Dysfonctionnement endothélial chez les patients atteints de psoriasis et les statines

Le psoriasis est l'un des problèmes médicaux et sociaux les plus importants de la dermatologie moderne. Son importance est due à sa fréquence élevée (2 à 3 %), à ses manifestations systémiques, à sa résistance aux traitements traditionnels et à une baisse significative de la qualité de vie des patients.

Le psoriasis est une dermatose chronique récurrente de nature multifactorielle, caractérisée par une hyperprolifération et une altération de la différenciation des cellules épidermiques, ainsi que par une réaction inflammatoire du derme. La maladie se caractérise par des lésions articulaires fréquentes et une possible atteinte d'autres organes (cœur et vaisseaux sanguins, yeux, intestins, reins). L'attention particulière portée à cette maladie est due non seulement à sa forte proportion parmi les autres maladies cutanées, mais aussi à l'augmentation de la morbidité, à la fréquence accrue des cas d'évolution sévère, à l'atteinte des jeunes patients et à l'invalidité précoce des patients.

Le psoriasis est actuellement considéré comme une maladie inflammatoire cutanée à médiation immunitaire. Les mécanismes immunologiques de développement sont de type Th-1, la réponse cellulaire s'accompagnant de l'expression de l'interféron (IFN) y, du facteur de nécrose tumorale (TNF) a, et de la production d'interleukines (IL) 1, 2, 6, 8, 17, etc.

Les patients atteints de diverses maladies à médiation immunitaire, dont le psoriasis, présentent un risque élevé de développer des comorbidités systémiques, telles que les maladies cardiovasculaires (MCV), l'obésité, le diabète, le lymphome et la sclérose en plaques. Près de la moitié des patients atteints de psoriasis de plus de 65 ans présentent deux ou trois comorbidités. Dans le psoriasis, les maladies cardiovasculaires concomitantes sont plus fréquentes que dans la population générale (près de 39 % des patients): hypertension artérielle (1,5 fois plus fréquente), cardiopathie ischémique, etc. Chez 14 % des jeunes patients atteints de psoriasis, une pathologie cardiovasculaire concomitante est observée, se manifestant par divers troubles du rythme, des anomalies cardiaques mineures (prolapsus de la valve mitrale, localisation anormale des cordes vocales) et une hypertension artérielle.

Une vaste étude sur la prévalence des maladies cardiovasculaires a porté sur 130 000 cas de patients atteints de psoriasis. Dans le psoriasis sévère, l'hypertension artérielle a été observée chez 20 % des patients (11,9 % dans le groupe témoin), le diabète sucré chez 7,1 % des patients (3,3 % dans le groupe témoin), l'obésité chez 20,7 % des patients (13,2 % dans le groupe témoin) et l'hyperlipidémie chez 6 % des patients (3,3 % dans le groupe témoin). Dans le psoriasis, on observe un pourcentage plus élevé de fumeurs (30,1 %) (21,3 %). Dans les dermatoses plus légères, les différences par rapport au groupe témoin étaient moins prononcées, mais restaient statistiquement significatives. Des données similaires ont été obtenues lors de l'analyse des patients atteints de psoriasis dans l'étude EXPRESS-II avec l'infliximab. L'incidence du diabète sucré était de 9,9 %, de l'hypertension artérielle de 21,1 % et de l'hyperlipidémie de 18,4 %, ce qui dépasse largement les indicateurs de la population générale. Plusieurs mécanismes d'augmentation de la pression artérielle dans le psoriasis ont été identifiés. Premièrement, une production accrue d'endothéline-1, un puissant facteur vasoconstricteur, par les kératinocytes a été observée. Deuxièmement, l'augmentation des niveaux d'oxydation des radicaux libres dans le psoriasis entraîne une altération de la fonction endothéliale et de la biodisponibilité du NO.

Des scientifiques européens, s'appuyant sur des données rétrospectives, affirment que le psoriasis est un facteur de risque indépendant d'infarctus du myocarde. De plus, le risque d'infarctus du myocarde est le plus élevé chez les patients jeunes présentant des manifestations sévères de psoriasis. Une augmentation de 50 % du risque de décès par maladie cardiovasculaire a été observée chez les jeunes atteints de psoriasis. L'espérance de vie de ces patients est inférieure à celle des personnes en bonne santé: de 3,5 ans pour les hommes et de 4,4 ans pour les femmes.

