Dépistage génétique

Les tests génétiques peuvent être utilisés lorsqu'il existe un risque d'apparition d'une maladie génétique particulière dans une famille. Ces tests ne sont acceptables que si le mode de transmission génétique de la maladie est bien compris, si un traitement efficace est possible et si des méthodes de dépistage fiables, valides, hautement sensibles, spécifiques et inoffensives sont utilisées. La prévalence au sein d'une génération donnée doit être suffisamment élevée pour justifier l'effort de dépistage.

Les tests génétiques peuvent viser à identifier les hétérozygotes porteurs d'un gène d'une maladie récessive, mais qui ne l'expriment pas (par exemple, la maladie de Tay-Sachs chez les Juifs ashkénazes, la drépanocytose chez les Noirs, la thalassémie dans plusieurs groupes ethniques). Si un couple hétérozygote a également un hétérozygote, il risque d'avoir un enfant atteint.

Des tests peuvent être nécessaires avant l'apparition des symptômes en cas d'antécédents familiaux d'une maladie héréditaire majeure se manifestant plus tard dans la vie (par exemple, maladie de Huntington, cancer du sein). Ces tests permettent de déterminer le risque de développer la maladie, permettant ainsi de prendre des mesures préventives ultérieurement. Si un test révèle qu'une personne est porteuse de la maladie, elle peut également décider d'avoir une descendance.

Les tests prénataux peuvent également inclure l'amniocentèse, le prélèvement de villosités choriales, le prélèvement de sang du cordon ombilical, le prélèvement sanguin maternel, le test sérique maternel ou l'incarcération du fœtus. Les raisons courantes de recours aux tests prénataux sont l'âge de la mère (plus de 35 ans); des antécédents familiaux d'une maladie pouvant être diagnostiquée par un test prénatal; un test sérique maternel anormal; et certains symptômes survenant pendant la grossesse.

Le dépistage des nouveau-nés permet d'utiliser une prophylaxie (régime alimentaire spécial ou thérapie de substitution) pour l'oligophrénie phénylpyruvique, le diabète galactosique et l'hypothyroïdie.

Création d'une généalogie familiale. Le conseil génétique utilise largement la création d'un arbre généalogique. Dans ce cas, des symboles conventionnels sont utilisés pour désigner les membres de la famille et fournir les informations nécessaires sur leur santé. Certaines maladies familiales présentant des phénotypes identiques présentent plusieurs modèles de transmission.

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Anomalies de l'ADN mitochondrial

La mitochondrie contient un chromosome rond unique qui porte des informations sur 13 protéines, divers ARN et plusieurs enzymes régulatrices. Cependant, plus de 90 % des protéines mitochondriales sont contenues dans les gènes nucléaires. Chaque cellule contient plusieurs centaines de mitochondries dans son cytoplasme.

Les troubles mitochondriaux peuvent résulter d'anomalies mitochondriales ou d'anomalies de l'ADN nucléaire (par exemple, perturbations, duplications, mutations). Les tissus à haute énergie (par exemple, muscles, cœur, cerveau) sont particulièrement exposés au risque de dysfonctionnement dû à des anomalies mitochondriales. Différents types de dysfonctionnement tissulaire sont corrélés à des anomalies spécifiques de l'ADN mitochondrial.

Des anomalies mitochondriales sont observées dans de nombreux troubles courants, tels que certaines formes de la maladie de Parkinson (qui peuvent provoquer des mutations de délétion mitochondriale généralisées dans les cellules des noyaux gris centraux) et de nombreux autres types de troubles musculaires.

Les anomalies de l'ADN mitochondrial sont déterminées par l'hérédité maternelle. La totalité des mitochondries est héritée du cytoplasme de l'ovule; ainsi, tous les enfants d'une mère atteinte risquent d'hériter de la maladie, mais aucun risque d'hériter de la maladie d'un père atteint. La diversité des manifestations cliniques est une règle, qui s'explique en partie par la variabilité des combinaisons de mutations héréditaires et du génome mitochondrial normal (hétéroplasme) des cellules et des tissus.

