processus pathologique. Il est d'usage de distinguer la période initiale de la maladie, ou période des précurseurs, le moment du développement de la nécrose hépatique massive (qui correspond généralement à un état de précoma), et la période de décompensation hépatique à progression rapide, se manifestant cliniquement par des comas de type I et II.

La maladie débute souvent de manière aiguë: la température corporelle atteint 38-39 °C, une léthargie, une adynamie et parfois une somnolence apparaissent, suivies de crises d’anxiété ou d’agitation motrice. Des troubles dyspeptiques sont observés: nausées, vomissements (souvent répétés), parfois diarrhée. Cependant, tous ces symptômes n’apparaissent pas dès le premier jour de la maladie. Parmi les patients que nous avons observés, un début aigu a été observé chez près de 70 % des patients, des vomissements répétés chez la moitié, une anxiété avec crises de somnolence chez 40 % des patients et une diarrhée chez 15 % des patients. Dans certains cas, au début de la maladie, les symptômes d’intoxication étaient totalement absents et le début de la maladie était considéré comme l’apparition d’un ictère. La durée de la période pré-ictérique dans la forme maligne est courte: jusqu’à 3 jours chez 50 % des patients et jusqu’à 5 jours chez 75 % des patients.

Avec l'apparition de la jaunisse, l'état des patients s'aggrave rapidement: les symptômes d'intoxication s'aggravent, les vomissements deviennent fréquents et sanglants. La jaunisse s'accompagne d'un syndrome hémorragique à progression rapide, d'une diminution de la taille du foie et de l'apparition de symptômes d'insuffisance cardiovasculaire.

Troubles neuropsychiatriques. Le principal signe clinique, et le plus précoce, de la forme maligne en développement chez le jeune enfant est l'agitation psychomotrice, caractérisée par une anxiété intense, des pleurs et des cris injustifiés. Les crises durent des heures et surviennent généralement la nuit. L'enfant se précipite, demande à être pris dans ses bras, cherche le sein de sa mère, tente de téter avec avidité, mais refuse aussitôt le sein en pleurant, donne des coups de pied et tourne la tête. Cette agitation est très probablement due à une lésion des centres sous-corticaux, qui se manifeste aux premiers stades de la maladie par une désinhibition des noyaux gris centraux et sous-corticaux. À mesure que l'insuffisance hépatique se développe et s'aggrave, et qu'un coma hépatique se développe, un processus inhibiteur se déclenche, se propageant aux ganglions sous-corticaux, au tronc cérébral et au cortex cérébral.

Fréquence des symptômes cliniques à différentes périodes d'hépatite virale maligne (%)

Symptôme clinique	Période
	Début de la maladie	Précoma	Coma
Léthargie	100	100	100
Diminution de l'appétit, anssheksia	42.2	100	100
Vomissements répétés ou multiples	44,4	66,6	97,7
Vomissements avec du sang	17,7	66,6	86,6
Anxiété	64,4	86,6	95,5
Inversion du sommeil	26,6	42.2	64,4
Cris	26,6	44,4	66,6
Syndrome convulsif	22,22	53,3	84,6
Augmentation de la température corporelle	48,8	31,3	46,6
Tachycardie	45,4	81,5	85,2
Haleine toxique	13 3	55,5	86,6
Éruptions cutanées hémorragiques	40	62,2	66,6
Tissu pâteux	17,7	33,3	41,5
Ballonnements	26,6	64,4	91,5
Ascite	-	4.4	8.8
Odeur de foie	-	28,8	40,0
Symptôme d'hypochondre vide	-	6.8	60,4
Anurie	-	_	31.1
Méléna	-	-	15,5
Œdème pulmonaire	-	-	13,5

Chez les enfants plus âgés et les adultes, les symptômes évoquant une atteinte du SNC comprennent l'instabilité mentale, l'irritabilité et la désorientation spatio-temporelle. Les enfants plus âgés peuvent se plaindre de crises de mélancolie, de trous de mémoire et de troubles de l'écriture. La progression de ces symptômes peut s'accompagner d'une psychose aiguë et d'un état délirant avec agitation motrice, délire et hallucinations. Au stade terminal de la maladie, on observe un état d'agitation et des convulsions.

Selon les données de recherche, chez les enfants au cours des premiers mois de la vie, les changements dans le système nerveux central étaient caractérisés par l'apparition de symptômes tels que l'anxiété, les cris, la somnolence, les tremblements du menton, les crises tonico-cloniques et, dans les cas avancés, une diminution des réflexes tendineux, une altération de la conscience et souvent l'apparition de divers réflexes pathologiques (trompe, symptôme de Babinski, clonus des pieds) ont été notés.