Le psoriasis s'accompagne d'une accélération du rythme cardiaque diurne et nocturne, selon la surveillance Holter, et d'une arythmie supraventriculaire. Dans les cas graves de psoriasis, une hypercoagulation se développe.

Les plaquettes adhèrent aux cellules endothéliales activées et sécrètent un certain nombre de cytokines pro-inflammatoires, créant ainsi la base de la formation précoce d'une plaque athéroscléreuse dans le psoriasis.

On suppose que le développement de comorbidités est très probablement lié à la pathogenèse commune des maladies associées et ne dépend pas de facteurs économiques, d'accès aux soins médicaux, etc. L'inflammation joue un rôle clé dans la pathogenèse de nombreuses maladies inflammatoires systémiques chroniques, notamment le psoriasis, la polyarthrite rhumatoïde, le lupus érythémateux disséminé, ainsi que dans le développement de l'athérosclérose. Dans la théorie moderne du psoriasis, un rôle pathogénique important est attribué à l'inflammation chronique, qui, associée à la composante immunopathologique (nature immunopathologique de l'inflammation), conduit à des troubles métaboliques et vasculaires.

Selon des études cliniques, le psoriasis lui-même peut être un facteur de risque d'athérosclérose, ce qui concorde avec l'idée bien connue du rôle de l'inflammation systémique chronique dans le développement de maladies. Des études cliniques et expérimentales ont montré que le rôle clé dans le développement de l'athérosclérose et du psoriasis est principalement joué par les mêmes cytokines (IL-1, -6, TNF-a, etc.). La raison de l'association du psoriasis à l'athérosclérose reste un sujet de débat scientifique, mais dans ces conditions pathologiques, l'activation d'une inflammation généralisée non spécifique et des lésions endothéliales par les radicaux libres réactifs, les lipoprotéines de basse densité (LDL) oxydées, une pression hydrostatique élevée, une hyperglycémie, etc. peuvent survenir. Le dysfonctionnement de l'endothélium est l'un des mécanismes universels de la pathogenèse de nombreuses maladies, entraînant le développement accéléré d'angiopathies, d'athérosclérose, etc.

La littérature scientifique est peu fournie sur l'état fonctionnel de l'endothélium vasculaire dans le psoriasis. Chez les hommes atteints de psoriasis, une augmentation de l'activité du facteur de von Willebrand, l'endothéline I, a été observée, notamment en cas de psoriasis généralisé et en association avec un syndrome métabolique. Le dysfonctionnement de l'endothélium chez les patients atteints de psoriasis et d'hypertension artérielle est probablement dû à une altération du métabolisme oxydatif de la L-arginine et se manifeste par une diminution de la biodisponibilité du NO et un niveau élevé d'inactivation, un état de stress oxydatif et une altération de l'état antioxydant. Chez les patients atteints de psoriasis, l'échographie révèle une altération de la fonction endothéliale et un épaississement de la couche intima-média par rapport aux personnes saines, ce qui permet de considérer le psoriasis comme un facteur indépendant d'athérosclérose infraclinique.

Les lésions endothéliales peuvent résulter de divers facteurs, notamment une élévation de l'homocystéine, du LDL, de la résistance à l'insuline, etc. Leur niveau est corrélé à un dysfonctionnement endothélial. Les données cliniques et statistiques accumulées issues d'études confirment l'existence de troubles du métabolisme lipidique dans le psoriasis, caractéristiques du processus athéroscléreux. Une dyslipidémie de type IIb, associée à un psoriasis sévère, a été détectée chez 72,3 % des patients atteints de psoriasis et chez 60 % des patients atteints de maladies cardiovasculaires. Un profil sérique athérogène a été observé chez les patients de sexe masculin atteints de psoriasis et présentant une hypertension artérielle concomitante. Les lésions endothéliales répétées (pression mécanique sur les parois vasculaires dans l'hypertension artérielle, etc.) et l'augmentation de l'afflux focal de lipoprotéines plasmatiques sont les principaux mécanismes de l'athérogenèse.

