Hépatite chronique B: pathogenèse

Le virus de l'hépatite B lui-même n'est pas cytopathogène pour les hépatocytes. Le développement de la maladie dépend des modifications de la phase de réplication virale; de la nature et de la sévérité de la réponse immunitaire; de la gravité des mécanismes auto-immuns; de l'activation du tissu conjonctif hépatique et des processus d'activation de la peroxydation lipidique.

1. Modifications des hépatocytes survenant pendant la phase de réplication virale

Une fois que le virus de l'hépatite B est entré dans la circulation sanguine, il pénètre dans l'hépatocyte à l'aide des protéines pré-Sl et S2, où se produit la phase de réplication virale, c'est-à-dire qu'un grand nombre de nouvelles particules virales sont produites dans les hépatocytes.

Au cours de la phase de réplication virale, les hépatocytes subissent des modifications et, dans certains cas, des « hépatocytes mutants » apparaissent, c'est-à-dire que des néoantigènes viraux et induits par le virus apparaissent à la surface des hépatocytes.

En réponse à cela, la réponse immunitaire du corps se développe avec des dommages aux hépatocytes, ce qui détermine la forme d'hépatite chronique.

2. La nature et la gravité de la réponse immunitaire de l'organisme

Dans l'hépatite chronique d'étiologie virale, des réactions immunitaires se développent, dont le degré d'expression dépend en grande partie des caractéristiques génétiques de la réponse immunitaire, ainsi que des caractéristiques du système HLA; en particulier, la présence de HLA B ₈ prédispose à une réponse immunitaire plus prononcée.

En hépatologie, la question de l'antigène viral principal exprimé sur la membrane hépatocytaire et servant de cible aux lymphocytes T effecteurs cytotoxiques est depuis longtemps débattue. Tout antigène du virus de l'hépatite B pourrait être candidat à ce rôle. L'HBsAg a longtemps été considéré comme un tel antigène.

Actuellement, la principale cible de l'agression immunitaire dans l'hépatite virale chronique est l'HBcAg, sur lequel sont dirigées la cytotoxicité des lymphocytes T et la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps. Parallèlement, le second antigène, l'HBeAg, qui est en fait un sous-composant de l'HBcAg, joue un rôle majeur.

Le principal type de réaction immunopathologique se développant en relation avec les hépatocytes est l'hypersensibilité de type retardé (HTD) à HBeAg, HBcAg.

Le développement de l’une ou l’autre variante de l’hépatite chronique dépend de la gravité de la DTH, ainsi que du rapport des sous-populations de lymphocytes T participant à cette réaction.

L'hépatite chronique persistante (HCP) se caractérise par une faible réponse immunitaire aux antigènes du virus de l'hépatite B. Dans l'HCP, on observe une diminution de la fonction des lymphocytes T auxiliaires, la préservation de celle des lymphocytes T suppresseurs, une faible sensibilisation des immunocytes aux antigènes viraux et aux lipoprotéines hépatiques, une hypofonction des lymphocytes T tueurs et une fonction normale des lymphocytes NK. Dans ce cas, les conditions sont réunies pour la persistance du virus de l'hépatite B (formation insuffisante d'anticorps antiviraux), l'absence de processus auto-immuns prononcés (sensibilisation faible et transitoire à des lipoprotéines hépatiques spécifiques, préservation de la fonction des lymphocytes T suppresseurs) et l'absence de syndrome de cytolyse prononcé (la fonction des lymphocytes T tueurs et des lymphocytes NK n'est pas augmentée).

L'hépatite B chronique active (HCA) se caractérise par une diminution de la fonction des lymphocytes T suppresseurs, une forte sensibilisation des lymphocytes T aux antigènes viraux et aux lipoprotéines hépatiques spécifiques, une augmentation de la production d'anticorps dirigés contre ces lymphocytes et une augmentation de la fonction des lymphocytes T tueurs et des NK. Ces conditions favorisent le développement d'un processus immuno-inflammatoire hépatique actif, caractérisé par un syndrome de cytolyse prononcé. En cas d'HCA à forte activité, la réponse immunitaire est intense, la RHT est très prononcée et une nécrose hépatique importante se développe.

Dans ce cas, on observe une réaction cellulaire macrophagique prononcée, visant à accroître la résorption des hépatocytes nécrotiques. Cependant, l'élimination complète du virus n'est pas obtenue.

En cas d'HCA à forte activité, des réactions immunitaires étendues se développent: vascularites (vénulite, capillarite, artériolite, artérite). Ces vascularites se développent dans divers organes et tissus en raison de la réplication extrahépatique du virus de l'hépatite B et de lésions vasculaires causées par les complexes immuns. Ces réactions se manifestent par l'apparition d'arthrite, de polymyosite, de syndrome de Sjögren, de myocardite et d'alvéolite fibrosante dans l'HCA.

Ainsi, dans le cas de la CAH-B, la réponse immunitaire pathologique provoque des dommages aux hépatocytes (syndrome de cytolyse prononcé), conduit à une mutation du VHB (c'est-à-dire à l'émergence d'un virus mutant qui ne peut être éliminé et favorise donc la destruction des hépatocytes) et au développement d'une pathologie du complexe immun, qui provoque des manifestations extrahépatiques de la CAH-B.

3. Expression des mécanismes auto-immuns

Les réactions auto-immunes ont la plus grande importance pathologique dans l’hépatite auto-immune chronique, mais jouent également un rôle majeur dans l’hépatite virale B chronique.

Le déclencheur du développement des mécanismes auto-immuns est un déficit de la fonction T-suppresseur, qui peut être congénital (plus fréquent) ou acquis. Ce déficit est particulièrement fréquent dans l'HIABg.

