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La démence dans la maladie d'Alzheimer - Traitement
Dernière revue: 06.07.2025
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Takrin
La tacrine (9-amino-1,2,3,4-tétrahydroacridine) a été le premier inhibiteur de la cholinestérase approuvé pour le traitement de la maladie d'Alzheimer. C'est un inhibiteur central, non compétitif et réversible de l'acétylcholinestérase. Bien que synthétisé en 1945, son pouvoir inhibiteur de l'acétylcholinestérase n'a été reconnu qu'en 1953. La tacrine ralentit la progression des symptômes chez certains patients atteints de la maladie d'Alzheimer, mais plusieurs mois de titration sont nécessaires pour atteindre une dose thérapeutique. L'utilisation de la tacrine dans la maladie d'Alzheimer est limitée par la nécessité d'une prise quatre fois par jour et d'une surveillance fréquente des concentrations sériques, ainsi que par le risque d'hépatotoxicité et d'effets secondaires gastro-intestinaux.
Pharmacocinétique
La tacrine est bien absorbée par l'intestin, mais sa biodisponibilité peut diminuer de 30 à 40 % en cas de prise alimentaire. La concentration plasmatique du médicament atteint son pic 1 à 2 heures après administration orale. Les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes 24 à 36 heures après le début de l'administration régulière. Le volume de distribution de la tacrine est de 300 L/kg et sa demi-vie est de 2 à 3 heures. Le médicament est métabolisé dans le foie par les isoenzymes CYP1A2 HCYP2D6. Il subit une hydroxylation et une conjugaison pour former la 1-hydroxytacrine. Étant donné que seule une très faible quantité de tacrine est excrétée par les reins, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale.
Pharmacodynamique
Compte tenu de l'action pharmacologique de la tacrine, on peut supposer que son effet thérapeutique est associé à une augmentation de la concentration d'acétylcholine dans le cerveau. La relation entre la concentration plasmatique de tacrine et la dose ingérée est non linéaire. Les concentrations plasmatiques de tacrine sont deux fois plus élevées chez les femmes que chez les hommes, probablement en raison d'une activité plus faible du CYP1A2. Les composants de la fumée de tabac induisant le CYP1A2, la concentration sérique de tacrine chez les fumeurs est inférieure d'un tiers à celle des non-fumeurs. La clairance de la tacrine n'est pas affectée par l'âge.
Essais cliniques
Il convient de noter la variabilité significative de la rigueur méthodologique des différents essais cliniques évaluant l'efficacité de la tacrine dans la maladie d'Alzheimer. Les premières études ont montré des résultats prometteurs, mais elles n'étaient pas contrôlées. Les résultats des études ultérieures, menées dans les années 1980, ont été mitigés, en raison de défauts méthodologiques, notamment des doses inadéquates ou une durée de traitement insuffisante. Ce n'est qu'après que deux études bien conçues de 12 et 30 semaines ont démontré l'efficacité de la tacrine que le médicament a été approuvé.
Problèmes liés à l'utilisation du médicament
Pour obtenir un effet thérapeutique, la dose quotidienne de tacrine doit être d'au moins 80 mg et généralement supérieure à 120 mg. La période minimale de titration requise pour atteindre une dose de 120 mg/jour doit être d'au moins 12 semaines. En cas d'effets indésirables gastro-intestinaux ou d'augmentation de l'activité des transaminases, la période de titration peut être prolongée. La tacrine doit être interrompue si l'activité des transaminases hépatiques dépasse de 5 fois la limite supérieure de la normale. Cependant, le traitement peut être repris après normalisation des transaminases, car dans ce cas, un nombre significatif de patients peuvent atteindre une dose supérieure à la dose initiale avec une titration plus lente. Aucun décès dû à l'hépatite n'a été observé lors des essais cliniques. La tacrine doit être utilisée avec prudence en cas d'arythmies cardiaques supraventriculaires et d'ulcère gastrique, car le médicament renforce l'activité parasympathique.
Effets secondaires
Le plus souvent, la tacrine provoque des effets secondaires gastro-intestinaux. Ceux-ci incluent dyspepsie, nausées, vomissements, diarrhée, anorexie et douleurs abdominales. Lors de la prise de ce médicament, il est nécessaire de surveiller régulièrement l'activité des transaminases afin de détecter rapidement une pathologie hépatique, mais celle-ci reste souvent asymptomatique. Bien que la fréquence de nombreux effets secondaires chez les patients sous tacrine soit similaire à celle observée dans le groupe témoin sous placebo, les abandons de l'étude ont été significativement plus fréquents dans le groupe recevant le médicament expérimental.