Le tremblement « en battements » caractéristique de la forme maligne chez l'adulte, que de nombreux auteurs attribuent à une importance cruciale pour le diagnostic d'un coma hépatique imminent, n'est pas observé chez les jeunes enfants. Ils présentent généralement des contractions involontaires et chaotiques des doigts, plus rarement des mains. Nombre des symptômes énumérés, évoquant une atteinte du système nerveux central, apparaissent avant même l'apparition d'un état pré-comateux, mais s'expriment le plus souvent et le plus pleinement pendant la période comateuse.

Les vomissements sont un symptôme caractéristique de l'hépatite maligne. Si les vomissements surviennent en période pré-ictérique dans les formes bénignes d'hépatite virale, ils se répètent tout au long de la maladie chez les patients atteints de la forme maligne. De plus, des régurgitations fréquentes sont constamment observées chez les jeunes enfants. Au début de la maladie, les vomissements surviennent généralement après avoir mangé, bu ou pris des médicaments, puis apparaissent spontanément, prenant souvent la couleur du marc de café. La présence de sang dans les vomissements n'est observée que chez les patients atteints de la forme maligne. Ce symptôme indique la présence de troubles graves de la coagulation sanguine. Le mélange de sang peut être initialement insignifiant, une coloration brun foncé n'étant observée que par portions isolées des vomissements; ce symptôme important est donc parfois omis. En cas d'hémorragies gastriques et intestinales abondantes, qui surviennent généralement au plus fort des manifestations cliniques de la forme maligne, les vomissements sont plus colorés et prennent une couleur brun foncé. Des selles foncées et goudronneuses apparaissent également. Parmi les enfants que nous avons observés, des vomissements répétés ont été observés chez tous, des vomissements avec du sang chez 77% et des selles goudronneuses (méléna) chez 15%.

De plus, des saignements de nez, des hémorragies mineures et même des ecchymoses sur la peau du cou, du tronc et, moins fréquemment, sur les extrémités ont été notés.

Des hémorragies de la muqueuse oropharyngée et des saignements utérins peuvent survenir. Le syndrome hémorragique repose sur une perturbation brutale de la synthèse des facteurs de coagulation sanguine dans le foie et sur des lésions toxiques des vaisseaux sanguins. Une grande importance est accordée à la coagulopathie de consommation (coagulation intravasculaire), qui survient dans un contexte d'activité accrue des facteurs de coagulation. On pense que le processus de coagulopathie est principalement dû à la thromboplastine libérée par les hépatocytes nécrotiques et, possiblement, à l'effet du virus sur les cellules endothéliales et les plaquettes.

Le syndrome hémorragique peut être considéré comme un signe typique de la forme maligne de l'hépatite B. Selon les données de recherche, des éruptions cutanées hémorragiques sur la peau et les muqueuses visibles étaient présentes chez 66,6 % des patients, et lors de l'examen morphologique, des hémorragies dans les organes internes ont été détectées dans tous les cas avec une issue légale: plus souvent - sous la plèvre, dans l'épicarde, la matière cérébrale, les poumons, le foie, l'estomac et les intestins, moins souvent - dans les reins, la rate, le thymus, parfois dans les glandes surrénales, le pancréas, le muscle cardiaque et le mésentère.

L'odeur du foie (fœtor de pêche) peut également être considérée comme un signe pathognomonique de la forme maligne de la maladie. Elle ressemble généralement à celle du foie cru frais. Elle est mieux détectée par l'haleine du patient, mais l'urine, les vomissements et le linge sale ont à peu près la même odeur. On suppose que ce signe est dû à un trouble du métabolisme de la méthionine, entraînant une accumulation de méthylmercaptan dans le sang, produisant une odeur caractéristique. L'apparition de cette odeur indique presque toujours une atteinte hépatique grave, mais elle n'est pas observée dans tous les cas de formes malignes d'hépatite. Ce symptôme n'est observé que chez un tiers des patients.

