Diagnostic des lésions hépatiques induites par les médicaments

Les lésions hépatiques d'origine médicamenteuse sont le plus souvent causées par les antibiotiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les médicaments cardiovasculaires, neuro- et psychotropes, c'est-à-dire la quasi-totalité des médicaments modernes. Il convient de garder à l'esprit que tout médicament peut provoquer des lésions hépatiques et, si nécessaire, de contacter les fabricants et les organismes responsables de la sécurité des médicaments utilisés.

Lors de l'entretien avec le patient ou ses proches, il est nécessaire de connaître la dose, la méthode et la durée de prise des médicaments, ainsi que leur utilisation dans le passé.

Les lésions hépatiques d'origine médicamenteuse surviennent généralement 5 à 90 jours après le début du traitement. Un effet positif de l'arrêt du médicament est indiqué lorsque l'activité des transaminases diminue de 50 % dans les 8 jours suivant l'arrêt. L'administration répétée du médicament est inacceptable. Cependant, des lésions hépatiques répétées dues à une administration accidentelle constituent un signe d'hépatotoxicité du médicament.

Les maladies hépatiques d'autres étiologies sont exclues: hépatites (A, B, C) et maladies auto-immunes du foie, ainsi que l'obstruction biliaire.

Dans les cas difficiles, une biopsie hépatique peut aider au diagnostic. Les lésions hépatiques d'origine médicamenteuse se caractérisent par une stéatose hépatique, des granulomes, des lésions des voies biliaires, une nécrose zonale et des modifications non spécifiques des hépatocytes.

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Zone 3 de nécrose hépatocytaire

Les lésions des cellules hépatiques sont rarement causées par le médicament lui-même; elles sont généralement causées par un métabolite toxique. Les enzymes métabolisant le médicament activent la forme chimiquement stable du médicament et le transforment en métabolites polaires. Ces métabolites, puissants agents alkylants, arylants ou acétylants, se lient de manière covalente aux molécules hépatiques essentielles au fonctionnement des hépatocytes, provoquant une nécrose. Cette nécrose est suivie d'une déplétion des substances détoxifiantes intracellulaires, en particulier le glutathion. De plus, les réactions oxydatives impliquant le cytochrome P450 produisent des métabolites à électron non apparié, appelés radicaux libres. Ils peuvent se lier de manière covalente aux protéines et aux acides gras insaturés des membranes cellulaires et, en provoquant une peroxydation lipidique (LPO), les endommager. Suite à une concentration excessive de calcium dans le cytosol et à la suppression de la fonction mitochondriale, l'hépatocyte meurt. La nécrose est plus prononcée en zone 3, où l'on observe la plus forte concentration d'enzymes métabolisant les médicaments, et où la pression d'oxygène dans le sang sinusoïdal est minimale. Une stéatose hépatique des hépatocytes se développe, mais la réaction inflammatoire est insignifiante.

Tactiques en cas de lésions hépatiques d'origine médicamenteuse

	Remarques
Soupçon de drogue	Il convient de contacter le fabricant et les organismes responsables de la sécurité des médicaments utilisés.
Antécédents de drogue	Renseignez-vous sur tous les médicaments pris, leur dosage, leur durée et leur utilisation antérieure
Arrêt de la réception	Diminution rapide des taux de transaminases
Rendez-vous de suivi	Habituellement ingestion accidentelle; l'ingestion intentionnelle est rare
Exclusion d'autres maladies du foie	Hépatite A, B, C et auto-immune; obstruction biliaire
Biopsie du foie	Si nécessaire, une stéatose hépatique, des granulomes, une hépatite zonale et des lésions des voies biliaires sont caractéristiques.

La nécrose hépatique est dose-dépendante. Cette affection peut être reproduite en expérimentation animale. D'autres organes sont également touchés, l'atteinte rénale étant souvent la plus importante. Un léger ictère transitoire est observé dans les cas légers. L'examen biochimique révèle une augmentation significative de l'activité des transaminases. La PV augmente rapidement. La microscopie optique du foie montre une nécrose clairement délimitée de la zone 3, des modifications graisseuses diffuses et une légère réaction inflammatoire. Une fibrose périportale prononcée est parfois détectée. L'intoxication au paracétamol en est un exemple typique.

La gravité de la nécrose de la zone 3 peut être disproportionnée par rapport à la dose de médicament administrée. Dans de tels cas, le mécanisme de nécrose ne peut s'expliquer par un effet cytotoxique direct du médicament; on suppose une idiosyncrasie liée à ses métabolites. L'halothane provoque parfois des nécroses zonales fusionnelles ou massives, ainsi qu'une réaction inflammatoire. Les produits de la diminution du métabolisme, se produisant à la fois par oxydation et par réduction du médicament, peuvent avoir une grande réactivité. Quel que soit leur mode de formation, tous les métabolites peuvent se lier aux macromolécules cellulaires et provoquer une peroxydation lipidique et une inactivation des enzymes, qu'elles soient impliquées ou non dans le métabolisme du médicament.