Interactions médicamenteuses
Lorsque la tacrine est associée à la théophylline ou à la cimétidine, la concentration sérique de ces deux médicaments augmente, car ils sont métabolisés par l'enzyme CYP1A2. La tacrine inhibe l'activité de la butylcholinestérase, une enzyme qui assure la dégradation de la succinylcholine, ce qui permet de prolonger l'effet des myorelaxants.
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Dosage
La tacrine ne doit être prescrite qu'après un examen clinique approfondi et la détermination de l'activité des transaminases hépatiques. Le traitement est instauré à la dose de 10 mg 4 fois par jour, puis augmenté toutes les 6 semaines de 10 mg jusqu'à une dose de 40 mg 4 fois par jour. La titration peut être limitée par des effets secondaires gastro-intestinaux, une élévation des transaminases ou d'autres effets indésirables. La tolérance peut être améliorée en prenant le médicament avec de la nourriture, mais la biodisponibilité est réduite de 30 à 40 %. Si les transaminases augmentent, la dose ne doit pas être augmentée à nouveau et peut nécessiter une réduction de dose. Si la tacrine est interrompue pendant plus de 4 semaines, le traitement est repris à la dose de 10 mg 4 fois par jour.
Surveillance hépatique et réadministration
Si le patient tolère bien la tacrine, sans augmentation significative des transaminases hépatiques (les taux d'alanine aminotransférase (ALAT) ne dépassent pas la limite supérieure de la normale de plus de 2 fois), il est recommandé de mesurer l'activité de l'ALAT toutes les 2 semaines pendant 16 semaines, puis une fois par mois pendant 2 mois, puis une fois tous les 3 mois. Si le taux d'ALAT dépasse la limite supérieure de la normale de 2 à 3 fois, il est recommandé de réaliser cette étude chaque semaine. Si le taux d'ALAT dépasse la limite supérieure de la normale de 3 à 5 fois, la dose de tacrine doit être réduite à 40 mg par jour et l'activité enzymatique doit être surveillée chaque semaine. Une fois le taux d'ALAT normalisé, la posologie peut être reprise, tandis que l'activité des transaminases doit être mesurée toutes les 2 semaines. Si le taux d'ALAT dépasse la limite supérieure de 5 fois la normale, le traitement doit être arrêté et la surveillance doit se poursuivre pour détecter d'éventuels signes d'hépatite toxique. En cas d'apparition d'un ictère (avec une bilirubine totale généralement supérieure à 3 mg/dL) ou de symptômes d'hypersensibilité (par exemple, fièvre), le traitement par tacrine doit être définitivement interrompu sans réintroduction. Dans les études sur l'effet hépatotoxique de la tacrine, 88 % des patients ont pu reprendre le traitement, et dans 72 % des cas, une dose supérieure à celle nécessitant l'arrêt du traitement a été obtenue.
Lors de la reprise du traitement par tacrine, les taux d'enzymes sériques doivent être mesurés chaque semaine. Une fois l'activité des transaminases normalisée, la tacrine est reprise à la dose de 10 mg 4 fois par jour. Après 6 semaines, la dose peut être augmentée en l'absence d'effets secondaires graves et si les taux de transaminases ne dépassent pas trois fois la limite supérieure de la normale ou plus. Une fois les taux de transaminases normalisés, le traitement peut être repris même si les taux d'ALAT étaient jusqu'à dix fois la limite supérieure de la normale. Cependant, en cas d'hypersensibilité à la tacrine, se manifestant par une éosinophilie ou une hépatite granulomateuse, la réadministration du médicament est interdite.
Action thérapeutique de la tacrine
La tacrine pourrait prolonger la survie des patients atteints de la maladie d'Alzheimer et réduire le recours à l'institutionnalisation. Un suivi de deux ans portant sur 90 % des 663 patients participant à un essai clinique de 30 semaines sur la tacrine a montré que les patients prenant plus de 80 mg de tacrine par jour étaient moins susceptibles de décéder ou d'être placés en institution que ceux prenant des doses plus faibles (rapport de cotes > 2,7). Bien que l'absence de groupe témoin rende difficile la généralisation des résultats, la relation dose-réponse les rend prometteurs.
