Caractéristiques de la prise en charge des patients souffrant d'hypertension artérielle associée à un diabète sucré

Le lien entre l'hypertension artérielle (HA) et le diabète de type 2 (DT2) est établi depuis longtemps, grâce aux résultats d'études épidémiologiques et de population à grande échelle. Le nombre de patients souffrant d'hypertension artérielle associée à un diabète de type 2 n'a cessé d'augmenter ces dernières années, augmentant le risque de complications macrovasculaires et microvasculaires, ce qui aggrave progressivement leur pronostic. Par conséquent, une approche multilatérale visant à évaluer les points controversés de la prise en charge des patients souffrant d'hypertension artérielle et de diabète de type 2 et à déterminer les solutions à apporter, sur la base d'arguments et de faits scientifiquement fondés, constitue une tâche clinique urgente.

Une association entre l'hypertension et le diabète de type 2 a été décrite chez les hommes et les femmes de tous âges. Cette relation est en partie due au surpoids et à l'obésité, fréquents dans les deux pathologies. La prévalence de l'hypertension chez les patients atteints de diabète de type 2 est trois fois plus élevée que chez les patients non diabétiques. Cette association pourrait être due à l'interaction de facteurs tels que l'insulinorésistance (IR), l'activation à long terme du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) et le système nerveux sympathique. La relation entre l'augmentation du tissu adipeux viscéral et l'altération des modifications adaptatives du cœur et des reins chez les patients atteints d'IR a été qualifiée de syndrome métabolique cardiorénal.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Le rôle de la résistance à l'insuline dans la pathogenèse de l'hypertension artérielle et du diabète sucré de type 2

L'insuline est une hormone anabolique qui favorise l'utilisation du glucose dans le foie, les muscles et le tissu adipeux, ainsi que son stockage sous forme de glycogène dans ces deux tissus. De plus, l'insuline inhibe la formation de glucose et de lipoprotéines de très basse densité (LDL) dans le foie. La résistance à l'insuline se caractérise par une détérioration de la réponse de signalisation à l'insuline dans les muscles squelettiques, le foie et le tissu adipeux. Une prédisposition génétique, un surpoids (en particulier l'obésité abdominale) et un manque d'activité physique contribuent au développement de la résistance à l'insuline. À son tour, la résistance à l'insuline, en l'absence d'une réponse adéquate des cellules bêta, entraîne une hyperglycémie, une augmentation de la formation de produits finaux de glycation avancée, une augmentation du taux d'acides gras libres et un dysfonctionnement des lipoprotéines.

Ces changements entraînent une augmentation de l'expression des molécules d'adhésion et une diminution de la biodisponibilité du monoxyde d'azote (NO) dans les cellules endothéliales, ainsi qu'une augmentation de l'inflammation, de la migration et de la prolifération des cellules musculaires lisses. Des taux élevés d'acides gras libres ont également un effet négatif en favorisant un stress oxydatif accru et une diminution de la biodisponibilité du NO dans les cellules endothéliales, ce qui réduit la vasorelaxation endothélium-dépendante et favorise la rigidité vasculaire.

La résistance à l'insuline est également associée à une activation accrue du SRAA et du système nerveux sympathique. L'augmentation des taux d'angiotensine II et d'aldostérone contribue à son tour à la détérioration des effets métaboliques systémiques de l'insuline, ce qui conduit au développement d'un dysfonctionnement endothélial et myocardique. Ces deux facteurs, la diminution de la biodisponibilité du NO et l'activation du SRAA, provoquent une réabsorption du sodium et un remodelage vasculaire, contribuant au développement de l'hypertension artérielle dans le diabète de type 2. De plus, l'accumulation de lipoprotéines de basse densité (LDL) oxydées dans la paroi artérielle réduit l'élasticité artérielle et augmente la résistance vasculaire périphérique.

Il a été démontré que les stratégies non pharmacologiques et pharmacologiques visant à améliorer la sécrétion d’insuline et la signalisation métabolique réduisent également le dysfonctionnement endothélial et abaissent la pression artérielle (PA).

