Causes de l'augmentation du taux de calcium dans le sang (hypercalcémie)

Aujourd'hui, de nombreuses maladies et affections sont associées à une calcémie élevée. Cela est d'autant plus vrai que le test de dépistage de routine utilisé dans la population consiste à doser le calcium total ou ionisé dans le sérum sanguin.

L'hypercalcémie, ou augmentation du calcium dans le sang, est une affection caractérisée par une concentration plasmatique totale de calcium supérieure à 2,55 mmol/L (10,3 mg/dL). Selon la physiologie du métabolisme du calcium, la cause immédiate d'une augmentation du calcium extracellulaire est sa mobilisation accrue à partir du tissu osseux due aux processus d'ostéorésorption, à une absorption accrue du calcium dans l'intestin ou à une réabsorption accrue par les reins.

Dans la population générale, la principale cause d'hypercalcémie est l'hyperparathyroïdie primaire, qui représente plus de 80 % des cas d'hypercalcémie. Chez les patients hospitalisés, les tumeurs malignes constituent la principale cause d'hypercalcémie (50 à 60 %).

L'hyperparathyroïdie primaire touche le plus souvent les femmes, en particulier les femmes ménopausées.

L'hyperparathyroïdie secondaire survient suite à une stimulation prolongée des glandes parathyroïdes par une diminution du calcium sanguin (initialement comme processus compensatoire). Par conséquent, cette maladie, associée dans la plupart des cas à une insuffisance rénale chronique, se caractérise non pas par une hypercalcémie, mais par une hypo- ou une normocalcémie. L'augmentation du calcium sanguin survient lors de la transition de l'hyperparathyroïdie secondaire vers l'hyperparathyroïdie tertiaire (c'est-à-dire lors du développement de l'autonomisation des glandes parathyroïdes hyperplasiques ou adénomateuses en cas d'hyperparathyroïdie secondaire ancienne; dans ce cas, la rétroaction et la synthèse adéquate de l'hormone parathyroïdienne sont perdues). De plus, les tentatives visant à stopper l'hyperplasie compensatoire et l'hyperfonctionnement des glandes parathyroïdes en cas d'hyperparathyroïdie secondaire par la prescription de préparations à base de calcium et de fortes doses de vitamine D3 active conduisent souvent à une hypercalcémie iatrogène.

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Les principales raisons de l'augmentation du calcium dans le sang

• Hyperparathyroïdie primaire
  • Hyperparathyroïdie primaire isolée;
  • Hyperparathyroïdie primaire dans le cadre de la NEM 1, NEM 2a;
• Hyperparathyroïdie tertiaire
• Tumeurs malignes:
  • maladies du sang: myélome multiple, lymphome de Burkitt, lymphome de Hodgkin
  • tumeurs solides avec métastases osseuses: cancer du sein, cancer du poumon
  • tumeurs solides sans métastases osseuses: hypernéphrome, carcinome épidermoïde
• Granulomatose
  • Sarcoïdose, tuberculose
• Causes iatrogènes
  • Diurétiques thiazidiques, préparations au lithium, intoxication à la vitamine D, hypervitaminose A;
  • Syndrome du lait et des alcalis;
  • Immobilisation
• Hypercalcémie hypocalciurique familiale
• Maladies endocriniennes
  • Thyrotoxicose, hypothyroïdie, hypercorticisme, hypocorticisme, phéochromocytome, acromégalie, excès de somatotropine et de prolactine

Tumeurs malignes

Chez les patients hospitalisés, la cause la plus fréquente d'hypercalcémie est diverses tumeurs malignes. Les causes de l'augmentation du calcium sanguin dans les tumeurs malignes ne sont pas les mêmes, mais la source accrue de calcium entrant dans le sang est presque toujours la résorption osseuse.

Les maladies tumorales hématologiques – myélome, certains types de lymphomes et lymphosarcomes – affectent le tissu osseux en produisant un groupe spécifique de cytokines qui stimulent les ostéoclastes, provoquant une résorption osseuse, la formation de modifications ostéolytiques ou une ostéopénie diffuse. Ces foyers d'ostéolyse doivent être distingués de l'ostéite fibrokystique, caractéristique de l'hyperparathyroïdie sévère. Leurs limites sont généralement bien définies, entraînant souvent des fractures pathologiques.