Donénésil
Le chlorhydrate de donépézil (2,3-dihydro-5,6-déméthoxy-2[[1-(phénylméthyl)-4-pipéridinyl]méthyl]-1H-indène-1-monochlorhydrate) est le deuxième inhibiteur de l'acétylcholinestérase approuvé aux États-Unis pour le traitement de la maladie d'Alzheimer. Ses avantages par rapport à la tacrine incluent la possibilité d'une administration quotidienne unique, l'absence d'hépatotoxicité significative et la nécessité d'une surveillance régulière de l'activité enzymatique sérique. De plus, il n'est pas nécessaire d'augmenter la dose pendant une longue période et le traitement peut être instauré immédiatement à la dose thérapeutique. In vitro, le donépézil est relativement sélectif pour bloquer l'acétylcholinestérase et a un effet moindre sur la butylcholinestérase.
Pharmacocinétique
Par voie orale, la biodisponibilité du donépézil atteint 100 % et n'est pas affectée par la prise alimentaire. La concentration plasmatique du médicament atteint un pic 3 à 4 heures après administration orale, avec un volume de distribution à l'état d'équilibre de 12 l/kg. Le donépézil est lié à 96 % aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine (75 %) et à l'alpha1-glycoprotéine acide (21 %). Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes après 15 jours, avec une augmentation possible de 4 à 7 fois des concentrations de donépézil. La demi-élimination est de 70 heures. Le donépézil est métabolisé dans le foie par les enzymes CYP3D4 et CYP2D6 et subit une glucuronidation. Il en résulte la formation de deux métabolites actifs, de deux métabolites inactifs et de nombreux petits métabolites, tous excrétés dans les urines. Selon le fabricant, en cas de maladie hépatique (par exemple, cirrhose alcoolique non progressive), la clairance hépatique du médicament est réduite de 20 % par rapport aux personnes en bonne santé. En cas de maladie rénale, la clairance du donépézil reste inchangée.
Pharmacodynamique
Le donépézil est un inhibiteur non compétitif et réversible de l'hydrolyse de l'acétylcholine. Il augmente donc principalement la concentration synaptique de ce neurotransmetteur dans le cerveau. Le donépézil est un inhibiteur de l'acétylcholinestérase plus actif que la tacrine et 1 250 fois plus efficace que la butylcholinestérase pour bloquer l'acétylcholinestérase. Il existe une corrélation linéaire entre la dose orale (1 à 10 mg/jour) et la concentration plasmatique du médicament.
Essais cliniques
L'efficacité du donépézil dans le ralentissement de la progression des symptômes de la maladie d'Alzheimer a été démontrée dans plusieurs essais cliniques. Dans une étude de 12 semaines, en double aveugle, contrôlée par placebo, menée auprès de patients présentant un diagnostic probable de maladie d'Alzheimer, le donépézil à raison de 5 mg/jour a entraîné une amélioration significative de l'ADAS-Cog (échelle d'évaluation de la maladie d'Alzheimer/sous-échelle cognitive) par rapport au placebo. Aucun effet significatif n'a été observé avec des doses plus faibles (1 mg et 3 mg par jour). Dans une autre étude de 12 semaines, en double aveugle, contrôlée par placebo, le donépézil à raison de 5 mg et 10 mg a entraîné une amélioration significative de l'ADAS-Cog par rapport au placebo. Les différences entre les groupes 5 mg et 10 mg n'étaient pas statistiquement significatives. Lors du suivi après une période de sevrage de 3 semaines, aucun effet thérapeutique du donépézil n'a été détecté. À la fin de la 12e semaine, les patients prenant du donépézil ont également montré une amélioration statistiquement significative (par rapport au groupe placebo) sur l'échelle CIВIC-Plus, qui permet d'évaluer l'impression clinique du médecin sur la base des résultats d'une conversation avec le patient et son soignant.
L'efficacité du donépézil a également été démontrée dans une étude de 30 semaines évaluant l'état des patients à l'aide des échelles ADAS et CIВIC-Plus. Les 24 premières semaines de l'étude comprenaient un traitement actif et étaient organisées selon le principe du double aveugle contrôlé par placebo; les 6 dernières semaines étaient une période de sevrage organisée selon le principe du double aveugle contrôlé par placebo. Les patients ont été répartis aléatoirement en trois groupes: l'un a reçu du donépézil à la dose de 5 mg/jour, un autre à 10 mg/jour (après une semaine de prise de 5 mg/jour) et le troisième un placebo. À la fin des 24 semaines, une amélioration statistiquement significative (par rapport au placebo) a été constatée selon les échelles ADAS-Cog et CIВIC-Plus dans les deux groupes de patients sous donépézil. Aucune différence significative n'a été observée entre les patients prenant 5 mg et 10 mg de donépézil. Cependant, à la fin de la période de sevrage en aveugle de 6 semaines, aucune différence significative n'a été observée sur l'ADAS-Cog entre les patients sous donépézil et ceux sous placebo. Cela indique que le donépézil n'a pas d'effet sur l'évolution de la maladie. Aucune étude comparative directe entre la tacrine et le donépézil n'a été menée, mais l'amélioration la plus importante de l'ADAS-Cog avec le donépézil était inférieure à celle observée avec la tacrine.