La fièvre survient généralement en phase terminale des formes malignes, mais elle apparaît parfois lors d'une réduction aiguë du volume du foie, ce qui suggère un lien entre l'augmentation de la température corporelle et la désintégration du parenchyme hépatique. Chez les patients atteints de la forme maligne de la maladie que nous avons observés, la fièvre était présente dans 46,6 % des cas. La température corporelle atteignait 40 °C et plus. En phase terminale, la fièvre était persistante et ne répondait pas aux antipyrétiques. On peut supposer que l'hyperthermie chez ces patients était la conséquence d'une atteinte grave de la région diencéphalique avec dysfonctionnement du centre de thermorégulation.

Chez certains patients, la maladie peut survenir à température corporelle normale. Parfois, l'apparition de fièvre est associée à la présence d'une maladie intercurrente (maladie respiratoire aiguë, pneumonie, etc.).

De par sa nature, la fièvre maligne ne présente pas de caractéristiques spécifiques. Le plus souvent, la température corporelle augmente progressivement ou par paliers. Dans certains cas, elle atteint rapidement des valeurs élevées.

Le syndrome douloureux peut être attribué aux premiers signes d'une forme maligne de la maladie. Les adultes se plaignent généralement de douleurs sourdes et lancinantes dans l'hypochondre droit. Parfois, des douleurs aiguës apparaissent, pouvant parfois ressembler à une lithiase biliaire ou à une appendicite aiguë. Chez le jeune enfant, la douleur se manifeste principalement par une vive anxiété et des cris périodiques. À la palpation du foie, une agitation motrice apparaît et les cris s'intensifient.

Les causes de la douleur sont très probablement la nécrose et la dégradation autolytique du parenchyme hépatique. Les lésions des voies biliaires, de la capsule et du pancréas semblent moins importantes.

La réduction aiguë de la taille du foie est l'un des signes les plus caractéristiques de la forme maligne en développement. Chez les patients décédés, on observe une diminution de la masse organique de 1,5 à 2, voire 3 fois. Il est important d'être attentif à la vitesse de diminution de la taille du foie et à sa consistance. Aux premiers stades de la maladie, le foie est généralement encore hypertrophié, mais sa consistance devient moins dense, voire pâteuse. Ensuite, une diminution rapide de la taille du foie s'installe, dont la vitesse reflète la dynamique du développement d'une nécrose massive du parenchyme hépatique, de sa dégradation et de son autolyse. Dans les cas de forme maligne aiguë, la taille du foie diminue généralement assez rapidement, en 12 à 24 heures seulement, avec une évolution en coup de tonnerre, progressive et par à-coups, chaque diminution ultérieure de la taille de l'organe s'accompagnant d'une aggravation des symptômes d'intoxication. Parfois, en cas d'évolution aiguë de la maladie, la diminution de la taille du foie est plus lente, en 2 à 3 jours. Dans certains cas, malgré une évolution rapide comme l'éclair, ce processus est impossible à détecter, car dès l'admission, le foie est de petite taille (son bord est palpé au niveau de l'arc costal et présente une consistance pâteuse). Une diminution du volume du foie est généralement également observée en cas de coma hépatique lié à une hépatite chronique. Ce phénomène doit être pris en compte lors du diagnostic des formes malignes.

L'ictère, lorsqu'il apparaît sous une forme maligne, s'aggrave rapidement et atteint son apogée pendant le coma. Cependant, des formes malignes peuvent également survenir avec un ictère relativement léger. Cela se produit généralement lors d'une évolution fulminante de la maladie, avec une nécrose massive dès la phase initiale, pré-ictérique. Cependant, un ictère léger peut parfois survenir lors de l'évolution subaiguë des formes malignes. Certes, chez ces patients, l'ictère est prononcé au tout début de la maladie, puis, avant l'apparition du coma, il commence à diminuer et peut déjà être léger pendant le coma. Dans de rares cas, avec les formes malignes, un ictère récurrent peut également être observé.

Pour évaluer la jaunisse comme indicateur de gravité, il convient de souligner que chez les enfants de moins d'un an, la bilirubine sanguine moyenne est nettement inférieure à celle des enfants plus âgés atteints de formes similaires de la maladie. Ainsi, selon nos données, chez les jeunes enfants, cet indicateur au plus fort de la forme maligne était compris entre 137 et 222 μmol/l, tandis que chez les enfants plus âgés atteints des mêmes formes, il dépassait 250 μmol/l.

