Diagnostic d'un retard de puberté

La présence de stigmates de syndromes héréditaires et congénitaux, ainsi que les caractéristiques de la puberté des deux parents et des proches parents (degrés de parenté I et II), sont déterminées. Les antécédents familiaux doivent être recueillis lors d'un entretien avec les proches de la patiente, en particulier la mère. Les caractéristiques du développement intra-utérin, le déroulement de la période néonatale, les taux de croissance et le développement psychosomatique sont évalués; les conditions de vie et les caractéristiques nutritionnelles de la fille depuis sa naissance, ainsi que les données relatives au stress physique, psychologique et émotionnel sont déterminées; l'âge et la nature des opérations, l'évolution et le traitement des maladies subies au cours de la vie sont précisés. Une attention particulière doit être portée aux informations concernant la présence d'infertilité et de maladies endocriniennes chez les proches, ainsi que de maladies infectieuses et somatiques chez un enfant au cours de sa première année de vie, de maladies du système nerveux central et de traumatismes crâniens, car la présence de ces affections et maladies chez les filles augmente considérablement le risque de pronostic défavorable pour le rétablissement de la fonction reproductive. La plupart des filles présentant un retard pubertaire familial présentent des antécédents de ménarche tardive chez la mère et d'autres parentes proches, ainsi qu'un retard de la pilosité sexuelle ou du développement génital externe chez le père. Chez les patientes atteintes du syndrome de Kallmann, il convient de rechercher la présence de parents présentant une altération de l'odorat ou une anosmie complète.

Les mères de filles atteintes de dysgénésie des gonades évoquent souvent une exposition à des produits chimiques nocifs et à des facteurs physiques pendant la grossesse, une exposition élevée ou fréquente aux rayonnements (rayons X, ultra-haute fréquence, laser et ultrasons), des troubles métaboliques et hormonaux, une intoxication due à l'utilisation de médicaments embryotoxiques et de substances narcotiques, des maladies infectieuses aiguës, notamment de nature virale.

Jusqu'à la puberté, le développement d'un enfant atteint de dysgénésie gonadique XY ne diffère pas de celui de ses pairs. À l'adolescence, malgré une croissance régulière des poils sexuels, les glandes mammaires ne se développent pas et la ménarche n'apparaît pas.

Examen physique

L'examen comprend un examen général et la mesure de la taille et du poids. Parallèlement, les caractéristiques de la répartition et du degré de développement du tissu adipeux sous-cutané sont enregistrées, la taille et le poids sont comparés aux normes d'âge régionales; les signes de syndromes héréditaires et les cicatrices postopératoires, notamment crâniennes, sont notés.

Les stades de la puberté chez les filles sont évalués en tenant compte du degré de développement des glandes mammaires et de la croissance des poils génitaux (pubiens) (critères de Tanner de 1969 avec modifications modernes).

Lors de l'examen des organes génitaux externes, outre la pilosité pubienne, la forme et la taille du clitoris, des grandes et petites lèvres, les caractéristiques structurelles de l'hymen et l'orifice externe de l'urètre sont évaluées. Une attention particulière est portée à la couleur de la peau des lèvres, à la couleur de la muqueuse du vestibule vaginal et à la nature des pertes génitales. L'examen des parois du vagin et du col de l'utérus (vaginoscopie) doit être réalisé à l'aide de tubes spéciaux ou de miroirs pour enfants de différentes tailles, avec éclairage. Afin de réduire le risque d'erreurs diagnostiques, un examen recto-abdominal doit être réalisé après un lavement nettoyant la veille de l'examen.

Recherche en laboratoire

Détermination des taux d'hormones dans le sang.