La cause la plus fréquente d'hypercalcémie dans les tumeurs malignes est la présence de tumeurs solides avec métastases osseuses. Plus de 50 % des cas d'hypercalcémie associée à une tumeur maligne sont des cancers du sein avec métastases osseuses à distance. Chez ces patients, l'ostéorésorption se produit soit par synthèse locale de cytokines activatrices des ostéoclastes ou de prostaglandines, soit par destruction directe du tissu osseux par la tumeur métastatique. Ces métastases sont généralement multiples et peuvent être détectées par radiographie ou scintigraphie.

Dans certains cas, l'hypercalcémie survient chez des patients atteints de tumeurs malignes sans métastases osseuses. Ce phénomène est typique de divers carcinomes épidermoïdes, de carcinomes rénaux, de cancers du sein ou de l'ovaire. Auparavant, on pensait que cette affection était due à une production ectopique de parathormone. Cependant, des études récentes indiquent que les tumeurs malignes produisent très rarement de parathormone. Son taux, déterminé par des méthodes de laboratoire standard, est soit supprimé, soit totalement indétectable, malgré la présence d'hypophosphatémie, de phosphaturie et d'une augmentation de l'AMPc néphrogénique dans les urines. Un peptide apparenté à la parathormone a récemment été isolé de certaines formes de tumeurs associées à une hypercalcémie sans métastases osseuses. Ce peptide est significativement plus gros que la molécule native de parathormone, mais contient un fragment N-terminal de sa chaîne, qui se lie aux récepteurs de la parathormone dans les os et les reins, imitant ainsi nombre de ses effets hormonaux. Ce peptide de type parathormone peut actuellement être dosé à l'aide de kits de laboratoire standard. Il est possible que d'autres formes de ce peptide soient associées à des tumeurs humaines spécifiques. Il est également possible que certaines tumeurs (par exemple, lymphome ou léiomyoblastome) synthétisent anormalement la 1,25(OH)2-vitamine D3 active, ce qui entraîne une augmentation de l'absorption intestinale du calcium et, par conséquent, une augmentation de la calcémie. Cependant, une diminution de la vitamine D sanguine est typique des tumeurs solides malignes.

Sarcoïdose

La sarcoïdose est associée à une hypercalcémie dans 20 % des cas et à une hypercalciurie jusqu'à 40 % des cas. Ces symptômes ont également été décrits dans d'autres maladies granulomateuses telles que la tuberculose, la lèpre, la bérylliose, l'histioplasmose et la coccidioïdomycose. Dans ces cas, l'hypercalcémie semble être due à une conversion excessive et non régulée de la 25(OH)-vitamine Dg, une vitamine peu active, en son puissant métabolite 1,25(OH)2D3, due à l'expression de la 1a-hydroxylase dans les cellules mononucléaires des granulomes.

Maladies endocriniennes et augmentation du calcium dans le sang

De nombreuses maladies endocriniennes peuvent également survenir en cas d'hypercalcémie modérée. Parmi celles-ci figurent la thyrotoxicose, l'hypothyroïdie, l'hypercorticisme, l'hypocorticisme, le phéochromocytome, l'acromégalie, ainsi qu'un excès de somatotropine et de prolactine. De plus, si l'excès d'hormones agit principalement en stimulant la sécrétion de parathormone, leur déficit entraîne une diminution de la minéralisation osseuse. De plus, les hormones thyroïdiennes et les glucocorticoïdes ont un effet ostéorésorptif direct, stimulant l'activité des ostéoclastes, provoquant ainsi une augmentation du calcium sanguin.

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Médicaments

Les diurétiques thiazidiques stimulent la réabsorption du calcium et augmentent ainsi le calcium sanguin.

L'effet des préparations à base de lithium n'a pas été entièrement élucidé. On pense que le lithium interagit à la fois avec les récepteurs calciques, réduisant leur sensibilité, et directement avec les cellules parathyroïdiennes, stimulant leur hypertrophie et leur hyperplasie en cas d'utilisation prolongée. Le lithium réduit également l'activité fonctionnelle des thyrocytes, entraînant une hypothyroïdie, qui implique également d'autres mécanismes hormonaux d'hypercalcémie. Cet effet a conduit à l'identification d'une forme distincte d'hyperparathyroïdie primaire: l'hyperparathyroïdie induite par le lithium.

Le syndrome lait-alcalin, associé à un apport excessif de calcium et d'alcalins par l'alimentation, peut entraîner une hypercalcémie réversible. En règle générale, une augmentation du taux de calcium sanguin est observée chez les patients qui traitent de manière incontrôlable une gastrite hyperacide ou un ulcère gastroduodénal par des médicaments alcalinisants et du lait de vache frais. Une alcalose métabolique et une insuffisance rénale peuvent être observées. L'utilisation d'inhibiteurs de la pompe à protons et d'anti-H2 a considérablement réduit le risque de survenue de cette affection. En cas de suspicion de syndrome lait-alcalin, il ne faut pas oublier l'association possible d'un ulcère gastroduodénal (avec une évolution sévère persistante), d'un gastrinome et d'une hyperparathyroïdie primaire dans le cadre d'une variante du syndrome NEM 1 ou d'un syndrome de Zollinger-Ellison.