Des modifications du système cardiovasculaire sont observées chez tous les patients atteints de la forme maligne de la maladie. Elles se caractérisent généralement par l'apparition d'une tachycardie et une baisse de la pression artérielle, plus rarement systolique, plus souvent diastolique. Au cours du coma, une baisse de l'activité cardiovasculaire, de type collapsus, peut survenir. Au plus fort des manifestations cliniques, on observe parfois une altération du rythme cardiaque sous forme d'extrasystoles associée à une tachycardie. L'apparition prématurée du second ton, due à une vidange cardiaque accélérée (« coup de pic »), serait typique des formes malignes. Ce phénomène résulte de troubles importants de la contractilité du muscle cardiaque.

À mesure que la forme maligne progresse vers son stade terminal, les changements dans le système cardiovasculaire s'accompagnent souvent de symptômes d'insuffisance cardiopulmonaire, comme en témoignent une pâleur croissante, une cyanose et un œdème pulmonaire.

Les modifications du système cardiovasculaire chez les patients atteints de formes malignes peuvent s'expliquer d'une part par des influences extracardiaques dues à des lésions du système nerveux central (mésencéphale et moelle allongée), ainsi que du système nerveux autonome; et d'autre part, par le développement du syndrome dit hépatocardique en cas d'insuffisance hépatique due à des troubles métaboliques du myocarde (insuffisance cardiaque énergétique-dynamique causée par des troubles du métabolisme de l'ATP).

Cependant, quel que soit le mécanisme d'atteinte du système cardiovasculaire, il est important de savoir, en pratique, que l'apparition d'une tachycardie dans l'hépatite virale est un signe pronostique défavorable.

Les modifications électrocardiographiques de la forme maligne se traduisent par un aplatissement et une réduction de l'onde T, un allongement de l'intervalle QT et souvent par une diminution de l'intervalle ST.

Les changements pathologiques du cœur sont caractérisés par une dilatation de ses cavités et des processus dystrophiques importants dans le myocarde.

Les modifications du système respiratoire chez les patients atteints de la forme maligne incluent une dyspnée (respiration bruyante et toxique); à mesure que le coma s'aggrave, la respiration devient intermittente, comme celle de Kussmaul ou de Cheyne-Stokes. Au stade terminal, la respiration peut devenir beaucoup plus lente. Un œdème pulmonaire apparaît et progresse rapidement. Chez ces patients, on entend de nombreux râles humides de différentes tailles, et un liquide mousseux s'échappe de la bouche et du nez, parfois mêlé de sang (œdème pulmonaire hémorragique).

Pour le diagnostic, il est particulièrement important que les modifications du système respiratoire chez les patients atteints d'une forme maligne sous forme de dyspnée toxique apparaissent souvent aux premiers stades de la nécrose hépatique.

Des modifications rénales sont observées chez tous les patients atteints de la forme maligne. La quantité quotidienne d'urine excrétée est significativement réduite dès les premiers stades de la maladie, ce qui est important pour le diagnostic. Parfois, à mesure que la maladie progresse, une anurie peut survenir. Dans ces cas, le pronostic est généralement sombre. À l'inverse, une augmentation de la diurèse, en particulier une polyurie, peut être considérée comme un signe pronostique favorable, une sorte de crise, après laquelle une guérison progressive s'amorce.

Parallèlement à une diminution de la diurèse, dans la forme maligne, on observe une augmentation modérée de la teneur en azote résiduel, accompagnée d'une diminution simultanée des teneurs en inuline et en créatinine, une progression de l'hyponatrémie et de l'hypokaliémie, une diminution du débit plasmatique rénal et surtout de la filtration glomérulaire. Ces modifications peuvent être interprétées comme un syndrome hépatorénal. La régulation hormonale, en particulier celle du système rénine-angiotensine-aldostérone, joue un rôle important dans la perturbation du fonctionnement des reins. Selon les données de recherche, chez les patients atteints de forme maligne, la synthèse, la dégradation et l'inactivation de certaines hormones sont fortement perturbées.

Au niveau du cortex surrénalien, on observe une orientation prominéralocorticoïde prononcée, accompagnée de signes d'hyperaldostéronisme. L'accumulation d'aldostérone dans le sang entraîne une rétention de sodium et de potassium, ce qui entraîne une augmentation de la réabsorption d'eau par les reins, ce qui entraîne sa rétention dans l'organisme. Cliniquement, cela se manifeste par une opacité tissulaire, voire une ascite. Cependant, nous n'avons observé de syndrome œdémateux-ascitique qu'au cours de l'évolution subaiguë de la forme maligne. Dans les cas d'évolution aiguë de la maladie, un dysfonctionnement rénal était également prononcé, mais aucun syndrome œdémateux-ascitique n'a été observé.

