Diagnostic des troubles monogéniques

Les anomalies monogéniques (déterminées par un seul gène) sont plus fréquentes que les anomalies chromosomiques. Le diagnostic des maladies commence généralement par l'analyse des données cliniques et biochimiques, du pedigree du proposant (la personne chez qui l'anomalie a été détectée pour la première fois) et du mode de transmission. Les maladies monogéniques peuvent avoir un mode de transmission autosomique dominant, autosomique récessif et lié à l'X. Actuellement, plus de 4 000 anomalies monogéniques ont été identifiées.

Maladies autosomiques dominantes. Les maladies dominantes sont des maladies héréditaires qui se manifestent à l'état hétérozygote, c'est-à-dire en présence d'un seul gène anormal (allèle mutant). Les caractéristiques suivantes sont caractéristiques des maladies à transmission autosomique dominante.

• Chaque personne affectée a un parent affecté (à l’exception des mutations apparues de novo ).
• Une personne malade mariée à un conjoint en bonne santé a, en moyenne, la moitié des enfants malades et l’autre moitié en bonne santé.
• Les enfants en bonne santé de la personne atteinte ont des enfants et des petits-enfants en bonne santé.
• Les hommes et les femmes sont touchés avec la même fréquence.
• La maladie se manifeste à chaque génération.

Les maladies autosomiques récessives ne se manifestent cliniquement qu'à l'état homozygote, c'est-à-dire en présence d'une mutation des deux allèles d'un locus génétique donné. Les caractéristiques suivantes sont caractéristiques des maladies à transmission autosomique récessive.

• La naissance d'un enfant malade de parents phénotypiquement sains signifie que le père et la mère sont hétérozygotes pour le gène pathologique [un quart de leurs enfants seront atteints (homozygotes pour le gène pathologique), les trois quarts seront sains (deux quarts hétérozygotes, un quart homozygotes pour le gène normal)].
• Si une personne atteinte d’une maladie récessive épouse une personne ayant un génotype normal, tous leurs enfants seront phénotypiquement sains, mais hétérozygotes pour le gène pathologique.
• Si une personne malade et un porteur hétérozygote se marient, la moitié de leurs enfants seront malades et l’autre moitié seront sains, mais hétérozygotes pour le gène pathologique.
• Si deux personnes atteintes de la même maladie récessive se marient, tous leurs enfants seront malades.
• Les hommes et les femmes sont touchés avec la même fréquence.
• Les individus hétérozygotes sont phénotypiquement normaux mais portent une copie du gène mutant.

Maladies liées à l'X. Les gènes défectueux étant situés sur le chromosome X, les manifestations cliniques et la gravité de la maladie diffèrent selon les hommes et les femmes. Les femmes possèdent deux chromosomes X, elles peuvent donc être hétérozygotes ou homozygotes pour le gène mutant. Par conséquent, la probabilité de développer la maladie chez elles dépend de sa récessivité/dominance. Les hommes n'ont qu'un seul chromosome X; s'ils héritent d'un gène pathologique, ils développeront donc la maladie dans tous les cas, indépendamment de la récessivité ou de la dominance du gène défectueux.

Les caractéristiques suivantes sont caractéristiques de l’hérédité dominante liée à l’X.

• Les hommes atteints transmettent la maladie à toutes leurs filles, mais pas à leurs fils.
• Les femmes hétérozygotes transmettent la maladie à la moitié de leurs enfants, quel que soit leur sexe.
• Les femmes homozygotes transmettent la maladie à tous leurs enfants.

Les caractéristiques suivantes sont caractéristiques de l’hérédité récessive liée à l’X.

• Ce sont presque exclusivement les hommes qui sont touchés.
• La mutation est toujours transmise par une mère hétérozygote phénotypiquement saine.
• Un homme malade ne transmet jamais la maladie à ses fils.
• Toutes les filles d’un homme atteint seront porteuses hétérozygotes.
• Une femme porteuse transmet la maladie à la moitié de ses fils, aucune de ses filles ne sera malade, mais la moitié d’entre elles seront porteuses.

Les diagnostics ADN directs et indirects sont utilisés pour diagnostiquer les maladies héréditaires monogéniques. Les méthodes de diagnostic direct ne sont possibles que pour les gènes clonés dont la séquence nucléotidique de l'ADN codé complet est connue. Lors de l'utilisation de méthodes directes (sondes ADN, PCR), l'objet de l'analyse moléculaire est le gène lui-même, ou plus précisément, la mutation de ce gène, dont l'identification constitue l'objectif principal de l'étude. Cette approche est particulièrement efficace en présence d'informations précises sur la nature, la fréquence et la localisation des mutations les plus fréquentes (dominantes en fréquence) des gènes correspondants. Le principal avantage de la méthode directe est sa précision diagnostique élevée, pouvant atteindre 100 %.

Cependant, il existe un grand nombre de maladies héréditaires monogéniques pour lesquelles aucune mutation n'a été établie ou aucune mutation majeure (principale, la plus fréquente) n'a été trouvée dans les populations étudiées. De plus, dans presque toutes les maladies monogéniques, outre les mutations majeures, on trouve de nombreuses mutations mineures (rares). Enfin, il existe toujours une possibilité que le patient présente des mutations inconnues, ce qui ne permet pas le recours à des méthodes directes. Dans de tels cas, des méthodes indirectes de diagnostic moléculaire sont utilisées. L'approche indirecte repose sur la détection de marqueurs polymorphes liés aux gènes, qui permettent d'identifier les chromosomes porteurs du gène mutant dans les familles à haut risque, c'est-à-dire les parents et les proches parents du patient.

La majorité des anomalies monogéniques les plus courantes se manifestent par des troubles métaboliques. C'est pourquoi le groupe scientifique de l'OMS a élaboré et recommandé la classification suivante des maladies métaboliques héréditaires monogéniques.

• Troubles héréditaires du métabolisme des acides aminés.
• Troubles héréditaires du métabolisme des glucides.
• Troubles héréditaires du métabolisme lipidique.
• Troubles héréditaires du métabolisme des stéroïdes.
• Troubles héréditaires du métabolisme des purines et des pyrimidines.
• Troubles héréditaires du métabolisme du tissu conjonctif.
• Troubles héréditaires du métabolisme de l'hème et de la porphyrine.
• Troubles héréditaires du métabolisme des globules rouges.
• Troubles héréditaires du métabolisme des métaux.
• Troubles héréditaires du métabolisme de la bilirubine.
• Troubles héréditaires de l'absorption dans le tractus gastro-intestinal.

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