Causes iatrogènes

L'immobilisation prolongée, notamment complète, entraîne une hypercalcémie due à une résorption osseuse accélérée. Cet effet, inexplicable, est lié à l'absence de gravité et de contraintes sur le squelette. Une augmentation du taux de calcium sanguin apparaît une à trois semaines après le début de l'alitement, suite à des interventions orthopédiques (plâtre, traction squelettique), des lésions de la colonne vertébrale ou des troubles neurologiques. Avec la reprise des charges physiologiques, le métabolisme du calcium se normalise.

Les causes iatrogènes comprennent un surdosage de vitamines D et A, l’utilisation à long terme de diurétiques thiazidiques et de préparations à base de lithium.

L'hypervitaminose D, comme déjà indiqué ci-dessus, provoque une hypercalcémie en augmentant l'absorption du calcium dans l'intestin et en stimulant l'ostéorésorption en présence d'hormone parathyroïdienne.

Maladies héréditaires conduisant à une hypercalcémie

L'hypercalcémie hypocalciurique familiale bénigne est une pathologie héréditaire autosomique dominante associée à une mutation des récepteurs sensibles au calcium, augmentant leur seuil de sensibilité. La maladie se manifeste dès la naissance, touche plus de la moitié des parents par le sang et est légère, cliniquement insignifiante. Le syndrome se caractérise par une hypercalcémie (prononcée), une hypocalciurie (moins de 2 mmol/jour), un rapport clairance calcique/clairance de la créatinine réduit (moins de 1 %), des taux sanguins de parathormone modérément élevés ou supérieurs à la normale. On observe parfois une hyperplasie diffuse modérée des glandes parathyroïdes.

L'hypercalcémie idiopathique du nourrisson est une maladie génétique rare caractérisée par une absorption intestinale accrue du calcium. Cette augmentation est due à une sensibilité accrue des récepteurs entérocytes à la vitamine D ou à une intoxication à cette vitamine (généralement due à la prise de suppléments vitaminiques par la mère allaitante).

Le diagnostic différentiel de l'hyperparathyroïdie primaire et d'autres hypercalcémies représente souvent un problème clinique sérieux, mais certaines dispositions fondamentales permettent de réduire considérablement l'éventail des causes possibles de la pathologie.

Tout d'abord, il convient de noter que l'hyperparathyroïdie primaire se caractérise par une augmentation insuffisante du taux sanguin de parathormone (incompatible avec un taux élevé ou supérieur à la normale de calcium extracellulaire). Une augmentation simultanée du calcium et de la parathormone dans le sang peut être détectée en plus de l'hyperparathyroïdie primaire dans l'hyperparathyroïdie tertiaire et l'hypercalcémie hypocalciurique familiale. Cependant, l'hyperparathyroïdie secondaire et, par conséquent, l'hyperparathyroïdie tertiaire ultérieure ont une longue histoire et une pathologie initiale caractéristique. Dans l'hypercalcémie hypocalciurique familiale, on observe une diminution de l'excrétion urinaire du calcium, le caractère familial de la maladie, son début précoce, une calcémie élevée avec une légère augmentation de la parathormone, ce qui est atypique pour l'hyperparathyroïdie primaire.

D'autres formes d'hypercalcémie, à l'exception de la sécrétion ectopique extrêmement rare de parathormone par des tumeurs neuroendocrines d'autres organes, s'accompagnent d'une suppression naturelle du taux sanguin de parathormone. En cas d'hypercalcémie humorale sur tumeurs malignes sans métastases osseuses, un peptide apparenté à la parathormone peut être détecté dans le sang, tandis que le taux de parathormone native est proche de zéro.

Pour un certain nombre de maladies associées à une absorption intestinale accrue de calcium, des niveaux élevés de 1,25(OH)2-vitamine D3 dans le sang peuvent être détectés en laboratoire.

D'autres méthodes de diagnostic instrumental nous permettent de détecter des changements dans les os, les reins et les glandes parathyroïdes elles-mêmes qui sont caractéristiques de l'hyperparathyroïdie primaire, aidant ainsi à la différencier des autres variantes d'hypercalcémie.