Il faut supposer que le dysfonctionnement rénal chez les patients atteints de formes malignes est dû à de nombreux facteurs. Parmi eux, les modifications morphologiques du parenchyme rénal jouent un rôle important, apparemment dues à des réactions immunopathologiques initiées par le virus lui-même et à l'effet toxique de nombreux produits d'un métabolisme altéré. Les troubles fonctionnels (principalement extrarénaux) associés à l'accumulation d'aldostérone et d'hormone antidiurétique hypophysaire dans le sang sont également importants. L'acidose métabolique et les troubles de l'équilibre hydroélectrolytique, ainsi qu'une hypoprotéinémie à progression rapide, jouent également un rôle important.

Ainsi, chez les patients atteints d'une forme maligne, les symptômes cliniques les plus fréquents sont l'agitation psychomotrice, les vomissements répétés avec du sang, la tachycardie, l'haleine toxique, la distension abdominale, le syndrome hémorragique sévère, l'augmentation de la température corporelle et la diminution de la diurèse. Il est important de souligner que des symptômes tels que les vomissements comme du marc de café, l'inversion du sommeil, le syndrome convulsif, l'hyperthermie, la tachycardie, l'haleine toxique, l'odeur du foie et la diminution de la taille du foie ne sont observés que dans les formes malignes de la maladie. Ces symptômes, ou leur apparition simultanée, s'accompagnent d'une altération de la conscience avec un tableau clinique caractéristique de coma hépatique.

Diagnostic de l'hépatite maligne

Pour un diagnostic précoce de la forme maligne, la vitesse d'évolution de l'ictère et le taux de bilirubine sérique sont importants. Dans la forme maligne, la bilirubine sanguine augmente très rapidement et atteint son maximum dès le 3e au 5e jour suivant l'apparition de l'ictère. L'augmentation rapide du taux de bilirubine non conjuguée est particulièrement importante. De ce fait, le rapport entre la quantité de bilirubine libre et la fraction conjuguée est proche de 1, parfois supérieur à 1, tandis que chez les patients atteints d'une forme sévère sans nécrose hépatique massive, cet indicateur est toujours inférieur à 1. Cependant, sa valeur pronostique n'est importante qu'en cas de taux élevé de bilirubine totale sérique; dans ce cas, il est nécessaire de prendre en compte la gravité du tableau clinique.

La forme maligne est également caractérisée par une dissociation bilirubine-enzyme: une concentration élevée de bilirubine dans le sérum sanguin entraîne une diminution de l'activité des enzymes cytoplasmiques, mitochondriales, lysosomales et autres. Ce processus est associé à la désintégration du parenchyme hépatique. Par conséquent, en déterminant l'activité d'enzymes de différentes localisations subcellulaires, il est possible d'établir non seulement le site de la lésion primaire de la structure hépatocytaire, mais aussi le stade à partir duquel les troubles fonctionnels cellulaires deviennent irréversibles.

Selon les données de recherche, l'activité de toutes les enzymes cytoplasmiques, mitochondriales et lysosomales est maximale au début de la forme maligne de la maladie. Par la suite, avec l'augmentation des symptômes d'intoxication et la réduction de la taille du foie, leur activité diminue rapidement. Parallèlement, la dynamique de la diminution d'activité varie considérablement selon les groupes d'enzymes, reflétant l'état des différentes structures subcellulaires. Cette différence réside essentiellement dans le fait que l'activité des enzymes lysosomales diminue particulièrement rapidement avec la réduction de la taille du foie et n'est pas du tout déterminée en cas de coma hépatique profond. En revanche, l'activité des enzymes mitochondriales et cytoplasmiques diminue plus lentement, et même juste avant le décès, une activité accrue de ces enzymes est détectée dans le sérum sanguin. Nos données nous permettent de penser que la mort des hépatocytes dans les formes malignes est due à l'épuisement des systèmes enzymatiques lysosomals. Par la suite, les systèmes enzymatiques mitochondriaux sont complètement désorganisés, la capacité fonctionnelle de la matrice cytoplasmique étant préservée plus longtemps.

Les paramètres lipidographiques sont également très instructifs. Chez les patients atteints de la forme maligne, la teneur en bêta-lipoprotéines, en triglycérides, en cholestérol libre et éther est fortement réduite. Le coefficient d'estérification du cholestérol diminue. Les bêta-lipoprotéines sont particulièrement révélatrices, leur teneur commençant à diminuer dès les premiers stades de la nécrose hépatique massive, lorsque les manifestations cliniques et les paramètres biochimiques normaux n'indiquent pas encore la gravité particulière des lésions hépatiques.

