La cancérogenèse: théories et étapes

Il est désormais établi que le cancer, ou néoplasie maligne, est une maladie du système génétique cellulaire, caractérisée par des processus pathologiques chroniques à long terme, ou, plus simplement, une cancérogénèse, qui se développent dans l'organisme sur des décennies. Les idées dépassées sur la fugacité du processus tumoral ont cédé la place à des théories plus modernes.

La transformation d'une cellule normale en cellule tumorale résulte de l'accumulation de mutations causées par des lésions du génome. Ces lésions résultent de causes endogènes, telles que des erreurs de réplication, l'instabilité chimique des bases de l'ADN et leur modification sous l'influence des radicaux libres, ainsi que de facteurs externes de nature chimique et physique.

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Théories de la cancérogenèse

L'étude des mécanismes de transformation des cellules tumorales est ancienne. À ce jour, de nombreux concepts ont été proposés pour expliquer la cancérogenèse et les mécanismes par lesquels une cellule normale se transforme en cellule cancéreuse. La plupart de ces théories n'ont qu'un intérêt historique ou s'inscrivent dans la théorie universelle de la cancérogenèse, actuellement acceptée par la plupart des pathologistes: la théorie des oncogènes. Cette théorie a permis de mieux comprendre pourquoi divers facteurs étiologiques sont à l'origine d'une même maladie. Il s'agit de la première théorie unifiée de l'origine tumorale intégrant des avancées dans les domaines de la cancérogenèse chimique, radiologique et virale.

Les principes de base de la théorie des oncogènes ont été formulés au début des années 1970 par R. Huebner et G. Todaro, qui ont suggéré que l'appareil génétique de chaque cellule normale contient des gènes dont l'activation ou le dysfonctionnement intempestif peut rendre une cellule normale cancéreuse.

Au cours des dix dernières années, la théorie oncogénique de la carcinogenèse et du cancer a acquis sa forme moderne et peut être réduite à quelques postulats fondamentaux:

• oncogènes - gènes qui sont activés dans les tumeurs, provoquant une prolifération et une reproduction accrues et une suppression de la mort cellulaire; les oncogènes présentent des propriétés transformantes dans les expériences de transfection;
• les oncogènes non mutés agissent à des étapes clés des processus de prolifération, de différenciation et de mort cellulaire programmée, étant sous le contrôle des systèmes de signalisation de l'organisme;
• les dommages génétiques (mutations) dans les oncogènes conduisent à la libération de la cellule des influences régulatrices externes, ce qui sous-tend sa division incontrôlée;
• Une mutation dans un oncogène est presque toujours compensée, de sorte que le processus de transformation maligne nécessite des perturbations combinées dans plusieurs oncogènes.

La cancérogenèse présente un autre aspect du problème, qui concerne les mécanismes d'inhibition de la transformation maligne et est associé à la fonction des anti-oncogènes (gènes suppresseurs), qui ont normalement un effet inactivant sur la prolifération et favorisent l'induction de l'apoptose. Les anti-oncogènes sont capables de provoquer une réversion du phénotype malin lors d'expériences de transfection. Presque toutes les tumeurs présentent des mutations des anti-oncogènes, sous forme de délétions et de micromutations. Les lésions inactivantes des gènes suppresseurs sont beaucoup plus fréquentes que les mutations activatrices des oncogènes.

La carcinogenèse implique des changements génétiques moléculaires qui comprennent les trois principaux éléments suivants: mutations activatrices dans les oncogènes, mutations inactivatrices dans les antioncogènes et instabilité génétique.

De manière générale, la cancérogenèse est considérée aujourd'hui comme une conséquence de la perturbation de l'homéostasie cellulaire normale, se traduisant par une perte de contrôle de la reproduction et un renforcement des mécanismes de défense cellulaire contre l'action des signaux d'apoptose, c'est-à-dire la mort cellulaire programmée. Suite à l'activation des oncogènes et à l'inactivation des gènes suppresseurs, la cellule cancéreuse acquiert des propriétés inhabituelles, se manifestant par l'immortalité et la capacité à surmonter le vieillissement réplicatif. Les troubles mutationnels dans une cellule cancéreuse concernent des groupes de gènes responsables du contrôle de la prolifération, de l'apoptose, de l'angiogenèse, de l'adhésion, des signaux transmembranaires, de la réparation de l'ADN et de la stabilité du génome.

