Démence dans la maladie d'Alzheimer : traitement

Il y a actuellement FDA a approuvé l'utilisation de légers et modérés Alzheimer quatre inhibiteurs de l'acétylcholinestérase - tacrine, donepezil, rivastigmine et galanthamine, avec la démence sévère - sous-type NMDA mémantine antagoniste des récepteurs du glutamate.

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Takraw

La tacrine (9-amino-1,2,3,4-tétrahydroacridine) a été le premier inhibiteur de la cholinestérase approuvé pour utilisation dans la maladie d'Alzheimer. C'est un inhibiteur réversible non-compétitif à action centrale de l'acétylcholinestérase. Bien que le médicament ait été synthétisé en 1945, sa capacité à inhiber l'acétylcholinestérase n'a été détectée qu'en 1953. La tacrine ralentit l'augmentation des symptômes chez certains patients atteints d'Alzheimer, mais plusieurs mois de titration sont nécessaires pour obtenir une dose thérapeutique. L'utilisation de la tacrine dans la maladie d'Alzheimer est limitée par la nécessité de recevoir quatre fois par jour et une surveillance fréquente des niveaux de médicaments et le risque d'effets hépatotoxiques et les effets secondaires du tractus gastro-intestinal.

Pharmacocinétique

La tacrine est bien absorbée dans l'intestin, mais sa biodisponibilité peut être réduite de 30 à 40% lorsqu'elle est prise avec de la nourriture. La concentration du médicament dans le plasma atteint un pic 1-2 heures après l'ingestion. La concentration constante est atteinte 24-36 heures après le début de la consommation régulière. Le volume de distribution de la tacrine est de 300 l / kg et la demi-période d'élimination est de 2 à 3 h. Le médicament est métabolisé dans le foie par les isoenzymes CYP1A2 HCYP2D6. Il subit une hydroxylation et une conjugaison avec la formation de 1-hydroxy-tacrine. Comme seule une très petite quantité de tacrine est excrétée par les reins, la correction de la dose n'est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Pharmacodynamique

Sur la base de l'action pharmacologique de la tacrine, on peut supposer que son effet thérapeutique est associé à une augmentation de la concentration d'acétylcholine dans le cerveau. Le rapport entre la concentration de tacrine dans le plasma et la dose prise en interne est non linéaire. La concentration de tacrine dans le plasma chez les femmes est deux fois plus élevée que chez les hommes, probablement en raison de la plus faible activité du CYP1A2. Comme les composants de la fumée de tabac induisent le CYP1A2, les fumeurs ont un taux de tacrine sérique inférieur d'un tiers à celui des non-fumeurs. L'autorisation de Tacrine est indépendante de l'âge.

Essais cliniques

L'attention est attirée sur la variabilité considérable de l'exactitude méthodologique de diverses études cliniques évaluant l'efficacité de la tacrine dans la maladie d'Alzheimer. Ainsi, les premières études ont donné des résultats prometteurs, mais ils n'ont pas été contrôlés. Les résultats d'études ultérieures dans les années 1980 étaient ambigus, ce qui s'expliquait par des erreurs méthodologiques, notamment l'utilisation de doses inadéquates ou une durée de traitement insuffisante. Et seulement après deux études bien planifiées de 12 et 30 semaines démontrant l'efficacité de la tacrine, le médicament a été approuvé pour utilisation.

Problèmes associés à l'utilisation du médicament

Pour obtenir un effet thérapeutique, la dose quotidienne de tacrine doit être d'au moins 80 mg et, en règle générale, supérieure à 120 mg. Dans ce cas, la période de titration minimale requise pour atteindre une dose de 120 mg / jour doit être d'au moins 12 semaines. S'il y a des effets secondaires du tractus gastro-intestinal ou une augmentation de l'activité transaminase, la période de titration peut être augmentée. La prise de tacrine doit être interrompue si l'activité des transaminases hépatiques dépasse d'un facteur 5 le niveau supérieur de la norme. Cependant, l'administration du médicament peut être reprise après la normalisation du niveau de transaminase, puisque dans ce cas une dose dépassant une ligne de base peut être atteinte en un nombre significatif, à condition que le titrage soit plus lent. Au cours des essais cliniques, il n'y avait pas de conséquences fatales causées par l'hépatite. La tacrine doit être utilisée avec précaution dans les troubles supraventriculaires du rythme cardiaque et de l'ulcère gastro-duodénal, car le médicament stimule l'activité parasympathique.