Les modifications du sang périphérique peuvent être d'une importance auxiliaire pour le diagnostic de l'hépatite maligne. Dans les formes malignes, une anémie microcytaire modérée est souvent observée dès les premiers stades, ainsi qu'une nette tendance à la diminution du taux d'hémoglobine et de plaquettes. Une leucocytose est plus fréquente dans les globules blancs, plus prononcée en période précomateuse; une neutrophilie avec déplacement vers les cellules en bandelettes (parfois vers les formes jeunes et les myélocytes), une lymphopénie et une éosinopénie sont caractéristiques; la VS est généralement réduite.

Pour le diagnostic précoce des formes malignes, la détection d'anticorps anti-HBs en circulation est également importante. Selon les données de recherche, les anti-HBs étaient souvent détectés dès les premiers stades des formes malignes, tandis qu'au cours de l'évolution bénigne de la maladie, ils n'étaient détectés que 2 à 3 mois après le début de l'hépatite.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Traitement des formes malignes d'hépatite virale et du coma hépatique

Les patients atteints d’hépatite fulminante et de coma hépatique doivent être traités dans l’unité de soins intensifs d’une clinique de maladies infectieuses ou dans un centre d’hépatologie spécialisé.

L'apport en protéines du régime alimentaire des patients est fortement limité à 0,5 g/kg par jour, puis augmenté à 1,5 g/kg à mesure que l'état s'améliore. Avec l'apparition du coma hépatique, les protéines et les lipides sont totalement exclus de l'alimentation. Après la sortie du coma, l'apport en protéines de l'alimentation quotidienne est progressivement augmenté à 20 g, puis à 40-50 g, principalement grâce aux produits laitiers. L'apport énergétique quotidien est de 900 à 1 200 kcal. Jus de fruits et de légumes, décoction d'églantier, gelées, miel, soupes gluantes, fromage blanc égoutté et beurre doux sont recommandés. Le patient doit être nourri toutes les 2 heures; les aliments sont donnés sous forme égouttée.

Pour répondre aux besoins énergétiques de l'organisme pendant le coma, une solution glucosée à 10 % est administrée par voie parentérale. Si le patient parvient à avaler, une solution glucosée à 20-40 % et des jus de fruits et de légumes sont prescrits.

Pour la nutrition entérale, des compositions contenant de l'arginine, des nucléotides puriques et des acides gras oméga-3 sont utilisées. La nutrition entérale contribue au maintien de la barrière protectrice de la muqueuse intestinale, empêchant ainsi la translocation de microbes pathogènes dans le lit vasculaire.

Une décontamination intestinale est réalisée. À cet effet, les patients reçoivent des lavements purgatifs, des lavages gastriques répétés et des antibactériens entéraux sont prescrits: pénicillines semi-synthétiques, aminosides, métronidazole, etc. La décontamination intestinale chez les patients atteints d'hépatite fulminante réduit la fréquence des complications infectieuses à 20 %.

Il n'existe pas de traitement étiotrope contre l'hépatite virale fulminante. L'utilisation de préparations d'interféron alpha recombinant dans l'immunopathogénèse de la nécrose hépatique aiguë submassive et massive est inefficace.

La détoxification est la priorité absolue dans le traitement des patients atteints d'encéphalopathie hépatique et de coma. Dans ce cas, l'administration parentérale de solutions glucosées à faible concentration et de solutions cristalloïdes polyioniques est combinée. L'association d'hémodèse, de solution glucosée et de solutions cristalloïdes polyioniques est efficace. Compte tenu des troubles microcirculatoires survenant lors d'une nécrose hépatique aiguë massive, favorisant le développement de « boues » érythrocytaires, la thrombose disséminée qui s'ensuit et l'augmentation de l'autolyse, l'administration d'une solution de dxstran-rhéopodiglucine de faible poids moléculaire est ajoutée au traitement des patients atteints de coma hépatique. Selon A.A. Mikhailenko et V.I. Pokrovsky (1997), l'inclusion de la rhéopodiglucine dans le programme thérapeutique des patients atteints de coma hépatique a contribué à la guérison du coma chez 4 patients traités sur 5, contre 3 sur 14 chez ceux n'ayant pas reçu ce médicament.