Troubles mitochondriaux

Violation	Description
Ophtalmoplégie externe chronique progressive	Paralysie progressive des muscles extraoculaires, généralement précédée d'un affaissement bilatéral, symétrique et progressif, débutant des mois ou des années avant la paralysie
Syndrome de Kearns-Sayre	Une variante multisystémique de l'ophtalmoplégie externe progressive chronique qui provoque également un bloc cardiaque, une dégénérescence pigmentaire rétinienne et une dégénérescence du SNC
Neuropathie optique héréditaire de Leber	Une perte de vision bilatérale intermittente mais souvent dévastatrice qui survient le plus souvent à l'adolescence en raison d'une mutation ponctuelle unique dans l'ADN mitochondrial
Syndrome de Murph	Crise myoclonique, fibres rouges rugueuses, démence, ataxie et myopathie
Syndrome de la mélasse	Encéphalomyopathie mitochondriale, acidose lactique et crises pseudo-accident vasculaire cérébral
Syndrome de Pearson	Anémie sidéroblastique, insuffisance pancréatique et maladie hépatique progressive qui débute dans les premiers mois de la vie et se termine souvent par la mort de l'enfant

Défauts monogéniques

Les maladies génétiques causées par une anomalie d'un seul gène (« maladies mendéliennes ») sont les plus simples à analyser et les plus étudiées à ce jour. La science a décrit de nombreuses maladies spécifiques de ce type. Les anomalies monogéniques peuvent être autosomiques ou liées à l'X, dominantes ou récessives.

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Trait autosomique dominant

Un seul allèle autosomique d’un gène est nécessaire pour exprimer un trait autosomique dominant; cela signifie que l’hétérozygote et l’homozygote du gène anormal sont tous deux affectés.

En général, les règles suivantes s’appliquent ici:

• Une personne malade a un parent malade.
• Un parent hétérozygote atteint et un parent sain ont, en moyenne, le même nombre d’enfants atteints et sains, ce qui signifie que le risque de développer la maladie est de 50 % pour chaque enfant.
• Les enfants en bonne santé d’un parent malade ne transmettent pas ce trait à leur progéniture.
• Les hommes et les femmes courent le même risque de développer la maladie.

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Caractère autosomique récessif

Un caractère autosomique récessif nécessite l'expression de deux copies de l'allèle anormal. Dans certaines générations, le pourcentage d'hétérozygotes (porteurs) est élevé en raison d'un effet initiateur (c'est-à-dire que le groupe a été créé par plusieurs personnes, dont l'une était porteuse) ou parce que les porteurs bénéficient d'un avantage sélectif (par exemple, l'hétérozygotie pour la drépanocytose protège contre le paludisme).

En général, les règles de succession suivantes s'appliquent:

• Si des parents en bonne santé ont un enfant malade, les deux parents sont hétérozygotes et, en moyenne, un enfant sur quatre sera malade, un sur deux sera hétérozygote et un sur quatre sera en bonne santé.
• Tous les enfants du parent affecté et de l’individu génotypiquement normal sont des hétérozygotes phénotypiquement normaux.
• En moyenne, 1/2 des enfants d'une personne malade et d'un porteur hétérozygote sont infectés, 1/3 sont hétérozygotes.
• Tous les enfants de deux parents malades tomberont malades.
• Les hommes et les femmes sont exposés au même risque d’infection.
• Les porteurs hétérozygotes sont phénotypiquement normaux, mais sont également porteurs du trait. Si le trait est causé par un défaut d'une protéine spécifique (comme une enzyme), une personne hétérozygote possède généralement une quantité limitée de cette protéine. Si le trouble est connu, les techniques de génétique moléculaire permettent d'identifier les individus hétérozygotes phénotypiquement normaux.

Les membres d'une même famille sont plus susceptibles d'hériter du même allèle mutant, ce qui explique pourquoi les mariages entre proches parents (mariages consanguins) augmentent la probabilité d'avoir des enfants malades. Dans un couple parent-enfant ou frère-sœur, le risque d'avoir un enfant malade augmente en raison de la présence de 50 % des mêmes gènes.

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Dominante liée à l'X

Les caractères dominants liés à l'X sont présents sur le chromosome X. La plupart sont très rares. Les hommes sont généralement plus gravement touchés, mais les femmes porteuses d'un seul allèle anormal le sont également, mais moins sévèrement.

En général, les règles de succession suivantes s'appliquent:

• Un homme malade transmet ce trait à toutes ses filles, mais pas à ses fils; cependant, si un homme malade épouse une femme malade, ils peuvent avoir un fils malade.
• Les femmes hétérozygotes affectées transmettent le trait à la moitié de leurs enfants, quel que soit leur sexe.
• Les femelles homozygotes affectées transmettent le trait à tous leurs enfants.
• Deux fois plus de femmes malades que d’hommes sont porteuses de ce trait, à moins que celui-ci n’ait entraîné la mort d’hommes.

