Médicaments qui protègent contre le stress

De nombreux groupes pharmacologiques de médicaments ont un effet protecteur contre le stress, c'est-à-dire une protection contre le stress à des degrés divers, mais tous, pour diverses raisons, ne conviennent pas à une utilisation prophylactique et thérapeutique en cas de choc, car leur administration à la victime doit simultanément apporter une solution à plusieurs problèmes:

• protection du système nerveux central contre l'impact de la composante mentale du traumatisme, y compris l'auto-évaluation de la gravité de l'état, de son sort futur et d'autres facteurs sociaux, créant un « confort psychologique » relatif pour la victime (effets anxiolytiques et sédatifs, et plus tard, si nécessaire, un effet antidépresseur);
• limitation de l'expression des réactions neurovégétatives et neuroendocrines adaptatives standard, qui, sous un stress sévère et dans des conditions d'incertitude pragmatique, sont activées avec une tension maximale, ce qui conduit à un certain nombre de manifestations indésirables (augmentation inadéquate de l'activité cardiaque, spasme des vaisseaux résistifs, diminution de l'immunité, ulcération de la muqueuse gastrique et intestinale, etc.);
• élimination de l'excitation, de l'euphorie, potentialisation de l'action des analgésiques administrés simultanément ou séquentiellement.

L'idée d'un blocage neurovégétatif profond (neuroplégie) à différents niveaux de régulation des fonctions végétatives et endocriniennes en état de choc a été avancée pour la première fois par G. Labori (1970). L'objectif était de créer une aréactivité relative de l'organisme à l'aide de « cocktails lytiques », dont la base était un neuroleptique puissant issu du groupe des phénothiazines, alors nouvellement découvert (chlorpromazine ou largactil, aminozine). Sa puissante action psychosédative centrale était complétée par un effet adrénolytique périphérique; le « cocktail » comprenait également un antihistaminique (diprazine ou diphenhydramine) et un m-anticholinergique. L'idée était d'utiliser la neuroplégie pour neutraliser toutes les réponses centrogéniques et réflexes excessives indésirables au traumatisme, afin de réduire le niveau des processus métaboliques, la température corporelle et la consommation d'oxygène, et ainsi ramener l'organisme à un faible niveau énergétique de fonctionnement et de réactivité.

Cependant, la « neuroplégie profonde » s'accompagnait d'effets indésirables importants, notamment une aggravation des troubles circulatoires. Sous cette forme, la méthode de blocage neurovégétatif en cas de traumatisme provoquant un choc ne se justifiait pas. L'enthousiasme extrême suscité par cette méthode et les lacunes fondamentales des neuroleptiques phénothiaziniques puissants (chlorpromazine, tizercine, etc.), dotés d'un effet alpha-adrénolytique périphérique prononcé et incontrôlé, entraînant une hypotension artérielle dangereuse sur fond de déficit du volume sanguin circulant (VSC) et de tachycardie, ont compromis son efficacité. Par la suite, la chlorpromazine à doses minimes (0,1-0,15 mg/kg) a parfois été utilisée pour lutter contre les vasospasmes et les troubles de la microcirculation après compensation du déficit du VSC.

L'utilisation des neuroleptiques comme psychosédatifs a repris au début des années 1970 avec l'introduction des dérivés de la butérophénone, notamment du dropéridol, en pratique clinique. Entre 1959 et 1969, ils ont été introduits en anesthésie en association avec un analgésique très puissant, le fentanyl, sous la forme de la « neuroleptanalgésie ». Cette méthode diffère fondamentalement de la neuroplégie par deux caractéristiques principales: la neuroleptanalgésie ne vise pas à réduire les processus vitaux; elle est induite par des médicaments pharmacologiques sans effets secondaires aussi prononcés que l'aminazine et les « cocktails lytiques ». Cette méthode s'est largement répandue et est toujours utilisée comme base pour l'anesthésie superficielle, notamment pour les interventions d'urgence en cas de traumatismes provoquant un choc. La neuroleptanalgésie a été étudiée en détail par les anesthésistes et les réanimateurs, et ses composants, le dropéridol et le fentanyl, ont commencé à être utilisés spécifiquement dans les cliniques et (moins fréquemment) au stade préhospitalier de l'assistance aux victimes de traumatismes, de brûlures et aux patients atteints d'infarctus du myocarde.