La lutte contre l'œdème cérébral est réalisée à l'aide de l'administration intraveineuse d'une solution à 20% de mannitol - son administration aux patients atteints de coma hépatique a augmenté la proportion de patients survivants de 5,9 à 47,1%.

Compte tenu des troubles hydro-électrolytiques en cas de carence fulminante, il est nécessaire de surveiller les taux de potassium et de corriger l'hypokaliémie.

Il est important de rappeler que le traitement par perfusion chez les patients atteints d'hépatite maligne doit être effectué avec un contrôle strict de la diurèse, car l'administration excessive de liquide devient l'une des causes de l'œdème cérébral qui survient en cas d'insuffisance hépatique comatogène.

En raison du déclin de la fonction détoxifiante du foie, il est nécessaire de compenser cette altération par des médicaments. L'un d'eux est le médicament national Reamberin. Il s'agit d'un médicament pour perfusion de quatrième génération: une solution isotonique détoxifiante équilibrée à base d'acide succinique. Il possède des effets antihypoxiques et antioxydants. Reamberin active le système enzymatique antioxydant et inhibe les processus de peroxydation lipidique dans les organes ischémiques, exerçant ainsi un effet stabilisateur membranaire sur les cellules du cerveau, du foie et des reins; il possède également un effet diurétique modéré.

L'un des aspects controversés des soins intensifs dans le coma est l'utilisation des glucocorticoïdes. Depuis la publication des travaux de H. Ducci et K. Catz en 1952, la prescription de glucocorticoïdes en cas d'insuffisance hépatique comateuse est devenue obligatoire. De nombreux chercheurs soulignent le risque élevé d'effets secondaires des glucocorticoïdes: stimulation du catabolisme des protéines avec augmentation de l'azotémie, développement de complications septiques et d'ulcères gastro-intestinaux.

K. Mayer (2000) estime que les glucocorticoïdes sont contre-indiqués dans l’hépatite fulminante.

Selon les observations cliniques, en pratique pédiatrique, l'administration de glucocorticoïdes aux patients atteints d'hépatite virale maligne, surtout avant l'apparition du coma, donne un résultat positif et favorise la survie. Il est conseillé d'effectuer un traitement hormonal court (7 à 10 jours), la dose maximale de glucocorticoïdes étant prescrite le premier ou le deuxième jour, puis d'en réduire significativement la dose sur 4 à 7 jours.

Compte tenu du rôle pathogénique des enzymes protéolytiques dans le développement de l'autolyse dans l'hépatite fulminante, les inhibiteurs de la protéolyse sont inclus dans le traitement des formes malignes de l'hépatite virale: l'aprotinine (trasylol, gordox, contrikal) dans un schéma posologique adapté à l'âge.

L'une des méthodes de traitement du coma hépatique est la protection anesthésique du système nerveux central, basée sur l'utilisation d'oxybutyrate de sodium. Ce médicament soulage non seulement l'agitation psychomotrice, mais ralentit également la progression du coma. La protection anesthésique du système nerveux central repose probablement sur la rupture du cercle vicieux des impulsions pathologiques du centre vers la périphérie par l'anesthésique, qui se développe dans l'insuffisance hépatique comateuse.

Dans les états comateux, l'hémostase est corrigée par l'héparine, le fibrinogène, l'acide aminocaproïque et la transfusion de plasma frais congelé. Le mécanisme d'action thérapeutique du plasma est associé à un effet détoxifiant, à la correction du déficit en protéines plasmatiques, ce qui contribue à assurer le transport, la fonction oncotique du sang et la normalisation des processus métaboliques. Des solutions concentrées d'albumine et de protéines (un complexe de toutes les fractions protéiques du plasma) peuvent également être utilisées. Leur effet hémodynamique est supérieur à celui du plasma natif, ce qui rend leur utilisation privilégiée pour la correction des troubles hémodynamiques et des œdèmes cérébraux et pulmonaires.

Des méthodes de détoxification extracorporelle telles que la dialyse et l'hémoperfusion par sorbant (hémosorption) ont été utilisées pour traiter les patients atteints d'insuffisance hépatique fulminante. Ces méthodes réduisent significativement les manifestations d'encéphalopathie dans les maladies hépatiques chroniques, mais elles sont inefficaces chez les patients atteints d'hépatite fulminante.

L'utilisation de la plasmaphérèse à haut volume avec remplacement de 1 l/h de plasma pendant 3 jours améliore les paramètres hémodynamiques et le débit sanguin cérébral, réduit les manifestations d'encéphalopathie, la bilirubinémie et normalise le temps de prothrombine chez les patients atteints d'insuffisance hépatique fulminante. Cependant, aucune réduction de la mortalité n'est observée.