Problèmes liés à l'utilisation du médicament
Le donépézil n'a pas d'effet hépatotoxique. Étant donné que le donépézil stimule l'activité du système parasympathique, la prudence est de mise lors de sa prescription aux patients présentant une arythmie cardiaque supraventriculaire, y compris une maladie du sinus. En raison de son effet parasympathomimétique, le donépézil peut provoquer des troubles gastro-intestinaux et augmenter l'acidité du suc gastrique. Pendant le traitement par donépézil, les patients prenant des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et ayant des antécédents d'ulcère gastroduodénal doivent être étroitement surveillés en raison du risque d'hémorragie gastro-intestinale. À la dose de 10 mg par jour, les nausées, diarrhées et vomissements sont plus fréquents qu'à la dose de 5 mg par jour.
Effets secondaires
Les effets indésirables les plus fréquents du donépézil sont la diarrhée, les nausées, l'insomnie, les vomissements, les crampes, la fatigue et l'anorexie (tableau 9.6). Ils sont généralement légers et disparaissent avec la poursuite du traitement. Les effets indésirables sont plus fréquents chez les femmes et les personnes âgées. Nausées, diarrhée et vomissements sont les effets indésirables les plus fréquents du donépézil entraînant l'arrêt du traitement. Dans l'une des études citées, les patients prenant 10 mg par jour (après une semaine de prise de 5 mg par jour) étaient plus susceptibles d'arrêter le traitement que ceux prenant 5 mg par jour. Dans la phase ouverte de l'étude, lorsque la dose a été augmentée à 10 mg par jour après 6 semaines, ces effets indésirables étaient moins fréquents qu'avec une titration plus rapide; leur incidence était la même que chez les patients prenant 5 mg par jour.
Interactions médicamenteuses
Des études in vitro montrent qu'une part significative du médicament administré se lie aux protéines plasmatiques et peut déplacer d'autres médicaments (furosémide, warfarine, digoxine) de leur liaison protéique. Cependant, la signification clinique de ce phénomène reste incertaine. Cette question est cruciale, car de nombreux patients atteints de la maladie d'Alzheimer prennent plusieurs médicaments simultanément. Bien que le fabricant indique que la liaison du donépézil à l'albumine n'est pas affectée par le furosémide, la warfarine ou la digoxine, on ignore encore comment l'effet du donépézil change chez les patients présentant une carence nutritionnelle ou une cachexie. Le fabricant indique également que le donépézil n'a pas d'effet pharmacocinétique significatif sur l'action de la warfarine, de la théophylline, de la cimétidine et de la digoxine, bien qu'aucune donnée ne le confirme. En raison du blocage de la butylcholinestérase, l'effet de la succinylcholine pourrait être renforcé. Les médicaments inhibant le CYP2D6 ou le CYP3A4 peuvent inhiber le métabolisme du donépézil, entraînant une augmentation des concentrations sériques de ces deux composés. À l’inverse, les inducteurs du CYP2D6 ou du CYP3A4 peuvent augmenter l’élimination du donépézil.
Posologie et administration
Le donépézil est disponible sous forme de comprimés contenant 5 mg et 10 mg de chlorhydrate de donépézil. Il est recommandé d'initier le traitement à la dose de 5 mg une fois par jour. Afin de minimiser les effets indésirables lors des pics de concentration, le médicament est généralement administré le soir, les pics de concentration plasmatique étant observés pendant le sommeil. Les résultats des essais cliniques ne permettent pas de déterminer avec certitude s'il est judicieux d'augmenter la dose de donépézil de 5 à 10 mg par jour. Bien qu'aucune différence statistiquement significative n'ait été constatée quant à l'efficacité de ces deux doses, une tendance à une efficacité supérieure de la dose de 10 mg/jour par rapport à celle de 5 mg/jour a été observée. Le patient et son médecin doivent décider ensemble s'il est approprié d'augmenter la dose à 10 mg/jour. La demi-vie est de 70 heures, mais cet indicateur a été déterminé chez des sujets jeunes, et aucune étude similaire n'a été menée chez des personnes âgées. Étant donné que les modifications pharmacocinétiques et pharmacodynamiques chez les patients âgés peuvent entraîner un allongement de la demi-période d'élimination du médicament, il est préférable d'utiliser une dose de 5 mg/jour chez les patients de cette tranche d'âge. L'expérience montre qu'une augmentation de la dose de 5 mg à 10 mg par jour doit être effectuée au plus tôt après 4 à 6 semaines, en surveillant attentivement le traitement et les éventuels effets secondaires.