Comme les phénothiazines, l'action neuroleptique et antipsychotique centrale du dropéridol est associée à une propriété alpha-adrénolytique dopaminolytique. De plus, le dropéridol possède un effet antisérotoninergique modéré, mais est pratiquement dépourvu de l'action antihistaminique et m-anticholinergique centrale inhérente, dans une certaine mesure, aux dérivés phénothiazines. L'ensemble des propriétés du dropéridol se traduit par un effet psychosédatif « total » très puissant, un état d'indifférence totale à soi-même et à l'environnement, tout en maintenant la conscience et l'esprit critique, et par une perte d'initiative et de motivation. En d'autres termes, l'action centrale du dropéridol à dose suffisante est très similaire à celle des phénothiazines du groupe des sédatifs. Le dropéridol est supérieur à l'aminazine sur plusieurs points, mais la différence la plus importante réside peut-être dans son effet alpha-adrénolytique « doux » sur la paroi vasculaire. Par conséquent, en l'absence d'hypovolémie, il ne provoque pas d'hypotension sévère, et le soulagement du vasospasme réactif et une diminution modérée de la résistance vasculaire périphérique totale (TPR) sont bénéfiques.

Médicaments anti-stress de divers groupes utilisés pour la prévention et le traitement des chocs

Nature de l'activité	Aminazine, tizercine et autres fétiazines	Dropéridol et autres butyrophénones	Sibazon (seduxen) et autres benzodiazépines	Oxybutyrate de sodium (doses subnarcotiques)
Effet sédatif général	+++	++++	++	++
Disposition anxpolitique spécifique (protectrice du stress)			+++	+
Amnésie antérograde	-	-	+	-
Potentialisation de l'anesthésie	+++	++++	++	++
Potentialisation de l'analgésie	+++	++++	+	+
Potentialisation de la dépression respiratoire par les analgésiques	+++	+++	+	+
Effet hypnotique propre (anesthésie générale)			++	+++
Protection du système cardiovasculaire contre le stress chirurgical	+	+	+++	+
Hypotension artérielle avec diminution du volume sanguin circulant, risque de collapsus	++++	++	+	+
Effet antiémétique	++	+++	-	-
Effet protecteur dans la modélisation du choc traumatique chez les animaux	+	++	+++	++
Prévention des lésions tissulaires induites par le stress			+++	+

Teneur en substance active dans 1 ml de solution de divers médicaments pour la neuroleptanalgésie (d'après TM Darbinyan, 1969)

Préparation	Ingrédient actif, mg/ml
Fentanyl	0,05
Dropéridol	2,5
Thalamonal	0,05 (fentanyl) + 2,5 (dropéridol)
Innovan (innovar)	0,02 (fentanyl) + 1,0 (dropéridol)

Pour la mise en œuvre de la neuroleptanalgésie, des mélanges constitués de médicaments neuroplégiques et analgésiques ont également été proposés.

Des études ont montré qu'un mélange de fentanyl et de dropéridol dans un rapport de 1:50 renforce l'effet analgésique du fentanyl et réduit ses effets secondaires (vomissements, augmentation du tonus musculaire et diverses autres réactions cholinergiques). Cependant, l'utilisation de médicaments tels que le thalamonal ou l'innovan en cas de traumatisme et de choc ne présente pas d'avantages particuliers par rapport à l'utilisation séparée de ces agents pharmacologiques, car leur pharmacocinétique est différente.

Un inconvénient fréquent des neuroleptiques est l'absence (ou la faible intensité) d'effet anxiolytique sélectif, ce qui les empêche de supprimer le « noyau » pathologique de la peur, de l'anxiété et des émotions négatives. La suppression des réponses somatiques émotionnelles et généralement neurogènes est secondaire à leur effet psychosédatif « total ». Aux doses effectivement utilisées en cas de choc, ainsi qu'en neuroleptanalgésie, si elles ne sont pas complétées par une anesthésie, les neuroleptiques ne provoquent pas d'amnésie antérograde fiable et les épisodes vécus en unité de soins intensifs et pendant l'intervention chirurgicale restent gravés dans la mémoire du patient.

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Les benzodiazépines comme médicaments progressifs contre le stress

Une approche relativement nouvelle et peut-être la plus progressiste pour protéger l'organisme du stress et de ses conséquences en cas de traumatisme, d'infarctus du myocarde et d'autres situations de choc est l'utilisation d'anxiolytiques de la famille des benzodiazépines. Les premiers représentants de ce vaste groupe (plus de 20 benzodiazépines sont aujourd'hui utilisées dans le monde) ont été introduits en pratique clinique entre 1960 et 1963 (Librium, Valium). Plus tard, des expériences menées par de nombreux auteurs ont démontré l'effet protecteur des dérivés des benzodiazépines en cas de stress sévère et de traumatisme provoquant un choc (Bazarevich G. Ya. et al., 1984).