Effets secondaires

Le plus souvent, la tacrine provoque des effets secondaires du tractus gastro-intestinal. Ceux-ci incluent la dyspepsie, la nausée, le vomissement, la diarrhée, l'anorexie, la douleur abdominale. Lors de la prise du médicament, il est nécessaire de surveiller régulièrement l'activité des transaminases pour la détection rapide de la pathologie hépatique, mais il reste souvent asymptomatique. Bien que la fréquence de nombreux effets secondaires chez les patients prenant de la tacrine était similaire à leur fréquence dans le groupe témoin traité par placebo, la sortie de l'étude était beaucoup plus fréquente dans le groupe recevant le médicament testé.

Interactions médicamenteuses

Dans la combinaison de tacrine avec la théophylline ou la cimétidine, les concentrations sériques des deux médicaments sont augmentées, car ils sont métabolisés par l'enzyme CYP1A2. La tacrine inhibe l'activité de la butylcholinestérase, une enzyme qui assure la dégradation de la succinylcholine, ce qui peut prolonger l'effet des myorelaxants.

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Dosage

Takrin ne peut être prescrit qu'après un examen physique minutieux et la détermination de l'activité des transaminases hépatiques. Le traitement commence avec une dose de 10 mg 4 fois par jour, puis il est augmenté toutes les 6 semaines de 10 mg pour atteindre une dose de 40 mg 4 fois par jour. La titration peut être limitée par des effets secondaires du tractus gastro-intestinal, une augmentation des taux de transaminases ou d'autres effets secondaires. La tolérance du médicament peut être améliorée si elle est prise avec de la nourriture, mais la biodisponibilité est réduite de 30 à 40%. Avec une augmentation du taux de transaminases, une autre augmentation de dose n'est pas effectuée, et parfois une réduction de dose est requise. Si la prise de tacrine est interrompue pendant plus de 4 semaines, le traitement reprend avec une dose de 10 mg 4 fois par jour.

Surveillance du foie et réaffectation

Si le patient tolère la tacrine de réception, sans augmentation significative des transaminases hépatiques (le niveau de l'alanine aminotransférase (ALT) ne dépasse pas la limite supérieure de la normale dans plus de 2 fois) il est recommandé de déterminer la ALT 1 toutes les 2 semaines pendant 16 semaines, puis 1 fois par mois pendant 2 mois, puis - une fois tous les 3 mois. Si le niveau d'ALT dépasse de 2 à 3 fois la limite supérieure de la norme, il est recommandé de mener cette étude une fois par semaine. Si le taux d'ALT au-dessus de la limite supérieure de 3-5 temps normal, il est nécessaire de réduire la dose de 40 mg à tacrine pour surveiller quotidiens et hebdomadaires l'activité des enzymes. Lorsque la normalisation de la dose de titrage ALT peut être reprise, avec l'activité de transaminases devrait être déterminée par 1 toutes les 2 semaines. Si le taux d'ALT ont dépassé la limite supérieure de la normale en 5 fois, vous devriez cesser de prendre le médicament et continuer à surveiller l'apparition de signes possibles d'hépatite toxique. Avec le développement d'un ictère (taux de bilirubine totale donc généralement supérieure à 3 mg / dl) ou de symptômes d'hypersensibilité (par exemple, fièvre) le traitement doit tacrine a été complètement supprimé sans autre régénération. Dans les études de toxicité hépatique de l'effet de tacrine dans 88% des patients capables de reprendre la prise du médicament, et dans 72% des cas avaient atteint une dose plus élevée que celle sur laquelle le médicament a été arrêté.

Avec la reprise de la prise de takarin, le niveau d'enzymes dans le sang doit être déterminé chaque semaine. Après la normalisation de l'activité des transaminases, l'apport de tacrine est renouvelé à la dose de 10 mg 4 fois par jour. Après 6 semaines, la dose peut être augmentée, s'il n'y a pas d'effets secondaires sérieux, et le niveau de transaminases ne dépasse pas trois fois et la limite supérieure de la norme. Après la normalisation du taux de transaminases, la reprise du traitement est autorisée même dans les cas où le taux d'ALT dépasse la limite supérieure de la norme jusqu'à 10 fois. Cependant, en cas d'hypersensibilité à la tacrine, qui se manifeste par une éosinophilie ou une hépatite granulomateuse, la réadministration du médicament n'est pas autorisée.

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Effet thérapeutique de la tacrine

La tacrine peut prolonger l'espérance de vie des patients atteints de la maladie d'Alzheimer et réduire le besoin de placer le patient dans des établissements de soins. Observation de deux ans de 90% des 663 patients qui ont participé à un essai clinique de 30 semaines de tacrine, a montré que ceux qui ont pris 80 mg de tacrine par jour probabilité de décès ou d'un placement en institution est plus faible que chez les patients , qui a pris des doses plus faibles de la drogue - odds ratio> 2,7. Bien que l'absence de groupe témoin rend difficile la généralisation des résultats, la dépendance de l'effet à la dose les rend prometteurs.