Indicateurs cibles dans le traitement des patients souffrant d'hypertension artérielle et de diabète sucré de type 2

Sur la base des résultats de nombreuses études, afin de minimiser le risque de complications cardiovasculaires chez les patients atteints de diabète de type 2, l'American Diabetes Association et l'American Association of Clinical Endocrinologists ont défini des valeurs cibles d'indicateurs représentant les principaux facteurs de risque cardiovasculaire. Ainsi, les valeurs cibles recommandées pour la pression artérielle sont inférieures à 130/80 mm Hg, le cholestérol LDL (C) à moins de 100 mg/dL, le cholestérol HDL (C) à plus de 40 mg/dL et les triglycérides à moins de 150 mg/dL.

La Société européenne de cardiologie et l'Association européenne pour l'étude du diabète ont présenté des recommandations « Prédiabète, diabète sucré et maladies cardiovasculaires », qui définissent les niveaux cibles des indicateurs représentant les principaux facteurs de risque cardiovasculaire. Le niveau cible de tension artérielle pour cette catégorie de patients a été adopté comme étant inférieur à 130/80 mm Hg, et en présence d'insuffisance rénale chronique ou de protéinurie (plus de 1 g de protéines en 24 heures) – inférieur à 125/75 mm Hg. Pour les patients atteints de diabète de type 2 et de maladies cardiovasculaires, il a été recommandé de maintenir le taux de cholestérol total en dessous de 4,5 mmol/l, le cholestérol LDL en dessous de 1,8 mmol/l, le cholestérol HDL au-dessus de 1 mmol/l chez les hommes et de 1,2 mmol/l chez les femmes, les triglycérides en dessous de 1,7 mmol/l et le rapport cholestérol total/cholestérol HDL en dessous de 3,0. Un arrêt strict du tabac a été recommandé. Concernant le degré d'obésité, un indice de masse corporelle inférieur à 25 kg/m² ou une perte de poids de 10 % du poids initial par an ont été retenus, ainsi qu'un tour de taille de 80 cm pour les femmes européennes et de 94 cm pour les hommes européens, respectivement. Le taux cible d'hémoglobine glyquée (HbAlc) recommandé était inférieur à 6,5 %, la glycémie à jeun inférieure à 6 mmol/l et la glycémie postprandiale inférieure à 7,5 mmol/l.

Efficacité des agents antihypertenseurs chez les patients atteints de diabète sucré de type 2

L'une des premières études cliniques à fournir des informations sur le seuil optimal et la PA cible lors de la prescription d'un traitement antihypertenseur chez les patients atteints de diabète de type 2 a été l'étude Pretereax and Diamicron MR Controlled Evaluation (ADVANCE). Elle a montré qu'une diminution de la PA diastolique (PAD) de 77 à 74,8 mm Hg et de la PA systolique (PAS) de 140,3 à 134,7 mm Hg permettait une réduction fiable du risque de mortalité globale de 14 %, de complications vasculaires majeures de 9 %, d'événements cardiovasculaires de 14 % et de complications rénales de 21 %. Les résultats de cette étude ont permis de conclure qu'une réduction supplémentaire de la PA associée à un contrôle glycémique intensif avait des effets positifs indépendants et que, combinés, ils réduisaient significativement la mortalité cardiovasculaire et amélioraient la fonction rénale.

Dans l'essai ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination With Ramipril Global Endpoint) en cours chez des patients à haut risque cardiovasculaire, le risque d'infarctus du myocarde n'était ni lié ni modifié par les variations de la PAS, tandis que le risque d'accident vasculaire cérébral (AVC) augmentait progressivement avec l'augmentation de la PAS et diminuait avec sa diminution. Chez les patients dont la PAS initiale était inférieure à 130 mmHg, la mortalité cardiovasculaire augmentait à mesure que la PAS diminuait. Par conséquent, chez les patients à haut risque cardiovasculaire, le bénéfice d'une diminution de la PAS en dessous de 130 mmHg est déterminé par la réduction du risque d'AVC, tandis que l'incidence de l'infarctus du myocarde restait inchangée et la mortalité cardiovasculaire était inchangée ou augmentée.

