Exomesin

L'exomesine est un inhibiteur enzymatique, appartient à la catégorie des antagonistes hormonaux, ainsi que des médicaments similaires.

Les indications Exomesin

Il est indiqué comme traitement adjuvant dans les premiers stades de développement du cancer du sein (avec test des récepteurs aux œstrogènes non spécifié ou positif) chez les patientes ménopausées - pour réduire le risque de métastases controlatérales, locorégionales et à distance.

En tant que médicament de première intention dans le traitement du cancer du sein avancé (avec un test des récepteurs hormonaux positif) chez les femmes en phase de postménopause induite ou naturelle.

En tant que médicament de deuxième intention dans le traitement du cancer du sein généralisé chez les femmes en postménopause induite ou naturelle, qui ont également montré une progression de la pathologie après l'utilisation d'une monothérapie avec des anti-œstrogènes.

En tant qu’agent de troisième intention pour le traitement du cancer du sein avancé chez les femmes ménopausées qui ont également montré une progression de la maladie après un traitement polyhormonal.

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Formulaire de décharge

Il est disponible sous forme de comprimés. Une plaquette contient 10 comprimés et une boîte contient 3 plaquettes alvéolées.

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Pharmacodynamique

L'exémestane est un inhibiteur de l'aromatase de type stéroïde (forme irréversible), dont la structure est similaire à celle de l'androstènedione, un composant naturel. Pendant la ménopause, les œstrogènes féminins sont principalement produits par la conversion des androgènes en œstrogènes, sous l'influence de l'enzyme aromatase présente dans les tissus périphériques.

Le blocage des œstrogènes par inhibition de l’aromatase est une approche hormonale sélective et efficace pour le traitement du cancer du sein postménopausique.

L'administration orale du médicament après la ménopause réduit significativement les taux sériques d'œstrogènes, dès la dose de 5 mg. Le médicament a atteint un pic de suppression (> 90 %) avec des doses de 10 à 25 mg. L'utilisation d'une dose quotidienne de 25 mg chez des patientes atteintes d'un cancer du sein a permis de réduire l'activité totale de l'aromatase de 98 %.

L'exémestane n'a aucun effet œstrogénique ni progestatif. Son faible effet androgénique est probablement dû au dérivé 17-hydrogéné et s'observe principalement lors de l'utilisation du médicament à fortes doses.

L'étude de l'effet du médicament sur l'organisme lors d'une utilisation prolongée n'a révélé aucun effet significatif des glandes surrénales sur la biosynthèse de l'aldostérone ou du cortisol. Leur taux a été mesuré avant ou après un prélèvement d'ACTH, ce qui démontre la sélectivité du médicament par rapport aux autres enzymes impliquées dans le métabolisme stéroïdogène. Ceci nous permet d'abandonner le THS par minéralocorticoïdes et corticoïdes.

Une légère augmentation des taux sériques de FSH et de LH a été observée même à faibles doses. Cet effet est attendu pour cette catégorie pharmacologique et résulte probablement d'une rétroaction hypophysaire. Il est dû à une diminution du taux d'œstrogènes, ce qui stimule la libération de gonadotrophines par l'hypophyse (notamment pendant la postménopause).

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Pharmacocinétique

Après administration interne, le médicament est rapidement absorbé. La majeure partie de la dose est absorbée par le tube digestif. L'indice de biodisponibilité chez l'homme est inconnu, mais il semble qu'il soit limité par un important effet de premier passage hépatique. Chez l'animal, cet indice est de 5 %.

Après une prise unique, la concentration plasmatique maximale (18 ng/ml) est atteinte après 2 heures. Il a été constaté que la prise avec des aliments accélère l'absorption et que l'indicateur plasmatique augmente de 40 % par rapport à la même valeur après une prise à jeun.

Le volume de distribution du médicament (sans correction pour l'indice de biodisponibilité orale) est de 20 000 l. La pharmacocinétique est linéaire et la demi-vie terminale est de 24 heures. La synthèse avec les protéines plasmatiques est de 90 %, quelle que soit la concentration du médicament. Le principe actif et ses produits de dégradation sont synthétisés par les érythrocytes.

L’utilisation répétée d’exémestane n’entraîne pas d’accumulation inattendue de la substance dans l’organisme.

La substance active est métabolisée par oxydation du radical méthyle en position 6 par l'isoenzyme CYP 3A4, ou par réduction du groupe 17-céto par l'aldo-céto réductase suivie d'une conjugaison. La clairance de l'exémestane est d'environ 500 l/h (sans ajustement possible de la biodisponibilité orale).

Concernant l'inhibition de l'aromatase, les produits de dégradation de l'exémestane sont soit totalement inactifs, soit moins actifs que le composé parent. L'administration d'une dose unique de composé marqué au 14C a montré que l'élimination du médicament et de ses produits de dégradation se faisait généralement en une semaine environ. La dose était excrétée à parts égales (40 % dans chaque cas) dans les fèces et les urines. Environ 0,1 à 1 % de la dose radioactive était éliminée sous forme inchangée (substance marquée radioactivement) dans les urines.