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Donnezil

Chlorhydrate de Donepezil (2,3-dihydro-5,6-déméthoxy-2 [[1- (phénylméthyl) -4-pipéridine] méthyl] -1H-indène-1-monochlorhydrate), est devenu le deuxième inhibiteur de l'acétylcholinestérase autorisée aux États-Unis pour une utilisation avec la maladie d'Alzheimer. Son avantage sur tacrine est la possibilité d'une dose unique par jour, aucun effet significatif hépatotoxiques et la nécessité de surveiller régulièrement l'activité des enzymes dans le sérum. En outre, il n'est pas nécessaire d'effectuer un titrage prolongé de la dose, et le traitement peut être commencé immédiatement avec une dose thérapeutique. Le donépézil in vitro bloque de manière sélective l'acétylcholinestérase et agit moins sur la butylcholinestérase.

Pharmacocinétique

Lorsqu'elle est administrée, la biodisponibilité du donépézil atteint 100% et l'apport alimentaire ne l'affecte pas. La concentration du médicament dans le plasma atteint un pic 3-4 heures après l'ingestion avec un volume de distribution stable de 12 l / kg. Le donépézil est lié à 96% aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine (75%) et à l'a1-glycoprotéine acide (21%). Un niveau stable dans le plasma est atteint après 15 jours, avec une augmentation possible de 4 à 7 fois de la concentration de donépézil. La demi-période d'élimination est de 70 heures Le donépézil est métabolisé dans le foie par les enzymes CYP3D4 et CYP2D6 et est soumis à une glucuronisation. En conséquence, deux métabolites actifs sont formés, deux métabolites inactifs et de nombreux petits métabolites - tous excrétés dans l'urine. Selon le fabricant, une maladie hépatique (par exemple, la cirrhose alcoolique non progressive) la clairance hépatique du médicament est réduite de 20% par rapport aux individus en bonne santé. Avec les maladies rénales, l'autorisation de donépézil ne change pas.

Pharmacodynamique

Le donépézil est un inhibiteur réversible non compétitif de l'hydrolyse de l'acétylcholine. Ainsi, il augmente fondamentalement la concentration synaptique de ce neurotransmetteur dans le cerveau. Le donépézil inhibe plus activement l'acétylcholinestérase que la tacrine et 1250 fois plus efficacement l'acétylcholinestérase que la butylcholinestérase. Il y a une corrélation linéaire entre la dose prise à l'intérieur (1-10 mg / jour) et la concentration du médicament dans le plasma.

Essais cliniques

Efficacité de la progression des symptômes de l'asthme est démontré dans plusieurs essais cliniques dans les 12 semaines contrôlée versus placebo en double aveugle chez des patients ayant un diagnostic probable d'Alzheimer donépézil à une dose de 5 mg / jour induit une amélioration significative de la ADAS-Cog (échelle d'évaluation de la maladie d'Alzheimer / cognitive sous-échelle - score d'Alzheimer / échelle de la sous-échelle cognitive) par rapport au placebo. Lors de l'utilisation de doses plus faibles (1 mg et 3 mg par jour), aucun effet significatif n'a été observé. Dans un autre essai contrôlé par placebo en double aveugle sur 12 semaines de donépézil à des doses de 5 mg et 10 mg a provoqué une amélioration significative de l'ADAS-Cog par rapport au placebo. Les différences entre les groupes prenant 5 mg et 10 mg du médicament n'étaient pas statistiquement significatives. Lors du deuxième examen après une période de lavage de trois semaines, l'effet thérapeutique du donépézil n'a pas été détecté. À la fin de 12 semaines chez les patients traités par donépézil, il a également été statistiquement significative (par rapport au groupe placebo) échelle d'amélioration CIVIC-Plus, qui permet au médecin d'évaluer l'impression clinique à la suite de la conversation avec le patient et le soignant leur faire face.

L'efficacité du donépézil a été démontrée dans une étude de 30 semaines évaluant le statut des patients sur les échelles ADAS et CIVIC-Plus. Au cours des 24 premières semaines, l'étude a fourni un traitement actif et a été administré par un principe à double insu, contrôlé par placebo, les 6 dernières semaines étant une période de lavage organisée selon un principe aveugle contrôlé par placebo. Les patients ont été assignés au hasard à trois groupes, dans l'un desquels ils ont pris donépézil à une dose de 5 mg / jour, dans un autre - 10 mg / jour (après un apport hebdomadaire de 5 mg / jour), dans le troisième placebo. À la fin des 24 semaines, il y avait une amélioration statistiquement significative (par rapport au placebo) des échelles ADAS-Cog et CIVIC-Plus dans les deux groupes de patients prenant du donépézil. Il n'y avait pas de différences significatives entre les patients prenant 5 mg et 10 mg de donépézil. Cependant, à la fin de la période d'élimination aveugle de 6 semaines, il n'y avait pas de différences significatives entre les patients prenant donepezil et le placebo selon ADAS-Cog. Cela indique que le donepezil n'affecte pas l'évolution de la maladie. Des études comparatives directes de la tacrine et du donépézil n'ont pas été menées, mais le plus haut degré d'amélioration de ADAS-Cog avec le donépézil était plus faible que dans la tacrine.