• La détermination des taux de FSH, LH, estradiol et sulfate de déhydroépiandrostérone (et, si nécessaire, de testostérone, cortisol, 17-hydroxyprogestérone, prégnénolone, progestérone, somatotropine, prolactine, TSH, thyroxine libre, anticorps anti-thyroïde peroxydase) permet de préciser les troubles hormonaux responsables du retard pubertaire. En cas de retard pubertaire constitutionnel et d'hypogonadisme hypogonadotrope, une diminution des concentrations de LH et de FSH est observée. En cas de lésion gonadique primaire chez les filles de 11 à 12 ans, le taux d'hormones gonadotropes est plusieurs fois supérieur à la limite supérieure de la norme pour les femmes en âge de procréer. Chez toutes les patientes présentant un retard pubertaire, le taux d'estradiol correspond aux valeurs prépubères (inférieures à 60 pmol/l). La teneur en sulfate de déhydroépiandrostérone chez les filles atteintes d'hypogonadisme hypergonadotrope est fonction de l'âge; dans l'hypogonadisme hypogonadotrope, y compris l'hypogonadisme fonctionnel, son niveau est inférieur à la norme d'âge.

• Un test avec des agonistes (analogues) de la GnRH (chez les patients dont l'âge osseux est inférieur à 11 ans, il n'est pas informatif). L'étude est réalisée le matin après une nuit complète de sommeil. La sécrétion de gonadotrophines étant pulsée, les valeurs initiales de LH et de FSH doivent être déterminées deux fois: 15 minutes avant et immédiatement avant l'administration de la gonadolibérine. La concentration basale est calculée comme la moyenne arithmétique de deux mesures. Un médicament quotidien contenant un analogue de la GnRH est administré rapidement par voie intraveineuse une fois à une dose de 25 à 50 µg/m² ⁽ généralement 100 µg), avec un prélèvement sanguin veineux au début de l'étude, puis à 30, 45, 60 et 90 minutes. Le taux initial de gonadotrophines est comparé aux trois valeurs stimulées les plus élevées. L'augmentation maximale des taux de LH est généralement déterminée 30 minutes après l'administration du médicament, et celle de FSH 60 à 90 minutes. Une augmentation du taux de gonadotrophines (identique à la LH et à la FSH) à des valeurs supérieures à 5 UI/L indique une réserve et une capacité fonctionnelle suffisantes de l'hypophyse chez les patients présentant une immaturité fonctionnelle et des maladies de l'hypothalamus. Une augmentation du taux de FSH à 10 UI/L ou plus et sa prédominance sur le taux de LH peuvent indiquer une ménarche imminente (dans l'année de l'examen). À l'inverse, la prédominance du taux stimulé de LH sur le taux de FSH est un signe fréquent de défauts enzymatiques partiels dans la synthèse des stéroïdes sexuels chez les patients présentant un retard pubertaire. L'absence de dynamique ou une augmentation négligeable du taux stimulé de gonadotrophines (en dessous des valeurs pubertaires de 5 UI/L) indiquent une capacité de réserve réduite de l'hypophyse chez les patients atteints d'hypopituitarisme congénital ou organique. Un test négatif ne permet pas de différencier les pathologies de l'hypothalamus et de l'hypophyse. Une augmentation hyperréactive (30 fois ou plus) des taux de LH en réponse à l'introduction de GnRH suggère un pronostic défavorable pour un traitement non hormonal restaurateur des filles présentant un retard pubertaire. Parallèlement, une hypersécrétion d'hormones gonadotropes en réponse à l'introduction d'un agoniste (analogue) de la GnRH (augmentation des taux de LH et de FSH à 50 UI/l ou plus), y compris chez les patientes présentant des taux de gonadotrophines initialement prépubères, est caractéristique d'un retard pubertaire dû à une insuffisance ovarienne congénitale ou acquise.
• Détermination du taux d'estradiol dans le sang veineux 4 heures et 5 à 7 jours après l'administration d'un analogue de la GnRH. Une augmentation fiable du taux d'estradiol est observée chez les filles présentant un retard pubertaire fonctionnel et des anomalies congénitales des récepteurs de la GnRH.
• Détermination du taux de LH toutes les 20 à 30 minutes la nuit ou de son excrétion urinaire quotidienne totale. L'augmentation de la sécrétion nocturne de LH chez les patients présentant des gonadotrophines sériques prépubères permet de diagnostiquer la variante constitutionnelle de la DPP et l'absence de différences entre les taux de LH nocturnes et diurnes: hypogonadisme hypogonadotrope.
• Le test cytogénétique (détermination du caryotype) est réalisé pour détecter rapidement le chromosome Y ou ses fragments chez les patients présentant un retard pubertaire hypergonadotrope. Le test génétique moléculaire révèle des mutations du gène SRY chez environ 20 % des patients.
• Détermination des autoanticorps dirigés contre les antigènes ovariens en cas de suspicion de nature auto-immune de l'insuffisance ovarienne.