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Galantamine
Inhibiteur compétitif réversible de l'acétylcholinestérase, n'affectant pas la butyrylcholinestérase. De plus, grâce à son effet allostérique, il augmente la sensibilité des récepteurs cholinergiques nicotiniques. Des essais multicentriques menés aux États-Unis et en Europe ont montré que le médicament, administré à des doses de 16 mg/jour et 24 mg/jour, améliore les scores ADAS, reflétant l'état de la parole, de la mémoire et des fonctions motrices. Des effets secondaires ont été observés chez 13 % des patients prenant 16 mg/jour et 17 % des patients prenant 24 mg/jour. L'utilisation de ce médicament dans la maladie d'Alzheimer est actuellement approuvée par la FDA.
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Rivastigmine
Inhibiteur de la carbamate cholinestérase « pseudo-irréversible » agissant sélectivement sur l'hippocampe et le cortex cérébral. Lors d'une étude de 26 semaines, en double aveugle et contrôlée par placebo, le médicament s'est avéré plus efficace que le placebo, exerçant un effet bénéfique sur la mémoire et d'autres fonctions cognitives, ainsi que sur les activités quotidiennes du patient. Des doses plus élevées (6 à 12 mg/jour) ont eu un effet plus significatif que des doses plus faibles (1 à 4 mg). L'efficacité de ces dernières n'a pas différé du placebo dans une étude. Le traitement est généralement débuté par une dose de 1,5 mg deux fois par jour, puis, en fonction de l'effet, il peut être augmenté successivement à 3 mg deux fois par jour, 4,5 mg deux fois par jour, puis 6 mg deux fois par jour. L'intervalle entre les augmentations de dose doit être d'au moins 2 à 4 semaines. Des effets secondaires (notamment une perte de poids) surviennent chez environ la moitié des patients prenant des doses élevées du médicament et nécessitent son arrêt dans 25 % des cas.
La mémantine est un dérivé de l'amantadine, un antagoniste non compétitif de faible affinité des récepteurs NMDA et un modulateur de la transmission glutamatergique. Des études en double aveugle contrôlées par placebo ont montré que chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer et présentant une démence modérée à sévère, le traitement par mémantine ralentit la progression des troubles cognitifs, augmente la motivation, l'activité motrice et l'autonomie au quotidien, et allège la charge des aidants. La dose initiale de mémantine est de 5 mg/jour, puis est augmentée à 10 mg/jour après une semaine, puis à 20 mg/jour après 2 à 3 semaines si l'effet est insuffisant. Par la suite, la dose peut être portée à 30 mg/jour si nécessaire.
Approches pharmacologiques expérimentales pour le traitement de la maladie d'Alzheimer
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Inhibiteurs de la cholinestérase
La physostigmine est un inhibiteur de la cholinestérase réversible à courte durée d'action qui nécessite une administration fréquente. Son utilisation est limitée par des effets cholinergiques périphériques fréquents tels que nausées et vomissements. Une formulation orale à action prolongée de physostigmine a été développée et s'est avérée efficace lors d'essais cliniques de phase III, mais elle n'est plus utilisée en raison de ses effets secondaires fréquents.
L'eptastigmine est une forme à action prolongée de la physostigmine (heptylphysostigmine) qui a montré un certain bénéfice dans la maladie d'Alzheimer, bien que la courbe dose-réponse soit en U inversé. En raison d'effets secondaires gastro-intestinaux fréquents et d'un cas signalé d'agranulocytose, ce médicament n'est pas recommandé dans la maladie d'Alzheimer.
Le métrifonate est un inhibiteur irréversible de l'acétylcholinestérase, dont la structure chimique est similaire à celle des gaz toxiques. Il bloque l'acétylcholinestérase bien plus que la butylcholinestérase. Il est actuellement utilisé pour traiter la schistosomiase. In vivo, le médicament est transformé en dichlorvos, un inhibiteur organique de la cholinestérase à action prolongée. Les études animales et les premiers essais cliniques ont montré des résultats prometteurs, mais en raison de sa toxicité, ce médicament n'est actuellement pas approuvé pour le traitement de la maladie d'Alzheimer.