Problèmes associés à l'utilisation du médicament

Le donépézil n'a pas d'effet hépatotoxique. Puisque le donépézil augmente l'activité du système parasympathique, il faut prendre soin de prescrire le médicament aux patients présentant des troubles du rythme cardiaque supraventriculaire, y compris le syndrome de faiblesse du nœud sinusal. En raison de l'effet parasympathomimétique donepezil est capable de provoquer un dysfonctionnement du tractus gastro-intestinal et augmenter l'acidité du suc gastrique. Dans le contexte du traitement donepezil doit surveiller attentivement les patients prenant des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et ayant des antécédents d'ulcère gastroduodénal, compte tenu du risque de saignement gastro-intestinal. Lorsque vous prenez 10 mg par jour, vous remarquez des nausées, de la diarrhée et des vomissements plus souvent que lorsque vous prenez 5 mg par jour.

Effets secondaires

Les effets secondaires les plus fréquents du donépézil sont la diarrhée, la nausée, l'insomnie, les vomissements, les crampes, la fatigue et l'anorexie (tableau 9.6). Habituellement, ils sont faciles et vont avec la poursuite du traitement. Les effets secondaires sont plus fréquents chez les femmes et les patients âgés. Les nausées, la diarrhée et les vomissements sont les effets secondaires les plus fréquents du donépézil, qui sont la cause de l'arrêt du traitement. Dans l'une des études mentionnées ci-dessus, les patients prenant 10 mg par jour (auparavant, ils prenaient 5 mg / jour pendant une semaine) étaient plus susceptibles de refuser le traitement que les patients prenant 5 mg par jour. Dans la phase ouverte de l'étude, lorsque la dose était augmentée à 10 mg / jour après 6 semaines, les effets secondaires décrits étaient moins fréquents qu'avec une titration plus rapide - leur fréquence était la même que celle des patients prenant 5 mg / jour.

Interactions médicamenteuses

Des études in vitro montrent qu'une partie importante du médicament se lie aux protéines plasmatiques et peut déplacer d'autres médicaments (furosémide, warfarine, digoxine) de leur association avec des protéines. Cependant, la question de savoir si ce phénomène a une signification clinique reste floue. Ce problème est très important, car de nombreux patients atteints de la maladie d'Alzheimer prennent simultanément plusieurs médicaments. Bien que le fabricant rapporte que la liaison du donépézil avec l'albumine n'est pas affectée par le furosémide, la warfarine ou la digoxine, il reste peu clair comment l'effet du dopenese chez les patients présentant une carence nutritionnelle ou une cachexie varie. L'entreprise de fabrication signale également que le dopénysyle n'a pas d'effet pharmacocinétique significatif sur les effets de la warfarine, de la théophylline, de la cimétidine et de la digoxine, bien que les données confirmant cette position ne soient pas fournies. En raison du blocage de la butylcholinestérase, l'action de la succinylcholine est possible. Les médicaments qui inhibent le CYP2D6 ou le CYP3A4 peuvent inhiber le métabolisme du donépézil, ce qui entraîne une augmentation des taux sériques des deux composés. En revanche, les inducteurs CYP2D6 ou CYP3A4 peuvent augmenter l'élimination du donépézil.

Dosage et application

Le donépézil est disponible en comprimés contenant 5 mg et 10 mg de chlorhydrate de dopénesyl. Il est recommandé de commencer le traitement avec une dose de 5 mg une fois par jour. Pour minimiser les effets secondaires qui se produisent dans le contexte de la concentration maximale du médicament, il est généralement prescrit le soir, tandis que la concentration maximale dans le plasma tombe au moment du sommeil. Les résultats des essais cliniques ne permettent pas de résoudre sans équivoque la question de savoir s'il est opportun d'augmenter la dose de donépézil de 5 à 10 mg par jour. Bien qu'aucune différence statistiquement significative n'ait été observée dans l'efficacité de ces deux doses, une tendance vers une efficacité de dose plus élevée de 10 mg / jour par rapport à une dose de 5 mg / jour a été notée. Le patient et le médecin doivent décider ensemble s'il est logique d'augmenter la dose du médicament à 10 mg / jour. La demi-période d'élimination est de 70 heures, mais cet indicateur a été déterminé chez les jeunes, et des études similaires n'ont pas été réalisées chez les personnes âgées. Puisque les changements pharmacocinétiques et pharmacodynamiques chez les patients âgés peuvent entraîner une augmentation de la demi-période d'élimination du médicament, il est préférable d'utiliser une dose de 5 mg / jour chez les patients de ce groupe d'âge. L'expérience montre que l'augmentation de la dose de 5 mg à 10 mg par jour devrait être faite au plus tôt 4-6 semaines, en observant attentivement les effets secondaires thérapeutiques et possibles.