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Dosage et administration

La dose quotidienne recommandée est de 25 mg (1 comprimé). À boire une fois par jour, de préférence après les repas.

Dans le cancer du sein précoce, le traitement doit durer jusqu'à la fin de 5 ans d'hormonothérapie combinée séquentielle (tamoxifène, puis exémestane) ou moins si des métastases distantes ou locales ou une tumeur controlatérale apparaissent.

Les patientes atteintes d’un cancer du sein avancé doivent prendre le médicament jusqu’à ce que le cancer progresse de manière notable.

Chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique ou rénale, aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

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Utiliser Exomesin pendant la grossesse

Il n'existe aucune donnée clinique sur l'utilisation de l'Exomesin chez la femme enceinte. Des études animales ont montré une toxicité reproductive du médicament, raison pour laquelle son utilisation pendant la grossesse est déconseillée.

Contre-indications

Les contre-indications comprennent: l'intolérance au composant actif ou aux éléments auxiliaires du médicament, ainsi que la période préménopausique.

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Effets secondaires Exomesin

Dans l’ensemble, le médicament a été bien toléré au cours des essais cliniques (utilisé à la dose quotidienne recommandée de 25 mg) et les effets indésirables ont été généralement modérés à légers:

• processus métaboliques: anorexie souvent développée;
• troubles mentaux: principalement insomnie, mais aussi assez souvent développement d'une dépression;
• organes du système nerveux: souvent – maux de tête, assez souvent aussi – apparition de vertiges ou de syndrome du canal carpien, rarement – sensation de somnolence;
• système cardiovasculaire: bouffées de chaleur (très fréquentes);
• organes du système digestif: des nausées sont le plus souvent observées, mais des douleurs abdominales, des symptômes dyspeptiques, de la diarrhée, de la constipation et des vomissements peuvent souvent se développer;
• tissu sous-cutané et peau: très souvent la transpiration augmente, une alopécie et une éruption cutanée sont également assez souvent observées;
• squelette et système osseux: très souvent, il y a des douleurs dans les muscles squelettiques, ainsi que dans les articulations (développement d'arthralgies et, moins souvent, d'arthrose, d'arthrite, de douleurs dans les muscles, les membres ou le dos, et en plus de cela, une sensation de raideur dans les articulations), des fractures ou de l'ostéoporose surviennent souvent;
• troubles systémiques: principalement le développement de la fatigue, moins souvent un gonflement ou une douleur périphérique apparaît, l'asthénie se développe assez rarement.

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Surdosage

Des études cliniques ont démontré une bonne tolérance du médicament après administration d'une dose unique allant jusqu'à 800 mg chez des volontaires sains, ainsi que d'une dose allant jusqu'à 600 mg chez des patientes atteintes d'un cancer du sein étendu (ménopause). On ignore la dose unique susceptible d'entraîner l'apparition de symptômes dangereux pour la santé et le pronostic vital. Des décès sont survenus chez l'animal après administration d'une dose unique, soit respectivement 2 000 et 4 000 fois la dose recommandée chez l'humain (en mg/m² ⁾.

Il n'existe pas d'antidote spécifique au médicament; un traitement symptomatique est nécessaire en cas de surdosage. Des mesures de soutien sont également nécessaires: une surveillance constante du patient et un suivi attentif de tous les signes vitaux.

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Interactions avec d'autres médicaments

Des tests in vitro ont montré que le médicament est métabolisé par l'hémoprotéine 450 (CYP) 3A4 et l'aldo-céto réductase. Le médicament ne bloque aucune des principales isoenzymes du CYP. L'inhibition spécifique de l'élément CYP 3A4 par le kétoconazole n'a pas d'effet notable sur les propriétés pharmacocinétiques de l'exomesine.

Lors de l'étude de l'interaction avec la rifampicine (un inhibiteur prononcé de l'élément CYP 450), il a été constaté que son association (à une dose quotidienne de 600 mg) avec une dose unique d'Exomesin réduit l'ASC de cette dernière de 54 % et la concentration maximale de 41 %. On pense que l'association avec des anticonvulsivants (par exemple, la carbamazépine ou la phénytoïne), la rifampicine, ainsi que des plantes médicinales contenant du millepertuis (il induit l'élément CYP3A4) peut réduire l'efficacité du médicament.

L'exémestane doit être associé avec prudence aux médicaments à faible spectre d'activité qui métabolisent également l'élément CYP3A4. Il existe des données cliniques sur l'utilisation combinée d'exomésine et d'autres médicaments antitumoraux.

Il est interdit de combiner le médicament avec des médicaments contenant des œstrogènes, car leur combinaison provoque un effet pharmacologique négatif.

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Conditions de stockage

Conserver dans les conditions normales d'utilisation des médicaments, hors de portée des jeunes enfants. Température maximale: 25 °C.

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Durée de conservation

L'exomesine peut être utilisée pendant 3 ans à compter de la date de fabrication du médicament.

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