Foie artificiel pour hépatite maligne

Des cellules d'hépatoblastome humain et des hépatocytes porcins sont utilisés comme foies artificiels. Le plasma ou le sang d'un patient atteint d'insuffisance hépatique fulminante est injecté dans un réseau de tubes capillaires fins et perméables, placés dans une chambre contenant une culture d'hépatocytes. L'utilisation d'un foie artificiel vise à créer les conditions nécessaires au rétablissement de la fonction hépatique du patient ou à son remplacement en vue d'une transplantation d'organe.

L'utilisation du foie artificiel n'est que récente et de nombreux aspects et paramètres techniques restent à préciser. Il a été rapporté que l'utilisation d'un système utilisant des hépatocytes de porc chez des patients atteints d'insuffisance hépatique fulminante entraîne une diminution de la pression intracrânienne et du stade d'encéphalopathie.

Il reste à voir s'il est possible de restaurer la fonction hépatique du patient à l'aide d'un foie artificiel ou s'il ne s'agira que d'une méthode palliative pour gagner du temps pour la préparation et la mise en œuvre d'une greffe de foie.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Transplantation hépatique pour hépatite fulminante

La transplantation hépatique est pratiquée chez les patients atteints d'hépatite fulminante avec coma évolutif et n'ayant pas répondu au traitement. L'objectif de la transplantation est de remplacer temporairement les fonctions hépatiques du patient pendant la période de convalescence et de régénération de l'organe.

La première opération de transplantation hépatique a été réalisée par T. Starzl en 1963. Actuellement, les transplantations hépatiques sont régulièrement réalisées dans de nombreux centres médicaux spécialisés à l'étranger et dans notre pays.

Dans presque tous les cas, il s'agit d'une transplantation orthotopique, c'est-à-dire d'une transplantation du foie d'un donneur à la place du foie prélevé chez le receveur.

La transplantation hépatique hétérotopique, dans laquelle le foie du donneur est placé dans la fosse iliaque gauche comme organe supplémentaire, n'est actuellement utilisée que dans certains centres pour le traitement de l'insuffisance hépatique fulminante.

Les indications et contre-indications de la transplantation hépatique, les critères d'urgence et de sélection des donneurs ont été définis. Après la transplantation hépatique, le patient est admis au service de transplantation chirurgicale, où la durée moyenne d'hospitalisation en période postopératoire simple est de trois semaines. Après sa sortie du service de chirurgie, le patient est transféré en consultation externe sous la surveillance d'un hépatologue.

La base du traitement post-transplantation est une immunosuppression adéquate, qui empêche le rejet du foie transplanté.

Selon S.V. Gauthier et al. (2007), depuis la première transplantation hépatique en Russie (14 février 1990), plus de 200 opérations de ce type ont été réalisées, dont 123 enfants âgés de 6 mois à 17 ans. Plusieurs transplantations hépatiques ont été réalisées en urgence chez des patients atteints d'hépatite virale fulminante. Les auteurs constatent un taux de survie élevé des patients après transplantation hépatique, atteignant 96,8 %.

Il convient de souligner que la transplantation hépatique est une intervention chirurgicale complexe et étendue, qui constitue la seule possibilité réelle de sauver la vie d'un patient atteint d'insuffisance hépatique fulminante en l'absence de réponse de l'organisme du patient aux mesures thérapeutiques.

L'utilisation de médicaments hépatoprotecteurs contenant des phospholipides dans le traitement complexe des patients atteints d'hépatite virale maligne semble prometteuse. Il est essentiel que ces médicaments présentent une biodisponibilité élevée, c'est-à-dire qu'ils soient préparés grâce aux nanotechnologies. Le nanophospholip, créé au laboratoire de nanomédecine de l'Institut de recherche en chimie biomédicale V.N. Orekhovich, en est un exemple. Dans le nanophospholip, les molécules de phospholipides sont contenues dans de minuscules granules de 20 nm, tandis que tous les analogues existants (par exemple, Essentiale) sont constitués de particules de taille macroscopique, plusieurs ordres de grandeur plus grandes. L'utilisation du nanophospholip comme « colle membranaire » pour renforcer les membranes cellulaires et prévenir l'endotoxémie au niveau cellulaire dans l'hépatite fulminante est pathogéniquement justifiée.