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Galantamine

Inhibiteur réversible compétitif de l'acétylcholinestérase, qui n'affecte pas la butyrylcholinestérase. En outre, en raison de l'effet allostérique, il est capable d'augmenter la sensibilité des récepteurs cholinergiques nicotiniques. Dans des essais multicentriques aux États-Unis et en Europe, il a été démontré que le médicament à des doses de 16 mg / jour et 24 mg / jour améliore l'échelle ADAS, reflétant l'état de la parole, la mémoire et les fonctions motrices. Des effets secondaires ont été observés chez 13% des patients prenant 16 mg / jour et chez 17% des patients prenant 24 mg / jour. Actuellement, l'utilisation du médicament dans la maladie d'Alzheimer est approuvée par la FDA.

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Rivastigmine

Inhibiteur «pseudo-inversible» du carbamate de la cholinestérase avec action sélective dans la région de l'hippocampe et du cortex cérébral. Dans une étude de 26 semaines, en double aveugle, contrôlée contre placebo, le médicament était plus efficace que le placebo, ayant un effet bénéfique sur la mémoire et d'autres fonctions cognitives, ainsi que sur les activités quotidiennes du patient. Des doses plus élevées (6-12 mg / jour) ont eu un effet plus significatif que des doses plus faibles (1-4 mg). La dernière de l'une des études sur l'efficacité ne différait pas du placebo. Le traitement commence généralement avec la dose de 1,5 mg 2 fois par jour, puis peut être augmenté successivement jusqu'à 3 mg 2 fois par jour, 4,5 mg 2 fois par jour, 6 mg 2 fois par jour, en tenant compte de l'effet. L'intervalle entre les augmentations de doses devrait être au moins 2-4 semaines. Des effets secondaires (y compris la perte de poids) sont observés chez environ la moitié des patients prenant des doses élevées de médicament, et dans 25% des cas, il est nécessaire de l'annuler.

La mémantine est un dérivé de l'amantadine, un antagoniste du récepteur NMDA non compétitif de faible affinité et un modulateur de transfert glutamatergique. En double aveugle, contrôlées par placebo ont montré que les patients atteints d'Alzheimer avec démence modérée à sévère chez les patients recevant la mémantine est noté ralentir la progression du déficit cognitif, d'accroître la motivation, l'activité motrice, l'indépendance des ménages des patients et de réduire le fardeau des soignants pour eux. La dose initiale de mémantine est de 5 mg / jour, après une semaine, elle est augmentée à 10 mg / jour, après 2-3 semaines, avec un effet insuffisant - jusqu'à 20 mg / jour. Dans la dose suivante, si nécessaire, peut être augmenté à 30 mg / jour.

Approches pharmacologiques expérimentales pour le traitement de la maladie d'Alzheimer

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Inhibiteurs de la cholinestérase

La physostigmine est un inhibiteur réversible de la cholinestérase de courte durée, nécessitant une administration fréquente . Son utilisation est limitée aux effets cholinergiques périphériques fréquents, tels que les nausées et les vomissements. Une forme à action prolongée de physostigmine pour l'administration orale a été développée, dont l'efficacité a été démontrée dans les essais cliniques de Phase III, mais en raison des effets secondaires fréquents, elle n'est pas actuellement utilisée.

L'eptastigmine est une forme à action prolongée de la physostigmine (heptylphiostigmine), qui a eu un certain effet positif dans la maladie d'Alzheimer, bien que la courbe dose-réponse ait eu une forme en U inversé. En raison des effets secondaires fréquents du tractus gastro-intestinal, ainsi que le rapport du cas d'agranulocytose, le médicament n'est pas recommandé pour une utilisation dans la maladie d'Alzheimer.

Le métrionate est un inhibiteur irréversible de l'acétylcholinestérase, similaire en structure chimique au gaz toxique. Le métrionate bloque l'acétylcholinestérase dans une bien plus grande mesure que la butylcholinestérase. Actuellement, il est utilisé pour traiter la schistosomiase. In vivo, le médicament est converti en dichlorvos - un inhibiteur à action prolongée de la cholinestérase organique. Des études sur des animaux de laboratoire et des essais cliniques précoces ont donné des résultats prometteurs, mais en raison de la toxicité, le médicament n'est actuellement pas approuvé pour une utilisation dans la maladie d'Alzheimer.