Méthodes instrumentales

• L'échographie des organes pelviens chez les filles présentant un retard pubertaire fonctionnel permet d'évaluer le degré de développement de l'utérus et des ovaires, notamment de détecter une augmentation du diamètre des follicules kystiques en réponse à un test aux agonistes de la GnRH. Dans la forme constitutionnelle de retard pubertaire, l'utérus et les gonades sont bien visualisés, ont des dimensions prépubères et, chez la plupart des patientes, des follicules isolés sont détectés dans les ovaires. Dans l'hypogonadisme hypogonadotrope, l'utérus et les ovaires sont gravement sous-développés, tandis que dans l'hypogonadisme hypergonadotrope, au lieu des ovaires ou des testicules, on observe des cordons dépourvus d'appareil folliculaire, dont la taille antéropostérieure ne dépasse pas 1 cm (en l'absence de tumeur dans la gonade).
• Échographie de la glande thyroïde et des organes internes (selon les indications) chez les patients atteints de maladies somatiques et endocriniennes chroniques.
• Échographie des glandes mammaires. L'image correspond à une période de repos relatif, typique des filles prépubères.
• Radiographie de la main et du poignet gauches pour déterminer l'âge osseux et le pronostic de croissance. En cas de retard pubertaire constitutionnel, l'âge osseux, la croissance et la puberté sont cohérents. En cas de retard pubertaire gonadotrope ou gonadique isolé, l'âge osseux est significativement en retard par rapport à l'âge calendaire, ne dépassant pas 11,5 à 12 ans à la fin physiologique de la puberté.
• L'IRM cérébrale permet de préciser l'état de la région hypothalamo-hypophysaire dans la forme hypogonadotrope du retard pubertaire. L'examen de l'hypophyse et de l'hypothalamus, réalisé avec un scanner à petite échelle, complété par une mise en contraste du réseau vasculaire, permet de détecter des tumeurs de plus de 5 mm de diamètre, une hypoplasie ou une aplasie congénitale ou acquise de l'hypophyse et de l'hypothalamus, des anomalies vasculaires cérébrales, une ectopie de la neurohypophyse, ainsi qu'une absence ou un sous-développement sévère des bulbes olfactifs chez les patients atteints du syndrome de Kallmann.
• La radiographie du crâne est une méthode informative fiable pour diagnostiquer les tumeurs de la région hypothalamo-hypophysaire qui déforment la selle turcique (élargissement de l'entrée, destruction du dos, augmentation de la taille, amincissement et déformation du contour des parois et du fond).
• La densitométrie (absorptiométrie à rayons X) est indiquée chez toutes les filles présentant un retard de puberté afin de diagnostiquer précocement une déficience en densité minérale osseuse.
• L'ophtalmoscopie a une valeur diagnostique pour le diagnostic de la rétinite pigmentaire spécifique chez les patients atteints du syndrome de Laurence-Moon-Bardet-Biedl, des défauts de la vision des couleurs et du colobome rétinien chez les patients atteints du syndrome de Kallmann, de la rétinopathie chez les patients présentant un retard de puberté dû au diabète sucré, à l'insuffisance hépatique et rénale chronique, et à la détermination des champs visuels - pour évaluer le degré de lésion du chiasma optique par les tumeurs cérébrales.
• Test auditif en cas de suspicion de déficit isolé en gonadotrophine ou de syndrome de Turner avec manifestations cliniques minimes.
• Test olfactif en cas de suspicion de syndrome de Kallmann chez les patients atteints d'hypogonadisme hypogonadotrope.