De nouvelles données sur l'importance des différents niveaux cibles de PAS chez les patients atteints de diabète de type 2 et de maladies cardiovasculaires ont été obtenues dans l'essai clinique ACCORD BP (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Blood Pressure). Cet essai a évalué l'hypothèse suivante: une diminution de la PAS à moins de 120 mm Hg peut-elle réduire davantage le risque d'événements cardiovasculaires qu'une diminution de la PAS à moins de 140 mm Hg chez les patients atteints de diabète de type 2 présentant un risque élevé d'événements cardiovasculaires? Cependant, l'évaluation des événements cardiovasculaires n'a montré aucune différence significative entre les groupes concernant le critère d'évaluation principal (infarctus non mortel, accident vasculaire cérébral, décès d'origine cardiovasculaire), ainsi que la réduction du risque de mortalité globale et cardiovasculaire, d'événements coronariens et de nécessité de revascularisation, et de développement d'une insuffisance cardiaque chronique (ICC).

Dans le groupe contrôle intensif de la pression artérielle, une diminution du risque d'accident vasculaire cérébral (AVC) général et non mortel a été observée. Parallèlement, une diminution de la PAS à moins de 120 mm Hg s'accompagnait d'une fréquence significativement plus élevée d'événements indésirables (réactions hypotensives, bradycardie, hyperkaliémie, épisodes de diminution du débit de filtration glomérulaire, augmentation de la macroalbuminurie). Ainsi, une réduction de la PAS à 120 mm Hg ou moins ne présente aucun avantage en termes de réduction du risque d'événements cardiovasculaires, et celui-ci a même tendance à augmenter (sauf pour les AVC).

L'essai international Verapamil SR-Trandolapril (INVEST) a montré qu'un contrôle intensif de la PA était associé à une mortalité accrue par rapport aux soins habituels chez les patients atteints de diabète de type 2 et de coronaropathie (CAD). Les patients dont la PAS était comprise entre 130 et 140 mmHg présentaient une incidence réduite d'événements cardiovasculaires par rapport aux patients dont la PAS était supérieure à 140 mmHg (12,6 % contre 19,8 %). Une réduction de la PAS à moins de 130 mmHg n'a pas réduit significativement le risque d'événements cardiovasculaires, tandis qu'une réduction à long terme a augmenté le risque de mortalité globale. Parallèlement, une PAS inférieure à 115 mmHg est associée à un risque accru de mortalité globale, même en cas de réduction à court terme.

Malgré le fait que les études présentées ont obtenu de nouvelles données sur la signification des différents niveaux de PA, la question de la révision des recommandations en termes de modification des niveaux cibles de PA chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 reste ouverte.

Français Toutes les recommandations actuelles recommandent une PA cible inférieure à 130/80 mmHg chez les patients atteints de diabète de type 2. Les essais ACCORD et ONTARGET n'ont constaté aucun bénéfice sur les critères d'évaluation cardiovasculaires lié à une baisse de la PA à moins de 130/80 mmHg, à l'exception de la réduction des accidents vasculaires cérébraux. Dans l'essai INVEST, une baisse de la PAS à moins de 130 mmHg n'était pas non plus associée à une amélioration des résultats cardiovasculaires par rapport à une baisse de la PAS à moins de 139 mmHg. L'analyse de ces essais montre que le bénéfice de la baisse de la PA sur la réduction du risque cardiovasculaire est perdu avec une baisse de la PAS à moins de 130 mmHg. De plus, on observe une augmentation des événements cardiovasculaires à une PAS inférieure à 120 mmHg, ce que l'on appelle l'effet de courbe en J. De plus, cet effet était présent dans les essais INVEST et ONTARGET avec une baisse de la PAS à moins de 130 mmHg. Art. chez les patients de plus de 50 ans souffrant d’hypertension artérielle chronique et de maladie coronarienne.

Les données actuelles suggèrent que des objectifs de PA de 130/80 mmHg chez les patients atteints de diabète de type 2 sont raisonnables et atteignables en pratique clinique. Ces niveaux de PA réduisent l'incidence des accidents vasculaires cérébraux (AVC), une complication grave et fréquente chez les patients atteints de diabète de type 2. Cependant, la prudence est de mise chez les patients âgés atteints de coronaropathie. Dans ce groupe, une réduction de la PAS à 120 mmHg pourrait être associée à une mortalité accrue. Par conséquent, les objectifs de PA doivent être individualisés chez les patients atteints de diabète de type 2.