Nous avons démontré la présence d'un dysfonctionnement endothélial chez des patients atteints de psoriasis commun grâce à l'étude de la teneur sérique en certains facteurs endommageant l'endothélium et en substances par lesquelles il régule la croissance vasculaire. La protéine C-réactive (CRP) est l'un des nombreux marqueurs biochimiques permettant d'identifier un dysfonctionnement endothélial. Chez les patients atteints de psoriasis, une augmentation significative du taux sanguin de facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) a été observée. Chez 83,9 % des patients, le taux de VEGF dépassait 200 pg/ml (plus de trois fois supérieur à celui du groupe témoin). L'ampleur de la variation de cet indicateur dépendait du stade et de la prévalence de la dermatose, de la présence d'une pathologie concomitante (cardiovasculaire) et de troubles du métabolisme lipidique. Une augmentation significative du taux de CRP a été observée chez les patients atteints de psoriasis commun. Une corrélation directe a été établie entre le taux de CRP et l'indice PASI. Français L'étude des paramètres du spectre lipidique du sérum sanguin nous a permis d'établir des troubles du métabolisme lipidique chez 68 % des patients, des différences fiables dans le TC, le LDL-C, le VLDL-C et les TG chez les patients de moins et de plus de 45 ans par rapport à ceux des individus sains (p < 0,05). Une hypercholestérolémie a été détectée chez 30,8 % des patients de moins de 45 ans et 75,0 % des patients de plus de 45 ans. Chez 68 % des patients, le taux de LDL-C était supérieur à la normale et une hypertriglycéridémie a été détectée chez la plupart des sujets. La teneur en HDL-C était inférieure à celle des individus sains dans 56 % des cas, plus souvent chez les patients de plus de 45 ans.

Le choix du traitement pour un patient atteint de psoriasis est généralement déterminé par la gravité de la maladie. Selon certaines estimations, le traitement topique est efficace chez 60 à 75 % des patients, mais en cas de psoriasis étendu, un recours complémentaire à la photothérapie, à un traitement systémique ou à une combinaison des deux est nécessaire. Toutes les méthodes systémiques de traitement du psoriasis sont conçues pour des durées courtes en raison des nombreux effets secondaires cliniquement significatifs des médicaments utilisés. Le traitement systémique ne permet pas de contrôler l'évolution de la maladie à long terme; les patients atteints de formes sévères de psoriasis sont souvent déçus par la faible efficacité du traitement. Il est important de noter l'effet du traitement systémique (cytostatiques) du psoriasis sur l'état de l'endothélium vasculaire et, par conséquent, sur un risque accru de complications cardiovasculaires. Ainsi, le traitement par méthotrexate, associé à son action hépatotoxique, s'accompagne d'une augmentation significative du taux d'homocystéine, l'un des marqueurs du risque de maladies cardiovasculaires. Des modifications indésirables du métabolisme lipidique sont également caractéristiques du traitement par acitrétine. La cyclosporine a un effet néphrotoxique et provoque des troubles métaboliques tels qu'une hypertriglycéridémie et une hypercholestérolémie. Ces dernières années, l'utilisation des statines, inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, dans diverses maladies inflammatoires chroniques a suscité une attention croissante. Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, une association favorable a été observée entre l'utilisation de statines (simvastatine, atorvastatine), l'activité de la maladie et les taux de marqueurs de l'inflammation (CRP, IL-6, etc.). Il existe une opinion selon laquelle les statines, agents hypolipidémiants, présentent également des effets pléiotropes non lipidiques supplémentaires et peuvent être utilisées chez les patients atteints de dermatoses inflammatoires chroniques (sclérodermie limitée, lupus érythémateux chronique). Les effets organoprotecteurs des statines (amélioration de la fonction endothéliale, diminution des marqueurs de l'inflammation, destruction tissulaire) se développent beaucoup plus rapidement que la diminution du taux sanguin de TC. Chez les patients atteints de dermatoses inflammatoires chroniques, l'un des principaux mécanismes d'action des statines réside dans leurs propriétés immunomodulatrices. Les statines ont la capacité de réduire l'expression et l'action de diverses molécules à la surface des leucocytes, de bloquer la migration transendothéliale et la chimiotaxie des neutrophiles, ainsi que la sécrétion de certaines cytokines pro-inflammatoires, telles que le TNF-a et l'INF-y.