Agonistes des récepteurs muscariniques
À ce jour, cinq types de récepteurs muscariniques (M1 à M5) ont été identifiés, impliqués dans le contrôle des fonctions cognitives et posturales. Ces récepteurs sont couplés à la protéine G et sont présents dans le cerveau et le système nerveux autonome. Les récepteurs M1 sont plus fréquents dans les zones cérébrales responsables de la mémoire et de l'apprentissage et ne sont pas affectés par la progression de la maladie d'Alzheimer. Les récepteurs M4 présentent un intérêt particulier, car leur densité dans le cortex cérébral augmente dans la maladie d'Alzheimer. Administrés par voie systémique, les agonistes des récepteurs muscariniques sont incapables de reproduire la stimulation pulsée normale des récepteurs, ce qui explique probablement leur diminution de sensibilité (désensibilisation). Cependant, selon certaines données, la stimulation tonique des récepteurs pourrait jouer un rôle important dans les processus d'attention et le maintien de l'état de veille. Des études cliniques sur les agonistes des récepteurs muscariniques ont montré leur effet positif. Il est possible que ces médicaments soient plus utiles au stade avancé de la maladie, lorsque le nombre de neurones cholinergiques présynaptiques est considérablement réduit, ou en association avec des inhibiteurs de la cholinestérase.
Milaméline. Un agoniste partiel non spécifique des récepteurs muscariniques qui améliore les fonctions cognitives dans un modèle de laboratoire. Ce médicament est bien toléré par les personnes en bonne santé et les patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Bien que la dose de milaméline nécessaire pour stimuler les systèmes cholinergiques centraux soit inférieure à celle assurant l'activation du système cholinergique périphérique, des effets secondaires tels que nausées, vomissements et crampes abdominales douloureuses sont possibles lors de l'utilisation de ce médicament. Une étude multicentrique sur la milaméline dans la maladie d'Alzheimer est actuellement en cours.
Xanomeline. Agoniste partiel des récepteurs M1 et M4. Des études ont montré une tolérance généralement satisfaisante du médicament, mais dans certains cas, le traitement a dû être interrompu en raison d'effets secondaires gastro-intestinaux et d'hypotension artérielle. Un essai de phase III a montré un effet positif de la xanomeline sur les symptômes « non cognitifs ». Une forme transdermique du médicament a également été étudiée.
Nicotine
Les récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine jouent également un rôle important dans les fonctions cognitives. En se liant aux récepteurs présynaptiques, la nicotine facilite la libération d'acétylcholine et d'autres neurotransmetteurs impliqués dans l'apprentissage et la mémoire. Sur cette base, on peut supposer que les agonistes des récepteurs nicotiniques pourraient être efficaces dans la maladie d'Alzheimer.
Des études pathomorphologiques et la neuroimagerie fonctionnelle ont révélé une diminution du nombre de récepteurs nicotiniques chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer. La prescription de nicotine chez ces patients diminue le nombre d'erreurs d'intrusion. Un traitement à la nicotine entraîne des effets secondaires sur l'état affectif. La nicotine peut être administrée par voie transdermique ou intraveineuse. On peut supposer qu'avec la progression de la maladie, l'efficacité de la nicotine diminue, parallèlement à la diminution du nombre et de la sensibilité des récepteurs nicotiniques.
Mécanismes de la mort neuronale. Les perspectives de traitement de la maladie d'Alzheimer reposent sur le développement de médicaments capables d'influencer les mécanismes de lésion et de mort neuronale.
Autres agents affectant la transmission du glutamate
Comme mentionné précédemment, une transmission glutamatergique accrue pourrait favoriser l'apoptose et la mort cellulaire. C'est pourquoi l'aniracétam et les ampakines pourraient être utiles dans la maladie d'Alzheimer.
L'aniracétam est un dérivé de la pyrrolidine qui affecte les récepteurs métabotropiques et sensibles à l'AMPA du glutamate. Une modulation positive de ces récepteurs peut faciliter la transmission cholinergique. Chez les animaux de laboratoire et les humains présentant des troubles cognitifs induits expérimentalement, l'aniracétam a amélioré les performances aux tests. L'influence positive de l'aniracétam sur les fonctions cognitives a également été démontrée dans certaines études cliniques, mais ces résultats n'ont pas été confirmés par d'autres auteurs. Des cas de confusion, de fatigue, d'anxiété, d'agitation, d'insomnie et d'autres effets secondaires ont été observés lors de la prise du médicament, mais n'ont pas nécessité son arrêt. Le médicament n'a pas eu d'effet significatif sur la fonction hépatique.