Durée d'action des médicaments (en minutes) utilisés pour la neuroleptanalgésie (selon TM Darbinyan, 1969)

Préparation	Début de l'action		Maximum		Durée
	V/m	I/V	V/m	I/V	V/m	I/V
Fentanyl	5	0,5	15	2	45	30
Dropéridol	15	5	40	20	480	360

Une caractéristique importante des benzodiazépines est leur action anxiolytique sélective, pratiquement absente chez les neuroleptiques, et qui, à des doses croissantes, exerce des effets sédatifs, anticonvulsivants, potentialisateurs d'analgésiques et hypnotiques (de l'hypnotique à l'anesthésie générale). Ces propriétés sont dues à l'activation de récepteurs spécifiques aux benzodiazépines (RB), qui facilitent la transmission des effets physiologiques limitants (en ouvrant les canaux membranaires pour les ions C1) dans les synapses GABA-ergiques inhibitrices. Le ligand endogène de ces récepteurs n'a pas été précisément identifié; il pourrait s'agir d'un peptide modulateur libéré simultanément avec le médiateur par les terminaisons GABA-ergiques. Grâce à l'effet modulateur du peptide (ou des benzodiazépines) sur le complexe récepteur-GABA, la transmission des signaux inhibiteurs dans les synapses du SNC est considérablement facilitée et améliorée. Ainsi, à doses modérées, les benzodiazépines améliorent l'efficacité de la transmission inhibitrice dans le cerveau, là où elle est physiologiquement nécessaire et se produit à un endroit et à un moment donnés. Des recherches en neurochimie ont montré qu'il s'agit principalement des interneurones limitants à axones courts, basés sur la rétroaction, situés à différents niveaux du SNC (principalement dans le système émotiogène limbique, dans le cortex cérébral et le cervelet); on estime que 30 à 50 % de toutes les synapses cérébrales sont GABA-ergiques inhibitrices. Si l'on prend en compte les synapses inhibitrices du cerveau ayant une transmission différente (peptidergique, purinergique, sérotoninergique, etc.), ce pourcentage augmente significativement. Autrement dit, il existe dans le SNC, à différents niveaux, un système inhibiteur puissant et ramifié (axones courts et longs) conçu pour limiter les signaux excitateurs excessifs, différencier et identifier les signaux significatifs. C'est précisément son utilisation dans l'activation extrême des systèmes afférents dans des conditions de traumatisme induit par un choc qui représente un véritable moyen pharmacologique de protéger le cerveau et le corps dans son ensemble.

D'après les analyses pharmacologiques, on distingue actuellement au moins deux types de récepteurs BR. Les récepteurs de type I sont principalement localisés dans le système limbique et, semble-t-il, dans le cortex cérébral. Leur activation est associée à un effet anxiolytique et anticonvulsivant, tandis que les récepteurs de type II sont responsables de propriétés sédatives et d'un effet hypnotique. Ils ne semblent pas avoir cette fonction sélective et peuvent interagir avec les barbituriques. Il y a lieu de penser que la potentialisation de l'analgésie et de l'anesthésie, ainsi que la dépression parfois observée du centre respiratoire, sont également dues à l'interaction des médicaments avec les récepteurs de type II. Ces propriétés des benzodiazépines (à l'exception de la dépression respiratoire) ne sont pas excessives en cas de traumatisme chocogène et sont utiles en cas de manifestations modérées. Leur spectre d'activité pharmacologique diffère quelque peu. Un avantage important réside dans leur capacité à servir simultanément non seulement de moyen de prévention du choc en phase préhospitalière, mais aussi de sédatif, voire d'anesthésie en clinique. C'est sur ces propriétés des benzodiazépines (le sibazon, le seduxen et le diazépam sont les plus souvent utilisés) que repose l'une des versions modernes de l'anesthésie équilibrée (tranquiloanalgésie, ataranalgésie). Fondamentalement, cette méthode ne diffère de la neuroleptanalgésie que par le remplacement du neuroleptique par un anxiolytique. Cependant, elle offre un certain gain non seulement en termes de sécurité, mais présente également plusieurs propriétés utiles supplémentaires: un risque réduit d'hypotension (absence d'effets alpha-adrénolytiques périphériques). Cependant, il est impossible de construire une anesthésie chirurgicale complète à base de sibazon (ainsi que de dropéridol): ses propriétés hypnotiques ne sont pas suffisamment exprimées. Le phénazépam ne convient pas non plus à cette fin.