Quelles sont les étapes de la cancérogénèse?

La cancérogenèse, c’est-à-dire le développement du cancer, se déroule en plusieurs étapes.

La carcinogenèse de stade I – la phase de transformation (initiation) – est le processus de conversion d'une cellule normale en cellule tumorale (cancéreuse). La transformation résulte de l'interaction d'une cellule normale avec un agent transformant (cancérigène). Au cours de la carcinogenèse de stade I, des perturbations irréversibles du génotype d'une cellule normale se produisent, la faisant passer à un état prédisposé à la transformation (cellule latente). Durant la phase d'initiation, le carcinogène ou son métabolite actif interagit avec les acides nucléiques (ADN et ARN) et les protéines. Les lésions cellulaires peuvent être de nature génétique ou épigénétique. On entend par altérations génétiques toute modification des séquences d'ADN ou du nombre de chromosomes. Il s'agit notamment d'une altération ou d'une réorganisation de la structure primaire de l'ADN (par exemple, mutations génétiques ou aberrations chromosomiques), ou de modifications du nombre de copies de gènes ou de l'intégrité des chromosomes.

La carcinogenèse de stade II est la phase d'activation ou de promotion, dont l'essence est la prolifération de la cellule transformée, la formation d'un clone de cellules cancéreuses et d'une tumeur. Contrairement à la phase d'initiation, cette phase de la carcinogenèse est réversible, du moins au début du processus néoplasique. Lors de la promotion, la cellule initiée acquiert les propriétés phénotypiques de la cellule transformée grâce à une modification de l'expression génétique (mécanisme épigénétique). L'apparition d'une cellule cancéreuse dans l'organisme n'entraîne pas inévitablement le développement d'une maladie tumorale et la mort de l'organisme. Une exposition prolongée et relativement continue au promoteur est nécessaire à l'induction tumorale.

Les promoteurs ont divers effets sur les cellules. Ils affectent l'état des membranes cellulaires dotées de récepteurs spécifiques pour les promoteurs. Ils activent notamment la protéine kinase membranaire, affectent la différenciation cellulaire et bloquent les connexions intercellulaires.

Une tumeur en croissance n'est pas une formation figée et stationnaire aux propriétés immuables. Au cours de sa croissance, ses propriétés changent constamment: certaines caractéristiques disparaissent, d'autres apparaissent. Cette évolution des propriétés tumorales est appelée « progression tumorale ». La progression constitue la troisième étape de la croissance tumorale. Enfin, la quatrième étape est l'aboutissement du processus tumoral.

La cancérogénèse entraîne non seulement des modifications persistantes du génotype cellulaire, mais aussi divers effets au niveau des tissus, des organes et de l'organisme, créant dans certains cas des conditions favorisant la survie de la cellule transformée, ainsi que la croissance et la progression ultérieures des néoplasmes. Selon certains scientifiques, ces conditions résultent de profonds dysfonctionnements des systèmes neuroendocrinien et immunitaire. Certaines de ces modifications peuvent varier selon les caractéristiques des agents cancérigènes, notamment en raison de différences dans leurs propriétés pharmacologiques. Les réactions les plus fréquentes à la cancérogénèse, essentielles à l'apparition et au développement d'une tumeur, sont des modifications du taux et du ratio d'amines biogènes dans le système nerveux central, en particulier dans l'hypothalamus, affectant, entre autres, l'augmentation de la prolifération cellulaire d'origine hormonale, ainsi que des perturbations du métabolisme des glucides et des lipides, et des modifications du fonctionnement de divers composants du système immunitaire.