Ampakines. La diminution du nombre de récepteurs AMPA du glutamate présents dans le cerveau des patients atteints de la maladie d'Alzheimer pourrait entraîner une perturbation de l'homéostasie calcique et des lésions neuronales. Les ampakines peuvent augmenter l'activité des récepteurs AMPA et faciliter les processus d'apprentissage et de mémoire en améliorant la potentialisation à long terme. Des essais cliniques de phase II contrôlés par placebo portant sur les ampakines, menés chez des hommes adultes en bonne santé, ont révélé la capacité de ces médicaments à améliorer la mémoire immédiate. L'innocuité et l'efficacité de l'ampakine CX-516 sont actuellement étudiées.
Agents réduisant le stress oxydatif
L'oxydation des radicaux libres pourrait être à l'origine de lésions neuronales dans la MA et d'autres maladies neurodégénératives. De plus, les radicaux libres pourraient médier l'effet toxique de la bêta-amyloïde dans la maladie d'Alzheimer (Pike, Cotman, 1996). Par conséquent, les médicaments antioxydants pourraient être efficaces dans la MA.
Vitamine E et sélégiline. La vitamine E et la sélégiline ont des effets antioxydants. Une étude de deux ans, en double aveugle et contrôlée par placebo, a montré que chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer modérée à sévère (mesurée par l'échelle d'évaluation clinique de la démence), la vitamine E (2 000 UI/jour) et la sélégiline (10 mg/jour), seules ou en association, retardaient certains événements servant de référence pour évaluer l'efficacité: décès, placement en maison de retraite et perte des fonctions d'autonomie. Cependant, aucune amélioration de l'effet n'a été observée avec l'association sélégiline-vitamine E. Ni le médicament ni l'association n'ont amélioré la fonction cognitive par rapport à la valeur initiale ou au placebo.
Idébénone. L'idébénone est chimiquement similaire à l'ubiquinone, un produit intermédiaire de la phosphorylation oxydative. Dans une étude en double aveugle contrôlée par placebo, l'idébénone, administrée à des doses allant jusqu'à 360 mg/jour, a eu un effet positif chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Les patients sous idébénone ont obtenu des scores ADAS plus favorables (y compris la sous-échelle cognitive ADAS-Cog) et un score d'impression clinique globale plus élevé après 6 et 12 mois de traitement que les patients sous placebo. Des essais cliniques de phase III sur l'idébénone sont actuellement en cours aux États-Unis.
Des extraits de Ginkgo biloba, potentiellement dotés d'une activité antioxydante et anticholestérasique, ont été largement testés dans la maladie d'Alzheimer. Plusieurs études ont montré qu'ils pouvaient avoir un effet positif modéré sur certaines fonctions cognitives, mais relativement peu d'effet sur l'état général. Des études complémentaires sur l'efficacité de ces médicaments sont nécessaires. Inhibiteurs calciques. La perturbation de l'homéostasie calcique pouvant être l'un des mécanismes de lésion et de mort neuronale, des essais cliniques sur les inhibiteurs calciques (antagonistes calciques) ont été menés dans la maladie d'Alzheimer.
Nimodipine. Il a été rapporté que la nimodipine améliore l'apprentissage et la mémoire chez l'homme et les animaux de laboratoire, bien que ces résultats n'aient pas été confirmés par d'autres auteurs. Il est possible que les neurones soient sélectivement sensibles à une dose donnée de nimodipine, en fonction du taux optimal de calcium dans les cellules. Ainsi, dans une étude menée auprès de patients atteints de la maladie d'Alzheimer, les performances mnésiques (mais pas les autres fonctions cognitives) se sont améliorées lors de la prise de nimodipine à une dose relativement faible (90 mg/jour), tandis qu'à une dose plus élevée (180 mg/jour), l'effet du médicament n'était pas différent de celui du placebo.