Diagnostic différentiel

Forme constitutionnelle du ZPS

Les parents de filles présentant un retard pubertaire présentent des taux de puberté et de croissance similaires (deux fois plus souvent que la mère). Les patientes présentent un retard de croissance et de poids corporel entre 3 et 6 mois, ce qui entraîne un retard modéré du développement physique vers l'âge de 2 à 3 ans. Lors de l'examen, la taille des filles correspond généralement aux indicateurs du 3e au 25e percentile de leurs pairs en bonne santé. Une diminution du rapport entre le haut et le bas du corps est possible en raison d'une croissance plus longue des membres inférieurs et d'une ossification lente des épiphyses des os tubulaires. Le taux de croissance linéaire dans cette forme de retard pubertaire est d'au moins 3,7 cm/g. La poussée de croissance pubertaire est moins prononcée et survient entre 14 et 18 ans. Le poids corporel des patientes correspond aux normes d'âge, mais la silhouette reste infantile en raison d'une faible accumulation de graisse sous-cutanée au niveau des hanches et des fesses. L'âge biologique est en retard de 1,6 à 4 ans sur l'âge chronologique. Il n'y a pas d'anomalies somatiques; le développement de tous les organes et systèmes accuse un retard équivalent (retard). Un trait caractéristique de la forme constitutionnelle de puberté retardée est la correspondance entre la maturation physique (taille) et sexuelle (glandes mammaires et pilosité pubienne) et le niveau de maturité biologique (âge osseux), ainsi que le même décalage de ces paramètres par rapport à l'âge calendaire. L'examen gynécologique révèle un développement insuffisant des grandes et petites lèvres, une muqueuse vulvaire, vaginale et cervicale fine, ainsi qu'un sous-développement de l'utérus.