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Les agonistes des récepteurs muscariniques

A ce jour, cinq types de récepteurs muscariniques (M1-M5) ont été identifiés, impliqués dans le contrôle des fonctions cognitives et posturales. Ces récepteurs sont conjugués avec la protéine G et se trouvent dans le cerveau et le système nerveux autonome. Les récepteurs M1 sont les plus courants dans les parties du cerveau responsables de la mémoire et de l'apprentissage, et ne sont pas affectés par la progression de la maladie d'Alzheimer. Les récepteurs M4 sont particulièrement intéressants, car leur densité dans le cortex cérébral augmente dans la maladie d'Alzheimer. Avec l'administration systémique, les agonistes des récepteurs muscariniques ne sont pas capables d'imiter la stimulation du pouls normal des récepteurs, ce qui est probablement la raison de la diminution de leur sensibilité (désensibilisation). Cependant, selon certaines sources, la stimulation tonique des récepteurs peut être importante dans les processus d'attention et d'éveil. Les études cliniques des agonistes des récepteurs muscariniques ont montré qu'ils peuvent avoir un effet positif. Il est possible que ces médicaments soient plus utiles à un stade avancé de la maladie, lorsque le nombre de neurones cholinergiques présynaptiques est significativement réduit, ou en combinaison avec des inhibiteurs de la cholinestérase.

Milamelin. Récepteurs muscariniques agonistes partiels non spécifiques, améliorant la fonction cognitive sur le modèle de laboratoire. Le médicament est bien toléré par la maladie d'Alzheimer à la fois saine et malade. Milaméline Bien que la dose requise pour la stimulation des systèmes cholinergiques centraux, des doses plus faibles de fournir l'activation du système cholinergique périphérique, en utilisant les effets secondaires possibles des médicaments tels que des nausées, des vomissements, des crampes abdominales douloureuses. Une étude multicentrique sur la milaméline dans la maladie d'Alzheimer est actuellement en cours.

Xanomelin. Un agoniste partiel des récepteurs M1 et M4. Des études ont montré une tolérabilité généralement satisfaisante du médicament, mais dans un certain nombre de cas, en raison des effets secondaires du tractus gastro-intestinal et de l'hypotension artérielle, le médicament a dû être annulé. Dans l'essai de phase III, un certain effet positif de la xanoméline sur les symptômes «non cognitifs» a été démontré. La forme pour l'administration transdermique de la préparation a également été étudiée.

Nicotine

Les récepteurs cholinergiques nicotiniques jouent également un rôle important dans les fonctions cognitives. En se liant aux récepteurs présynaptiques, la nicotine facilite la libération d'acétylcholine et d'autres neurotransmetteurs impliqués dans les processus d'apprentissage et de mémoire. Sur cette base, on peut supposer que les agonistes des récepteurs nicotiniques peuvent être efficaces dans la maladie d'Alzheimer.

À l'aide d'études pathomorphologiques et de neuroimagerie fonctionnelle chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer, le nombre de récepteurs nicotiniques a diminué. Avec la nomination des patients atteints de la maladie d'Alzheimer de la nicotine, ils ont une diminution du nombre d'erreurs intrusives. Dans le traitement de la nicotine, son effet secondaire sur le statut affectif a été noté. La nicotine peut être administrée par voie transdermique ou intraveineuse. On peut supposer qu'à mesure que la maladie progresse, l'efficacité de la nicotine diminuera - parallèlement à une diminution du nombre et de la sensibilité des récepteurs nicotiniques.

Les mécanismes de la mort neuronale. Les perspectives pour le traitement de la maladie d'Alzheimer sont associées au développement de médicaments qui peuvent affecter les mécanismes de dommages et de mort des neurones.

D'autres moyens influençant le

Comme déjà mentionné, l'amélioration de la transmission glutamatergique peut favoriser le développement de l'apoptose et la mort cellulaire. Pour cette raison, avec la maladie d'Alzheimer, l'aniracétam et les ampakines peuvent être utiles.

L'aniracétam est un dérivé de la pyrrolidine qui affecte les récepteurs métabotropiques et sensibles au AMPA du glutamate. La modulation positive de ces récepteurs peut faciliter la transmission cholinergique. Chez les animaux de laboratoire et les personnes atteintes de troubles cognitifs induits expérimentalement, l'aniracétam a amélioré la performance des tests. La capacité de l'aniracétam à influencer positivement la fonction cognitive est également démontrée dans certaines études cliniques, mais ces résultats n'ont pas été confirmés par d'autres auteurs. Lors de la prise du médicament, on a noté de la confusion, de la fatigue, de l'anxiété, de l'anxiété, de l'insomnie et d'autres effets secondaires, mais ils n'ont pas exigé l'arrêt du médicament. Le médicament n'a eu aucun effet significatif sur la fonction hépatique.