La transmission dominante liée à l'X peut être difficile à distinguer de la transmission autosomique dominante sans tests moléculaires. Cela nécessite des généalogies étendues, en accordant une attention particulière aux enfants des parents atteints, car la transmission de mâle à mâle exclut la liaison à l'X (les hommes ne transmettent que les chromosomes Y à leurs fils). Certaines maladies dominantes liées à l'X entraînent une mortalité chez les hommes.

Gène récessif lié à l'X

Les caractères récessifs liés à l’X sont portés par le chromosome X.

En général, les règles de succession suivantes s'appliquent:

• Presque tous les patients sont des hommes.
• Les femmes hétérozygotes sont généralement phénotypiquement normales, mais en tant que porteuses, elles peuvent transmettre l'anomalie à leurs enfants (cependant, le trait peut représenter une nouvelle mutation dans le corps de l'homme).
• Un homme malade ne transmet jamais ce trait à ses fils.
• Toutes les filles d’un homme malade sont porteuses de ce trait.
• Une femme porteuse transmet le diable à la moitié de ses fils.
• Le trait n'est pas transmis aux filles d'une mère porteuse (à moins qu'elles n'aient hérité du trait - comme le daltonisme - de leur père), mais la moitié d'entre elles sont porteuses.

Une femme affectée doit généralement être propriétaire du gène anormal sur les deux chromosomes X (homozygote) pour que le trait soit exprimé, c'est-à-dire qu'elle doit avoir un père affecté et une mère avec la mutation de manière hétérozygote ou homozygote.

Parfois, le gène est exprimé dans une certaine mesure chez les femmes hétérozygotes pour les mutations liées à l'X, mais ces femmes sont rarement aussi gravement atteintes que les hommes porteurs d'une seule paire de gènes (hémizygotes). Les femmes hétérozygotes peuvent être atteintes en cas de réarrangement chromosomique structurel (par exemple, translocation autosomique de l'X, chromosome X manquant ou détruit) ou d'inactivation asymétrique de l'X. Cette dernière survient tôt dans le développement et implique généralement une inactivation aléatoire mais équilibrée du chromosome X hérité du père ou de la mère. Il arrive cependant que la majeure partie de l'inactivation se produise dans le chromosome X hérité d'un parent; on parle alors d'inactivation asymétrique de l'X.

Codominance

Dans l'hérédité codominante, le phénotype des hétérozygotes diffère de celui des deux homozygotes. Chaque allèle d'un locus génétique a généralement un effet distinct. Par exemple, la codominance est reconnue dans les antigènes des groupes sanguins (p. ex. AB, MN), les antigènes leucocytaires (p. ex. DR4, DR3), les protéines sériques présentant des mobilités électrophorétiques différentes (p. ex. albumine, globuline tactile) et les processus enzymatiques (p. ex. paraoxonase).

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Hérédité multifactorielle

De nombreux caractères (comme la taille) sont distribués selon une courbe parabolique (distribution normale); cette distribution est cohérente avec la définition polygénique d'un caractère. Chaque caractère s'ajoute ou se soustrait au caractère, indépendamment des autres gènes. Dans cette distribution, très peu de personnes se situent aux extrêmes, et la plupart se situent au milieu, car les individus n'héritent pas de multiples facteurs agissant tous dans le même sens. Divers facteurs environnementaux qui accélèrent ou ralentissent le résultat final contribuent à la distribution normale.

De nombreuses maladies congénitales et familiales relativement courantes résultent d'une hérédité multifactorielle. Chez une personne atteinte, la maladie résulte de la somme de facteurs génétiques et environnementaux. Le risque de développer ce trait est significativement plus élevé chez les parents au premier degré (qui partagent 50 % des gènes de la personne atteinte) que chez les parents plus éloignés, qui n'héritent généralement que de quelques gènes anormaux.

Les maladies courantes causées par de multiples facteurs comprennent l'hypertension, l'athérosclérose, le diabète, le cancer, les maladies de la moelle épinière et l'arthrite. De nombreux gènes spécifiques peuvent être diagnostiqués. Les facteurs de prédisposition génétique, notamment les antécédents familiaux et les paramètres biochimiques et moléculaires, peuvent aider à identifier les personnes à risque de développer une maladie et à prendre des mesures préventives.