Hypogonadisme hypogonadotrope

• Dans le tableau clinique, les signes d'un retard important de la puberté sont associés à des symptômes de maladies chromosomiques, à des symptômes neurologiques (en cas de maladies étendues, post-traumatiques et post-inflammatoires du système nerveux central), à des changements caractéristiques de l'état mental (anorexie mentale et boulimie), à des signes spécifiques de maladies endocriniennes et somatiques chroniques sévères.
• Les filles atteintes du syndrome de Kallmann ont un développement physique qui ne diffère pas des normes régionales d'âge. Le retard pubertaire est prononcé. Le symptôme le plus fréquent du syndrome est l'anosmie ou l'hyposmie. Une perte auditive, une ataxie cérébrale, un nystagmus, une épilepsie et des anomalies du développement (fente labiale ou palatine, incisive maxillaire impaire, aplasie ou hypoplasie du bulbe optique et du rein, raccourcissement des métacarpiens) sont possibles.
• Les patients atteints du syndrome de Prader-Willi présentent des signes tels qu'une hypotonie musculaire néonatale, des crises de léthargie, une hyperphagie, un nanisme, une diminution de la taille des bras et des jambes et un raccourcissement des doigts, une boulimie et une obésité morbide, un retard mental modéré, un entêtement prononcé et un manque d'attention dès la petite enfance. Les filles présentent des traits du visage caractéristiques (yeux en amande, yeux rapprochés, visage étroit, bouche triangulaire).
• Dans le syndrome de Lawrence-Moon-Bardet-Biedl, le symptôme le plus significatif, outre le nanisme et l'obésité précoce, est la rétinite pigmentaire et le colobome rétinien. Les autres symptômes de la maladie incluent la paraplégie spastique du nouveau-né, la polydactylie, la dysplasie kystique des reins, le retard mental et le diabète sucré.
• Les filles atteintes du syndrome de Russell présentent un retard marqué du développement physique (nanisme) et une absence de puberté, une asymétrie du développement squelettique, y compris des os du visage du crâne, un visage triangulaire caractéristique dû au sous-développement de la mâchoire inférieure (hypognathie) et des taches pigmentaires de couleur café sur la peau du corps.
• Le syndrome de Hand-Schüller-Christian, causé par une ectopie multiple et une prolifération d'histiocytes dans le cerveau, notamment l'hypothalamus, la tige pituitaire et le lobe postérieur de l'hypophyse, sur la peau, les organes internes et les os, se manifeste par un retard de croissance et de puberté, un diabète insipide et des symptômes de lésions des organes et tissus correspondants. En cas d'infiltration de l'orbite, on observe une exophtalmie, une perte de dents au niveau des os maxillaires, une otite moyenne chronique et une perte auditive au niveau des os des membres et des côtes, des granulomes éosinophiles et des fractures, et des symptômes de croissance tumorale multiple au niveau des organes internes.
• La présence d'une mutation congénitale du gène du récepteur de la GnRH peut être suspectée chez les filles ne présentant aucune autre cause de retard pubertaire, mais dont l'examen a révélé des manifestations prononcées de déficit en effets œstrogéniques. Les taux de LH et de FSH sont normaux ou modérément réduits (généralement inférieurs à 5 UI/L), tandis que la teneur en autres hormones hypophysaires est dans les limites normales et qu'il n'y a pas d'anomalies du développement.
• Contrairement au retard constitutionnel de la puberté, les signes d’hypogonadisme hypogonadotrope ne disparaissent pas avec l’âge.