L'un des médicaments les plus prometteurs pour accompagner une victime à toutes les étapes des soins médicaux, y compris en cas d'intervention chirurgicale d'urgence, est le Rohypnol (flunitrazépam), qui possède les qualités requises. Cependant, ces trois substances – sibazone, phénazépam et Rohypnol – ont une durée d'action importante (T0,5 de 19 à 60 heures), ce qui rend leur effet incontrôlable et l'élimination de la dépression post-anesthésique excessive ou résiduelle présente des difficultés importantes. La dépression causée par les benzodiazépines est soulagée de manière non spécifique et seulement partielle par les antagonistes de l'adénosine (théophylline ou euphylline). Ces dernières années, un antagoniste spécifique des benzodiazépines (anexate ou flumazénil), un dérivé imidazolé des benzodiazépines, a été obtenu et testé avec succès en clinique. Ce médicament est peu toxique, fiable et supprime tous les effets des benzodiazépines pendant 3 à 5 heures. Ainsi, le problème de l’arrêt de l’effet psychodépresseur excessif des benzodiazépines peut être considéré comme fondamentalement résolu.

Activité comparée du diazépam (sibazon) et du rohypnol (d'après Bergmann H., 1978)

Effets	Diazépam	Rohypnol
Analgésie	-	-
Potentialisation des analgésiques	+	++++
Effet sédatif	+	+++
Hypnotique (effet anesthésique général)	-	-n-
Amnésie	+	++
Effet anticonvulsivant	+	+++

L'effet psychosédatif modéré des médicaments de ce groupe, qui ne s'accompagne pas de troubles hémodynamiques supplémentaires, mais les protège au contraire des effets centrogéniques négatifs, peut être utile en cas de choc cardiogénique, chez les victimes agitées présentant des blessures mécaniques et des brûlures. Les inconvénients du sibazon, du phénazépam et du rohypnol incluent leur insolubilité dans l'eau. L'utilisation de solutions à base de propylène glycol s'accompagne d'une irritation tissulaire et peut provoquer une phlébite (3 à 5 %). La possibilité d'obtenir des benzodiazépines hydrosolubles dépourvues de propriétés irritantes a été démontrée en utilisant l'exemple du midazolam et a ouvert la voie à de nouvelles recherches.

Ainsi, par leur mécanisme d'action et la somme de leurs propriétés pharmacologiques, les dérivés des benzodiazépines répondent aujourd'hui mieux que d'autres agents anti-stress aux exigences cliniques en tant que composante nécessaire de la prévention complexe des chocs au stade préhospitalier, lors de leur traitement précoce en unité de soins intensifs, et également comme composante d'une anesthésie équilibrée lors d'interventions chirurgicales d'urgence. La découverte d'un antidote spécifique aux benzodiazépines rend leur utilisation plus sûre.

Une autre approche de la prévention et du traitement du choc par des agents neurotropes repose sur l'utilisation d'agonistes directs des récepteurs GABA (oxybutyrate de sodium, phénibut, pantogamma, etc.). Contrairement au GABA lui-même, ils pénètrent efficacement la barrière hémato-encéphalique et créent les concentrations cérébrales nécessaires. De plus, contrairement aux benzodiazépines, ils ne provoquent pas d'activation sélective des récepteurs GABA, là où cela est physiologiquement justifié, mais plutôt une activation généralisée proportionnelle à la dose, remplaçant ainsi le médiateur naturel. Cela donne une gradation différente de l'effet psychosédatif, de la sédation à l'anesthésie; l'effet anti-stress se manifeste dans le contexte de la sédation et est moins sélectif qu'avec l'administration de benzodiazépines.

L'effet antichoc de l'oxybutyrate de sodium a été mieux étudié que d'autres médicaments, expérimentalement et cliniquement. Il se manifeste clairement à faibles doses narcotiques et à doses similaires. À ces doses, le médicament présente également un effet antihypoxique marqué, dû à la formation d'une paire redox dans les cellules, due à la conversion partielle de l'oxybutyrate en semialdéhyde d'acide succinique. Les propriétés antihypoxiques de l'oxybutyrate contribuent dans une certaine mesure à cet effet. En général, l'effet protecteur de l'oxybutyrate de sodium contre le stress n'est pas aussi sélectif que celui des benzodiazépines, et ses propriétés antichoc et antihypoxique sont plutôt corrélées à des propriétés sédatives et hypnotiques générales.

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