Ampakines. Identifié dans le cerveau chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, une diminution du nombre de récepteurs AMPA glugamate peut conduire à une violation de l'homéostasie du calcium et des dommages aux neurones. Les ampakines sont capables d'augmenter l'activité des récepteurs AMPA et de faciliter les processus d'apprentissage et de mémoire en améliorant la potentialisation à long terme. Des essais cliniques contrôlés contre placebo d'ampakines de phase II, menés avec la participation d'hommes adultes en bonne santé, ont révélé la capacité des médicaments à améliorer la reproduction immédiate. À l'heure actuelle, l'innocuité et l'efficacité de l'ampakin CX-516 continuent d'être étudiées.

Moyens qui réduisent le stress oxydatif

L'oxydation des radicaux libres peut causer des dommages aux neurones dans BA et d'autres maladies neurodégénératives. De plus, les radicaux libres peuvent médier l'effet toxique du bêta-amyloïde dans la maladie d'Alzheimer (Pike, Cotman, 1996). En conséquence, les médicaments antioxydants peuvent être efficaces dans l'asthme.

Vitamine E et sélégiline. La vitamine E et la sélégiline ont un effet antioxydant. Dans une étude contrôlée par placebo de deux ans, en double aveugle, a montré que chez les patients avec modéré à la maladie d'Alzheimer sévère (selon la démence clinique Rating Scale - Clinical Dementia Rating Scale), vitamine E (2000 UI / jour) et selegelin (10 mg / jour) Individuellement et en combinaison, séparer certains événements, dont l'offensive a servi de référence pour évaluer l'efficacité: décès, placement dans un établissement de soins infirmiers, perte de fonctions en libre-service. Cela ne favorise pas l'effet observé avec une selegelina de combinaison et de la vitamine E. Aucun des médicaments ou leur combinaison n'a pas amélioré les fonctions cognitives de base par rapport ou indices chez les patients traités par placebo.

Idebenon. Idébénone dans la structure chimique est proche de l'ubiquinone - un produit intermédiaire de la phosphorylation oxydative. Dans une étude à double insu, contrôlée contre placebo, l'idébénone à des doses allant jusqu'à 360 mg / jour a eu un effet positif chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Chez les patients traités par idébénone, après 6 et 12 mois de traitement, marqué par une évaluation plus favorable de l'échelle de l'ADAS (y compris ADAS-Cog sous-échelle cognitive), et un score plus élevé sur l'impression clinique globale que chez les patients recevant un placebo. Actuellement, des essais cliniques de la phase d'idibénone III sont en cours aux États-Unis.

Des extraits de la plante Ginkgo biloba, possédant possiblement une action antioxydante et anticholinestérasique, ont été largement testés dans la maladie d'Alzheimer. Un certain nombre d'études ont montré qu'elles peuvent avoir un effet positif modéré sur certaines fonctions cognitives, mais qu'elles ont relativement peu d'effet sur l'état général. Plus de recherche est nécessaire sur l'efficacité de ces médicaments. Bloqueurs des canaux calciques. Puisque la violation de l'homéostasie du calcium peut être l'un des mécanismes d'endommagement et de mort des neurones, des essais cliniques sur les inhibiteurs calciques (antagonistes du calcium) ont été réalisés dans la maladie d'Alzheimer.

Nimodipine. Selon certains rapports, la nimodipine est en mesure d'améliorer les processus d'apprentissage et de la mémoire chez les humains et les animaux de laboratoire, bien que ces résultats ne sont pas confirmés par d'autres auteurs. Il est possible qu'il y ait une sensibilité sélective des neurones à une certaine dose de nimodipine, qui dépend du niveau optimal de calcium dans la cellule. Ainsi, dans une étude chez des patients avec des indices de mémoire d'Alzheimer (mais pas d'autres fonctions cognitives) améliorées lors de la réception nimodipine dans une dose relativement faible (90 mg / jour), tandis qu'une dose plus élevée (180 mg / d) l'effet de la drogue est pas différé de l'effet placebo.