En 2007, les résultats de la première étude sur la simvastatine chez les patients atteints de psoriasis ont été présentés. Le traitement par simvastatine de 7 patients pendant 8 semaines a entraîné une diminution fiable de l'indice PASI de 47,3 %, ainsi qu'une amélioration de la qualité de vie selon l'échelle DLQJ. Le traitement de 48 patients atteints de psoriasis étendu et d'hypertension artérielle par atorvastatine en association avec un traitement standard a significativement réduit les taux de TC, de TG et de LDL, ainsi que l'indice PASI dès la fin du premier mois de traitement. Au sixième mois de traitement, une nouvelle augmentation de l'effet clinique a été constatée.

La rosuvastatine est une statine de dernière génération, un inhibiteur entièrement synthétique de l'HMG-CoA réductase. Ce médicament possède la demi-vie la plus longue de toutes les statines et est la seule à être peu métabolisée par le cytochrome P450. Par conséquent, le risque d'interaction avec de nombreux médicaments est faible. Cette propriété de la rosuvastatine facilite son administration dans le cadre de thérapies complexes. Les molécules de rosuvastatine sont plus hydrophiles que celles de la plupart des autres statines, hautement sélectives pour les membranes hépatocytaires et ont un effet inhibiteur plus prononcé sur la synthèse du LDL-C que les autres statines. L'une des principales caractéristiques de la rosuvastatine est son efficacité hypolipémiante dès la dose initiale (10 mg par jour), qui augmente avec l'augmentation de la dose jusqu'à la dose maximale. Il a également été démontré que le médicament est capable d'augmenter de manière fiable le taux de HDL-C, un marqueur indépendant du risque cardiovasculaire, et qu'il est supérieur à l'atorvastatine à cet égard. Le puissant potentiel anti-inflammatoire de la rosuvastatine peut s’expliquer par sa capacité à pénétrer dans la circulation systémique à des concentrations très élevées, alors que d’autres statines « n’agissent » que dans le foie.

L'expérience de l'utilisation de la rosuvastatine (à la dose de 10 mg) en association thérapeutique chez 24 patients atteints de psoriasis commun âgés de 47 à 65 ans indique non seulement un effet hypolipémiant, mais aussi un effet anti-inflammatoire du médicament dès la fin de la 4e semaine. Au cours du traitement par la rosuvastatine, une diminution significative des taux de VEGF (de 36,2 %) et de CRP (de 54,4 %), de TC (de 25,3 %), de TG (de 32,6 %) et de LDL-C (de 36,4 %) a été observée par rapport aux valeurs avant traitement. Une diminution significative de l'indice PASI a été constatée (de 19,3 ± 2,3 à 11,4 ± 1,1 points).

Il convient de noter qu'aucun effet secondaire, ainsi que des modifications du taux de transaminases hépatiques, de bilirubine et de glycémie n'ont été détectés lors de la prise de rosuvastatine.

Ainsi, le traitement par rosuvastatine a entraîné non seulement une diminution des fractions lipidiques athérogènes et des facteurs inflammatoires, mais également une diminution du taux de facteur de croissance endothélial vasculaire. L'absence de corrélation entre la CRP et le VEGF suggère que la diminution du VEGF est un effet direct du médicament, et non un effet médié par l'action sur les lipides sanguins et les facteurs inflammatoires. Il est désormais prouvé que les effets des statines sont multiples: elles ont un effet positif sur le spectre lipidique, la croissance tumorale, inhibent le développement de ce processus et ont un effet pléiotrope favorable (notamment une amélioration de la fonction endothéliale, une augmentation de la bioactivité du monoxyde d'azote et, éventuellement, une stabilisation des plaques psoriasiques et athéroscléreuses grâce à l'inhibition de l'angiogenèse). Compte tenu des effets des statines décrits ci-dessus, ainsi que de leur sécurité d'emploi, de la possibilité d'une administration orale et de leur coût relativement faible, leur utilisation dans le psoriasis semble appropriée.

EI Sarian. Dysfonctionnement endothélial chez les patients atteints de psoriasis et sous statines // International Medical Journal - N° 3 - 2012

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