Héritage non conventionnel

Mosaïcisme. Le mosaïcisme est la présence de deux ou plusieurs lignées cellulaires de génotype ou de phénotype différents, mais issues du même zygote. La probabilité de mutation est élevée lors de la division cellulaire chez tout grand organisme multicellulaire. Chaque division cellulaire entraîne environ quatre ou cinq modifications du génome. Ainsi, tout grand organisme multicellulaire possède des sous-clones de cellules présentant des constitutions génétiques légèrement différentes. Ces mutations somatiques – mutations qui surviennent lors de la division cellulaire mitotique – peuvent ne pas entraîner de trait ou de maladie clairement défini, mais peuvent être classées comme des troubles entraînant des modifications inégales. Par exemple, le syndrome de McCune-Albright provoque des modifications dysplasiques inégales des os, des anomalies des glandes endocrines, des modifications pigmentaires inégales et, très rarement, des anomalies cardiaques ou hépatiques. Si une telle mutation se produisait dans toutes les cellules, elle entraînerait une mort prématurée, mais les mosaïques (chimères) survivent car les tissus normaux soutiennent les tissus anormaux. Il arrive qu'un parent atteint d'une maladie monogénique semble présenter une forme bénigne de la maladie, alors qu'il s'agit en réalité d'une mosaïque. Les enfants peuvent être plus gravement touchés s'ils héritent d'une cellule embryonnaire présentant une mutation allèle et présentent donc une anomalie dans chaque cellule. Le mosaïcisme chromosomique se produit chez certains embryons et peut être détecté dans le placenta par prélèvement de villosités choriales. La plupart des embryons et des fœtus présentant des anomalies chromosomiques sont spontanément avortés. Cependant, la présence de cellules normales au début du développement peut favoriser certaines anomalies chromosomiques, permettant ainsi au bébé de naître vivant.

Empreinte génomique. L'empreinte génomique est l'expression différentielle du matériel génétique selon qu'il est hérité de la mère ou du père. Cette différence d'expression résulte d'une activation différentielle du gène. L'empreinte génomique dépend du tissu et du stade de développement. L'expression biallélique, ou biparentale, d'un allèle peut se produire dans certains tissus, tandis que l'expression de l'allèle hérité d'un parent peut se produire dans d'autres tissus. Selon que l'expression génétique est maternelle ou paternelle, un nouveau syndrome peut apparaître si le gène a été empreinte génomique. Une attention particulière doit être portée à l'empreinte génomique si des troubles ou des maladies ont été transmis de génération en génération.

Disomie uniparentale. La disomie uniparentale survient lorsque deux chromosomes d'une paire sont hérités d'un seul parent. Ce phénomène est extrêmement rare et serait dû à un échappement trisomique. Cela signifie que le zygote possédait initialement trois chromosomes, mais qu'un d'entre eux a été perdu, ce qui entraîne la disomie en question dans un tiers des cas. Des effets d'empreinte peuvent survenir en raison de l'absence d'informations sur l'autre parent. De plus, si des copies du même chromosome (isodisomie) contiennent un allèle anormal d'une maladie autosomique récessive, les personnes atteintes risquent de contracter la maladie même si un seul parent en est porteur.

Troubles de la répétition de triplets (trinucléotides). Un triplet nucléotidique est fréquent et comporte parfois de nombreuses répétitions. Il arrive que le nombre de triplets dans un gène augmente de génération en génération (un gène normal comporte relativement peu de répétitions de triplets). Lorsqu'un gène est transmis d'une génération à l'autre, ou parfois suite à une division cellulaire, le nombre de répétitions de triplets peut augmenter, empêchant le gène de fonctionner normalement. Cette augmentation peut être détectée par des tests moléculaires. Ce type de modification génétique est rare, mais survient dans certaines maladies (par exemple, la myotonie dystrophique, le retard mental lié au syndrome de l'X fragile), en particulier celles touchant le système nerveux central (par exemple, la maladie de Huntington).

Anticipation. L'anticipation se produit lorsque la maladie débute précocement et s'accentue à chaque génération suivante. Elle peut survenir lorsque le parent est une mosaïque (chimère) et que l'enfant présente une mutation complète dans toutes ses cellules. Elle peut également se manifester par une expansion répétitive de triplets si le nombre de répétitions, et donc la gravité des dommages phénotypiques, augmente à chaque descendance.