La démence dans la maladie d'Alzheimer - Que se passe-t-il?

Les modifications macroscopiques de la maladie d'Alzheimer comprennent une atrophie cérébrale diffuse avec diminution du volume des circonvolutions et élargissement des sillons. L'examen anatomopathologique des patients atteints de la maladie d'Alzheimer révèle des plaques séniles, des enchevêtrements neurofibrillaires et une diminution du nombre de neurones. Des modifications similaires sont possibles lors du vieillissement cérébral normal, mais la maladie d'Alzheimer se caractérise par leur expression quantitative et leur localisation, qui ont une importance diagnostique.

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Systèmes cholinergiques

Dans la maladie d'Alzheimer, le fonctionnement des systèmes cholinergiques cérébraux est perturbé. Une corrélation négative a été établie entre l'activité post-mortem de l'acétylcholine transférase (enzyme responsable de la synthèse de l'acétylcholine) et la gravité de la démence, déterminée à l'aide d'échelles spécifiques peu avant le décès. Une mort sélective des neurones cholinergiques a été observée dans la maladie d'Alzheimer. Un effet négatif des médicaments anticholinergiques sur les performances des tests de mémoire a été observé chez les animaux de laboratoire et les humains. Parallèlement, l'administration de médicaments augmentant l'activité cholinergique a conduit à une amélioration des performances aux tests chez les animaux de laboratoire et les humains présentant des modifications structurelles cérébrales ou exposés aux médicaments anticholinergiques. Le rôle de l'affaiblissement de l'activité du système cholinergique dans la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer est également confirmé par les résultats positifs des essais cliniques sur les inhibiteurs de la cholinestérase, une enzyme qui assure la dégradation métabolique de l'acétylcholine.

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Systèmes adrénergiques

Les modifications neurochimiques de la maladie d'Alzheimer sont complexes. Les modifications de l'activité cholinergique peuvent être potentialisées par le dysfonctionnement d'autres systèmes de neurotransmission. La clonidine, agoniste des récepteurs alpha2-adrénergiques présynaptiques, peut perturber le fonctionnement du cortex frontal. Les antagonistes des récepteurs alpha2-adrénergiques (p. ex., l'idazoxan) augmentent la libération de noradrénaline en bloquant les récepteurs présynaptiques. Des études animales ont montré que les inhibiteurs de la cholinestérase améliorent les capacités d'apprentissage, et que le blocage des récepteurs alpha2-adrénergiques présynaptiques peut potentialiser cet effet. Ainsi, une augmentation des capacités d'apprentissage a été observée chez des animaux de laboratoire ayant reçu une dose infraliminaire d'inhibiteurs de l'acétylcholinestérase en association avec des antagonistes des récepteurs alpha2-adrénergiques. Des essais cliniques sur cette association de médicaments sont actuellement en cours.

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Mécanismes de la mort neuronale

Acides aminés excitateurs

Les acides aminés excitateurs (EAA) pourraient jouer un rôle important dans la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer. Il a été établi que l'apoptose (mort cellulaire programmée) pourrait résulter d'une activité accrue des systèmes glutamatergiques du cerveau. De fortes concentrations de glutamate et d'aspartate sont détectées dans l'hippocampe et les projections cortico-corticales et cortico-striées. L'activation des récepteurs du glutamate entraîne une potentialisation à long terme, susceptible de favoriser la formation de traces mnésiques. L'hyperstimulation de ces récepteurs peut entraîner un effet neurotoxique. Trois types de récepteurs ionotropes des EAA ont été identifiés: le NMDA, l'AMPA et l'icainate. Les récepteurs NMDA, qui jouent un rôle important dans les processus de mémoire et d'apprentissage, peuvent être stimulés par le glutamate et l'aspartate, tandis que le NMDA lui-même est un analogue chimique de l'acide glutamique. L'effet de la stimulation du récepteur NMDA par le glutamate est modulé de manière allostérique par des sites récepteurs qui interagissent avec la polyamine et la glycine. Le canal calcique associé au récepteur NMDA est bloqué par les ions magnésium de manière voltage-dépendante. Les antagonistes du récepteur NMDA, qui n'agissent qu'après activation du récepteur, possèdent également un site de liaison au sein du canal ionique. Les propriétés neuroprotectrices des antagonistes des récepteurs NMDA et AMPA ont été démontrées chez l'animal de laboratoire.

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Stress oxydatif

L'oxydation avec formation de radicaux libres pourrait être responsable, au moins en partie, des lésions neuronales dans la maladie d'Alzheimer et d'autres maladies neurodégénératives. Il est suggéré que l'effet toxique de la protéine B-amyloïde dans la maladie d'Alzheimer soit médié par les radicaux libres. Les capteurs de radicaux libres et autres médicaments inhibant les lésions oxydatives des neurones (par exemple, les immunosuppresseurs qui inhibent la transcription des facteurs impliqués dans le processus neurodégénératif) pourraient jouer un rôle dans le traitement de la maladie d'Alzheimer à l'avenir.