Hypogonadisme hypergonadotrope

• Dans le syndrome de Turner et ses variantes, les patients atteints de la forme dite typique de dysgénésie gonadique, qui présentent des anomalies structurelles d'un seul chromosome X (monosomie X), en particulier de son bras court, sont les plus affectés par les signes pathologiques. À la naissance, ces enfants présentent un faible poids corporel et un lymphœdème des bras et des jambes (syndrome de Bonnevie-Ullrich). Les taux de croissance jusqu'à 3 ans sont relativement stables et diffèrent légèrement de la norme, mais l'âge osseux chez les patients âgés de 3 ans est en retard d'un an. Par la suite, le ralentissement des taux de croissance progresse et l'âge osseux est encore plus retardé. La poussée de croissance pubertaire est décalée à 15-16 ans et ne dépasse pas 3 cm. Les manifestations externes typiques du syndrome de Turner sont: un thorax thyroïdien disproportionné avec des mamelons largement espacés et des glandes mammaires sous-développées; une déviation en valgus des coudes et des genoux; des taches de naissance multiples ou un vitiligo; une hypoplasie des phalanges terminales des quatrième et cinquième doigts et des ongles; Un « cou de sphinx » court avec des plis cutanés ptérygoïdiens s'étendant des oreilles jusqu'au processus de l'épaule (cou « en forme d'hirondelle »); une déformation des oreillettes et une ligne capillaire basse sur le cou. Les traits du visage sont altérés par un strabisme, une forme mongoloïde de l'œil (épicanthus), un affaissement de la paupière supérieure (ptosis), une déformation des dents, un sous-développement de la mâchoire inférieure (micro- et rétrognathie) et un palais gothique. Les patients atteints du syndrome de Turner présentent souvent des otites et une perte auditive, un daltonisme, des malformations cardiaques congénitales, des anomalies aortiques (coarctation et sténose de l'orifice) et des anomalies des organes urinaires (rein en fer à cheval, localisation rétrocave des uretères, leur duplication, aplasie rénale unilatérale). Une hypothyroïdie, une thyroïdite auto-immune et un diabète sucré sont également observés. Dans les formes latentes, la plupart des stigmates sont invisibles. Cependant, un examen attentif, même chez les patientes de taille normale, révèle une forme irrégulière des oreillettes, un palais gothique ou haut, une faible pilosité au niveau du cou et une hypoplasie des phalanges terminales des quatrième et cinquième doigts et des orteils. La structure des organes génitaux externes et internes est féminine, mais les grandes et petites lèvres, le vagin et l'utérus sont gravement sous-développés. Des glandes sexuelles sous-développées, sous forme de brins écho-négatifs, se trouvent à la limite de l'entrée du petit bassin. Environ 25 % des filles atteintes du syndrome de Turner ont une puberté et des règles spontanées, ce qui est dû à la préservation d'un nombre suffisant d'ovocytes à la naissance. Pendant la période pubertaire, les patientes menstruées sont caractérisées par des saignements utérins.
• La forme « pure » de dysgénésie gonadique se manifeste par un infantilisme sexuel prononcé, en l'absence d'anomalies du développement musculaire, squelettique ou autre. Les patients présentent généralement une croissance normale et un phénotype féminin, comme pour le caryotype 46.XX. L'âge osseux des patients atteints de dysgénésie gonadique « pure » est en retard par rapport à l'âge calendaire, mais ce retard est moins prononcé que dans le syndrome de Turner.
• 46. La dysgénésie XY des gonades doit être différenciée de la forme centrale de retard pubertaire, de la forme pure de dysgénésie gonadique avec un ensemble de chromosomes sexuels féminins et des autres formes d'inversion sexuelle XY. Les patients atteints de dysgénésie XY se distinguent des formes centrales de retard pubertaire par une concentration sanguine élevée d'hormones gonadotropes, des gonades de plus petite taille (selon les données de l'examen échographique) et l'absence d'appareil folliculaire, un décalage important de l'âge biologique par rapport à l'âge calendaire (de 3 ans ou plus) et l'absence de pathologie du SNC. Les patients atteints de dysgénésie XY se distinguent de la forme « pure » de dysgénésie gonadique, non accompagnée d'inversion sexuelle, par une chromatine sexuelle négative et la présence d'un chromosome Y dans le caryotype. Ces patients peuvent présenter une virilisation des organes génitaux externes. Les patients atteints de dysgénésie XY se distinguent des patients atteints de faux hermaphrodisme masculin, chez lesquels le sexe gonadique et hormonal est masculin, par la présence de dérivés des canaux de Müller, la localisation des glandes sexuelles dysgénétiques dans la cavité abdominale et l'hypergonadotropinémie sur fond de faibles taux d'estradiol et de testostérone.

Indications de consultation avec d'autres spécialistes

Consultation avec un généticien pour forme hypergonadotrope de retard pubertaire pour recherche généalogique et cytogénétique.

Pour les patients présentant un retard de puberté, une consultation avec un endocrinologue est nécessaire pour clarifier le diagnostic, les caractéristiques de l'évolution et le traitement du diabète sucré, du syndrome d'hypercorticisme, de la pathologie thyroïdienne, de l'obésité, ainsi que pour clarifier les causes de la petite taille et décider de la possibilité d'un traitement par hormone de croissance recombinante.

Chez les patients atteints d'hypogonadisme hypogonadotrope, une consultation avec un neurochirurgien est indiquée pour décider d'un traitement chirurgical si des lésions occupant de l'espace sont détectées dans le cerveau.

Consultation avec des pédiatres spécialisés prenant en compte les maladies systémiques ayant entraîné un retard de puberté.

Consultation avec un psychothérapeute pour le traitement de l'anorexie et de la boulimie nerveuses et psychogènes.

Consultation avec un psychologue pour améliorer l'adaptation psychosociale des filles ayant un retard pubertaire.

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