Facteur de croissance nerveuse

Le facteur de croissance nerveuse (NGF) est une substance nécessaire à la survie, à la régénération et au fonctionnement des neurones cholinergiques. Le NGF est transporté par les neurones dans une direction rétrograde et se lie aux récepteurs de la région basale antérieure du cerveau, de l'hippocampe et du cortex cérébral. Cela conduit à une augmentation de la synthèse de l'acétylcholine en augmentant la production de l'acétylcholine transférase, une enzyme qui fournit la synthèse de ce neurotransmetteur. Propriétés neuroprotectrices du NGF ont été révélés chez les primates dans une expérience avec des dommages neuronaux. Dans l'une des études cliniques, chez 3 patients ayant reçu une injection intraveineuse, il y a eu une augmentation du débit sanguin cérébral, une amélioration de la mémoire verbale et une augmentation de la densité des récepteurs nicotiniques. Apparemment, le NGF régule l'état des récepteurs nicotiniques et est capable d'améliorer le métabolisme du glucose dans le cerveau. Mais comme il n'est pas capable de pénétrer la barrière hémato-encéphalique, son application clinique est limitée. L'utilisation de substances capables de pénétrer la barrière hémato-encéphalique et de potentialiser l'action du NGF endogène peut être efficace dans la maladie d'Alzheimer et d'autres maladies neurodégénératives.

Oestrogènes

Les estrogènes peuvent empêcher le dépôt d'amyloïde dans le cerveau et pour favoriser la survie et la croissance des neurones cholinergiques. Dans une petite étude contrôlée contre placebo a montré que la prise de 17-P-estradiol pendant 5 semaines conduit à une amélioration de l'attention et de la mémoire verbale. Les données épidémiologiques confirment indirectement que les œstrogènes peuvent retarder l'apparition de la maladie d'Alzheimer. Lorsque l'étude prospective d'un grand groupe de femmes, 12,5% qui a eu un traitement de remplacement d'oestrogène après la ménopause, il est à noter que les femmes qui prennent des œstrogènes, la maladie d'Alzheimer développé plus tard dans la vie que les femmes qui ne prenaient pas d'hormones. Le risque relatif de développer la maladie d'Alzheimer chez les femmes qui ne prenaient pas l'oestrogène après la ménopause, a été trois fois plus élevé que chez les femmes qui suivent un traitement de remplacement des oestrogènes - même après le contrôle de l'ethnicité, l'éducation et ALOE génotype. Une confirmation supplémentaire de l'effet de l'oestrogène positif a été obtenu dans l'enquête des femmes à la retraite - a noté que les femmes qui prennent des œstrogènes, le risque de développer la maladie d'Alzheimer était plus faible que les plaisirs, qui ne reçoivent pas un traitement hormonal substitutif. Le résultat positif dépend de la durée d'administration et de la dose d'œstrogène. Les femmes souffrant de la maladie d'Alzheimer, chez les patients recevant des oestrogènes une diminution marquée de la gravité de l'activité à ondes lentes dans l'EEG, une augmentation du flux sanguin cérébral dans la région du cortex moteur et les pièces de base du cortex frontal des données SPECT. Chez les femmes atteintes de la maladie d'Alzheimer à 3 et 6 semaines après le début de la prise d'oestrogènes était une augmentation de l'estimation MMSE (Mini-Mental State examen - Une échelle d'état brève mentale). Néanmoins, dans les deux derniers contrôlés par placebo, en double aveugle a échoué à confirmer la capacité des oestrogènes pour ralentir la progression de la maladie d'Alzheimer.

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Traitement combiné

Puisque la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer semble être de nature multifactorielle, il semble logique d'utiliser une combinaison de plusieurs médicaments pour son traitement. Il est possible que dans l'avenir dans le traitement de la maladie d'Alzheimer va utiliser une approche combinée (multimodale), similaire à ce qui est actuellement utilisé dans le traitement de l'hypertension, les maladies cardiaques, le cancer, le sida. Une analyse rétrospective des résultats d'un essai de 30 semaines sur la tacrine a montré qu'une amélioration plus importante des performances fonctionnelles et cognitives était observée chez les femmes qui prenaient simultanément des œstrogènes. Il existe des preuves d'un effet positif de la combinaison d'inhibiteurs de la cholinestérase et de la mémantine glutamatergique. Cependant, seule une étude prospective de combinaisons d'inhibiteurs de la cholinestérase avec des œstrogènes, de la mémantine ou d'autres médicaments établira leur efficacité et sera recommandée comme traitement standard. La combinaison de deux médicaments ou plus ne conduit pas toujours à un effet accru. Par exemple, lors du test de la vitamine E et la sélégiline a été montré que chacune des formulations était supérieur au placebo sur un certain nombre d'indicateurs évalués « noncognitive », mais lorsqu'il est combiné ces médicaments effet d'amplification supplémentaire n'a pas été observé. La thérapie combinée de la maladie d'Alzheimer implique non seulement une combinaison de plusieurs médicaments, mais aussi une combinaison de médicaments ayant un impact sur les facteurs psychosociaux afin de corriger les troubles cognitifs et comportementaux qui surviennent dans la maladie d'Alzheimer.

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