Calcium

Le calcium est un messager chimique qui joue un rôle essentiel dans la fonction neuronale. De plus, des lésions neuronales peuvent être causées par une perturbation de l'homéostasie calcique. Des études menées sur des animaux de laboratoire et des humains ont montré que la nimodipine (mais pas les autres inhibiteurs calciques) améliorait la mémoire et l'apprentissage.

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Inflammation

L'implication des mécanismes inflammatoires dans la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer est démontrée par des données épidémiologiques, la détection de facteurs inflammatoires dans les zones de neurodégénérescence, ainsi que par des données obtenues in vitro et sur des animaux de laboratoire. Ainsi, il a été établi que la maladie d'Alzheimer est moins fréquente chez les patients prenant des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) depuis longtemps, ainsi que chez ceux traités pour une polyarthrite rhumatoïde. Une étude prospective menée à Baltimore (États-Unis) a révélé un risque plus faible de développer la maladie d'Alzheimer chez les personnes prenant des AINS depuis plus de deux ans par rapport à un groupe témoin du même âge. Plus la durée du traitement était longue, plus le risque de développer la maladie était faible. De plus, chez des jumeaux discordants présentant un risque de maladie d'Alzheimer, l'utilisation d'AINS a réduit le risque de développer la maladie et en a retardé l'apparition.

Parmi les marqueurs du processus inflammatoire dans les zones de neurodégénérescence de la maladie d'Alzheimer, on détecte les interleukines IL-1 et IL-6, la microglie activée, Clq (un composant précoce de la cascade du complément) et les réactifs de phase aiguë. Des études sur des cultures tissulaires in vitro et sur des animaux de laboratoire confirment le concept selon lequel des facteurs inflammatoires peuvent participer à la pathogenèse de la MA. Par exemple, dans un modèle murin transgénique, il a été démontré qu'une production accrue d'IL-6 est associée au développement de la neurodégénérescence, et que la toxicité de la β-amyloïde est renforcée par Clq, qui interagit avec elle et favorise son agrégation. Dans diverses cultures cellulaires, l'IL-2 augmente la production de la protéine précurseur de l'amyloïde et renforce l'effet toxique de la β-amyloïde 1-42.

Métabolisme des protéines amyloïdes

Selon l'hypothèse de la cascade amyloïde proposée par Selkoe, la formation d'amyloïde est le stade initial de la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer. Des plaques névritiques contenant de l'amyloïde sont présentes dans la maladie d'Alzheimer, dans les zones du cerveau impliquées dans les processus mnésiques, et leur densité est proportionnelle à la gravité des troubles cognitifs. De plus, les mutations génétiques à l'origine de la maladie d'Alzheimer sont associées à une production et à un dépôt accrus d'amyloïde. De plus, les patients atteints du syndrome de Down qui développent la maladie d'Alzheimer avant 50 ans présentent des dépôts amyloïdes dans le cerveau à un âge précoce, bien avant l'apparition d'autres modifications pathomorphologiques caractéristiques de la maladie d'Alzheimer. In vitro, la bêta-amyloïde endommage les neurones, active la microglie et les processus inflammatoires, et le blocage de la formation de β-amyloïde prévient l'effet toxique. Des souris transgéniques ayant reçu un gène humain mutant de la protéine précurseur de l'amyloïde développent de nombreuses caractéristiques pathologiques de la maladie d'Alzheimer. D’un point de vue pharmacologique, l’étape initiale de la cascade amyloïde est une cible potentielle pour une intervention thérapeutique dans la maladie d’Alzheimer.

Métabolisme de la protéine Tau

Les dégénérescences neurofibrillaires sont un autre marqueur histopathologique caractéristique de la maladie d'Alzheimer, mais on les retrouve également dans plusieurs autres maladies neurodégénératives. Les dégénérescences sont constituées de filaments appariés formés suite à l'agrégation pathologique de la protéine tau. On les trouve principalement dans les axones. La phosphorylation pathologique de la protéine tau peut perturber la stabilité du système microtubulaire et participer à la formation de dégénérescences. La protéine tau phosphorylée est détectée dans l'hippocampe, le cortex pariétal et le cortex frontal, c'est-à-dire dans les zones touchées par la maladie d'Alzheimer. Les médicaments agissant sur le métabolisme de la protéine tau peuvent protéger les neurones de la destruction associée à la formation de dégénérescences.

Génétique et biologie moléculaire

Certains cas de maladie d'Alzheimer sont associés à des mutations des gènes codant pour la préséniline-1, la préséniline-2 et la protéine précurseur de l'amyloïde. D'autres génotypes, comme APOE-e4, sont associés à un risque accru de développer la maladie d'Alzheimer. Le gène de l'apolipoprotéine E (APOE), situé sur le chromosome 19, possède trois allèles: APOE-e2, APOE-e3 et APOE-e4. L'allèle APOE-e4 est plus fréquemment retrouvé chez les personnes âgées placées en maison de retraite. Certaines études ont montré que la présence de l'allèle APOE-e4 chez les patients atteints de maladie d'Alzheimer à début tardif était associée à un risque accru de développer la maladie, à un décès plus précoce et à une évolution plus grave de la maladie, mais ces données n'ont pas été confirmées par d'autres chercheurs.