Facteur de croissance nerveuse
Le facteur de croissance nerveuse (NGF) est une substance nécessaire à la survie, à la régénération et au fonctionnement des neurones cholinergiques. Transporté par les neurones de manière rétrograde, le NGF se lie aux récepteurs de la région basale antérieure du cerveau, de l'hippocampe et du cortex cérébral. Ceci entraîne une augmentation de la synthèse d'acétylcholine due à une production accrue d'acétylcholine transférase, une enzyme qui assure la synthèse de ce neurotransmetteur. Les propriétés neuroprotectrices du NGF ont été révélées chez des primates lors d'une expérience sur des lésions neuronales. Dans une étude clinique, une augmentation du débit sanguin cérébral, une amélioration de la mémoire verbale et une augmentation de la densité des récepteurs nicotiniques ont été observées chez trois patients ayant reçu du NGF par voie intraventriculaire. Apparemment, le NGF régule l'état des récepteurs nicotiniques et est capable d'améliorer le métabolisme du glucose dans le cerveau. Cependant, comme il ne peut pas traverser la barrière hémato-encéphalique, son utilisation clinique est limitée. L’utilisation de substances capables de pénétrer la barrière hémato-encéphalique et de potentialiser l’action du NGF endogène pourrait être efficace dans la maladie d’Alzheimer et d’autres maladies neurodégénératives.
œstrogènes
Les œstrogènes peuvent prévenir le dépôt amyloïde dans le cerveau et favoriser la survie et la croissance des neurones cholinergiques. Une petite étude contrôlée par placebo a montré que la prise de 17-P-estradiol pendant 5 semaines améliorait l'attention et la mémoire verbale. Les données épidémiologiques confirment indirectement que les œstrogènes peuvent retarder l'apparition de la maladie d'Alzheimer. Une étude prospective portant sur un large groupe de femmes, dont 12,5 % prenaient des œstrogènes en traitement de substitution après la ménopause, a révélé que les femmes prenant des œstrogènes développaient la maladie d'Alzheimer plus tard que celles qui n'en prenaient pas. Le risque relatif de développer la maladie d'Alzheimer chez les femmes n'ayant pas pris d'œstrogènes après la ménopause était trois fois plus élevé que chez celles ayant pris des œstrogènes en traitement de substitution, même après prise en compte de l'origine ethnique, du niveau d'éducation et du génotype ALOE. Une confirmation supplémentaire de l'effet positif des œstrogènes a été obtenue dans une étude menée auprès de femmes retraitées: il a été observé que les femmes prenant des œstrogènes présentaient un risque plus faible de développer la maladie d'Alzheimer que celles ne recevant pas de traitement hormonal substitutif. Le résultat positif dépendait de la durée d'utilisation et de la dose d'œstrogènes. Chez les femmes atteintes de la maladie d'Alzheimer, sous traitement aux œstrogènes, une diminution de l'intensité de l'activité des ondes lentes à l'EEG et une augmentation du flux sanguin cérébral dans le cortex moteur et le cortex frontal basal ont été observées selon les données SPECT. Chez les femmes atteintes de la maladie d'Alzheimer, les scores au Mini-Mental State Examination (MMSE) ont augmenté 3 et 6 semaines après le début du traitement aux œstrogènes. Cependant, deux récents essais en double aveugle contrôlés par placebo n'ont pas permis de confirmer que les œstrogènes ralentissent la progression de la maladie d'Alzheimer.
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Traitement combiné
La pathogénèse de la maladie d'Alzheimer étant apparemment multifactorielle, il semble logique d'utiliser une association de plusieurs médicaments pour son traitement. Il est possible qu'à l'avenir, une approche combinée (multimodale) soit utilisée pour traiter la maladie d'Alzheimer, similaire à celle actuellement utilisée pour le traitement de l'hypertension artérielle, des maladies cardiaques, du cancer et du sida. Une analyse rétrospective des résultats d'un essai de 30 semaines sur la tacrine a montré une amélioration plus significative des indicateurs fonctionnels et cognitifs chez les femmes prenant simultanément des œstrogènes. Il existe des preuves de l'effet positif d'une association d'inhibiteurs de la cholinestérase et de mémantine, un médicament glutamatergique. Cependant, seule une étude prospective portant sur les associations d'inhibiteurs de la cholinestérase avec des œstrogènes, de la mémantine ou d'autres médicaments permettra d'établir leur efficacité et de les recommander comme traitement standard. L'association de deux médicaments ou plus n'entraîne pas toujours un effet accru. Par exemple, un essai sur la vitamine E et la sélégiline a montré que chaque médicament était supérieur au placebo sur plusieurs mesures « non cognitives », mais aucun bénéfice supplémentaire n'a été observé lorsque les médicaments étaient combinés. La thérapie combinée pour la maladie d'Alzheimer consiste non seulement à associer plusieurs médicaments, mais aussi à associer un traitement médicamenteux à des interventions psychosociales pour corriger les troubles cognitifs et comportementaux associés à la maladie.