Dans l'HCA-B, le développement de réactions auto-immunes contre la lipoprotéine hépatique spécifique (LSP) et les antigènes membranaires hépatiques est particulièrement important. La lipoprotéine hépatique spécifique a été isolée pour la première fois par Meyer et Buschenfeld en 1971.

Le LSP est un matériel hétérogène issu des membranes hépatocytaires, contenant 7 à 8 déterminants antigéniques, certains spécifiques du foie, d'autres non. Normalement, le LSP n'est pas accessible aux lymphocytes, mais il le devient lors de la cytolyse. Les anticorps anti-LSP provoquent une réaction auto-immune avec développement d'une cytolyse cellulaire hépatocytaire dépendante des anticorps.

Dans les maladies hépatiques virales chroniques, la fréquence de sensibilisation au LSP est de l’ordre de 48 à 97 %.

D'autres anticorps (antinucléaires, muscle lisse, mitochondries) sont moins fréquents dans l'HCA-B; ils jouent un rôle majeur dans l'HCA de nature auto-immune.

Ainsi, dans l'hépatite C-B, les lymphocytes T sensibilisés aux antigènes viraux perçoivent les hépatocytes modifiés par le virus et porteurs de déterminants antigéniques LSP spécifiques comme étrangers. Parallèlement à la cytolyse des hépatocytes par les lymphocytes T immunitaires, une autosensibilisation aux LSP se développe, ce qui entretient le processus inflammatoire hépatique.

4. Activation du tissu conjonctif dans le foie

Dans l'hépatite chronique, le tissu conjonctif hépatique est activé. La raison de cette activation est inconnue, mais on suppose qu'elle est causée par la mort des hépatocytes, le parenchyme hépatique.

Le tissu conjonctif activé a un effet néfaste sur les hépatocytes intacts, ce qui contribue au développement d'une nécrose progressive et à l'autoprogression de l'hépatite active.

5. Activation des processus de peroxydation lipidique

La peroxydation lipidique (LPO) est significativement activée dans l’hépatite B chronique, en particulier dans l’hépatite auto-immune chronique.

À la suite de l'activation de la LPO, des radicaux libres et des peroxydes se forment, qui stimulent les processus de formation de fibrose dans le foie et favorisent la cytolyse des hépatocytes.

La pathogénèse des manifestations extrahépatiques de l’hépatite B chronique est la suivante:

• réplication du virus de l'hépatite B non seulement dans les hépatocytes, mais aussi dans les cellules mononucléaires périphériques, les cellules pancréatiques, l'endothélium, les leucocytes et d'autres tissus;
• microthrombose de diverses localisations, se développant à la suite de la circulation de complexes immuns;
• Le complexe immun HBsAg-anti-HBs est primordial car il est le plus volumineux. Le complexe immun HBeAg-anti-HBe et d'autres sont plus petits et donc moins nocifs;
• effet inhibiteur direct du VHB sur la fonction de certains organes et systèmes.

Mécanismes de chronologie

La progression dépend de la réplication virale continue dans le foie et de l'état du patient (notamment du système immunitaire). Le virus n'a pas d'effet cytopathique direct, et la lyse des hépatocytes infectés est déterminée par la réponse immunitaire de l'hôte. La persistance virale pourrait être due à un défaut spécifique des lymphocytes T empêchant la reconnaissance des antigènes du VHB.

Les patients atteints d'hépatite chronique établie présentent une réponse immunitaire cellulaire insuffisante au virus. Si cette réponse est trop faible, les lésions hépatiques sont minimes, voire inexistantes, et le virus continue de se répliquer malgré une fonction hépatique normale. Ces patients sont généralement des porteurs sains. Leur foie présente des quantités importantes d'AgHBs sans nécrose hépatocellulaire. Les patients présentant une réponse immunitaire cellulaire plus prononcée développent une nécrose hépatocellulaire, mais la réponse est insuffisante pour éliminer le virus, ce qui entraîne une hépatite chronique.

L'altération de l'immunité humorale et cellulaire détermine ainsi l'évolution de l'hépatite B. En cas de défaut de réplication virale en cours, un état de porteur chronique, avec ou sans hépatite chronique, se développe. Ceci est particulièrement important pour les patients atteints de leucémie, d'insuffisance rénale, les receveurs de greffes d'organes, ainsi que pour les patients sous traitement immunosuppresseur, les homosexuels atteints du sida et les nouveau-nés.

L'échec de la lyse des hépatocytes infectés par le virus s'explique par divers mécanismes. Il peut être dû à une fonction suppressive (régulatrice) accrue des lymphocytes T, à un défaut des lymphocytes cytotoxiques (tueurs) ou à la présence d'anticorps bloquants sur la membrane cellulaire. Chez le nouveau-né, l'infection peut être due à un anti-HBc intra-utérin maternel, obtenu in utero, qui bloque l'expression de l'antigène nucléaire viral sur la membrane hépatocytaire.

Certains patients qui développent une hépatite B chronique à l’âge adulte ont une capacité diminuée à produire des interférons (IFN), ce qui perturbe l’expression des antigènes HLA de classe I sur la membrane des hépatocytes.

Cependant, le déficit en IFN-α n'a pas été prouvé. L'antigène viral présent sur la membrane hépatocytaire peut être HBc, HBe ou HBs.

L'implication des cytokines est possible. L'IFN-α, l'interleukine-1 (IL-1) et le facteur de nécrose tumorale-α (TNF-α) sont produits localement dans le foie lors d'une infection active par le VHB. Cependant, cela pourrait simplement être le reflet non spécifique d'une inflammation.

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