Pour contrôler la pression artérielle chez les patients atteints de diabète de type 2, l'utilisation d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) et d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) est recommandée en première intention; ils ont démontré leur efficacité pour réduire les complications macrovasculaires et microvasculaires. De plus, l'utilisation d'IEC en complément d'autres traitements médicamenteux réduit le risque d'événements cardiovasculaires chez les patients atteints de diabète de type 2 et de coronaropathie stable.

Des études antérieures ont suggéré que les diurétiques thiazidiques diminuent la sensibilité à l'insuline. Par exemple, l'étude STAR (Study of Trandolapril/Verapamil and IR) a examiné l'hypothèse selon laquelle l'association fixe de trandolapril et de vérapamil est supérieure à l'association losartan-hydrochlorothiazide quant à son effet sur la tolérance au glucose chez les patients hypertendus présentant une intolérance au glucose. Il a été démontré que chez les patients présentant une intolérance au glucose, une fonction rénale normale et une hypertension, l'utilisation de l'association fixe de trandolapril et de vérapamil réduisait le risque de diabète d'apparition récente par rapport à un traitement par losartan et hydrochlorothiazide. Cela suggère un effet indésirable des diurétiques sur la sécrétion et/ou la sensibilité à l'insuline. De plus, les données obtenues concordent avec les observations selon lesquelles les inhibiteurs du SRAA améliorent la sécrétion et la sensibilité à l'insuline et/ou la résistance à l'insuline et pourraient prévenir partiellement certains des effets métaboliques négatifs des diurétiques thiazidiques.

Les recommandations actuelles recommandent l'ajout d'un deuxième médicament, de préférence un diurétique thiazidique, en raison de ses propriétés cardioprotectrices si la PA reste supérieure à 150/90 mmHg lors de la prise d'un IEC ou d'un ARA II. Cependant, les résultats récents de l'essai ACCOMPLISH (Éviter les événements cardiovasculaires en thérapie combinée chez les patients atteints d'hypertension systolique) suggèrent que les antagonistes calciques, en particulier l'amlodipine, pourraient également réduire les événements cardiovasculaires. Cet essai a comparé un traitement par IEC associé à l'amlodipine à un traitement par IEC associé à l'hydrochlorothiazide chez des patients souffrant d'hypertension à très haut risque, dont la moitié étaient atteints de diabète de type 2. Les résultats ont montré que l'association avec l'amlodipine était plus efficace que celle avec l'hydrochlorothiazide pour réduire les événements cardiovasculaires mortels et non mortels.

Par conséquent, les antagonistes du calcium sont considérés comme des médicaments préférables aux diurétiques et aux bêtabloquants en raison de leur effet neutre sur les niveaux de glucose et la sensibilité à l'insuline.

Lors de la prescription de bêtabloquants, le carvédilol doit être privilégié en raison de son effet bénéfique sur le métabolisme glucidique et lipidique. Les avantages de plusieurs médicaments (aténolol, bisoprolol, carvédilol) ont été démontrés chez des patients atteints de diabète de type 2 en présence de maladie coronarienne et d'insuffisance cardiaque congestive après un infarctus du myocarde.

Utilisation d'un traitement hypolipémiant et hypoglycémiant chez les patients souffrant d'hypertension en association avec un diabète sucré de type 2

Les statines jouent un rôle essentiel dans la réduction des événements cardiovasculaires et de la mortalité chez les patients atteints de diabète de type 2 et de maladies cardiovasculaires. Le début du traitement par ces statines ne dépend pas du taux initial de LDL-C, et le taux cible lors de leur prescription est inférieur à 1,8-2,0 mmol/l. Pour corriger l'hypertriglycéridémie, il est recommandé d'augmenter la dose de statines ou de les associer à des fibrates ou à des formes prolongées d'acide nicotinique.

Des données récentes ont été obtenues sur la capacité du fénofibrate à réduire le risque de complications macrovasculaires et microvasculaires chez les patients atteints de diabète de type 2, notamment dans la prévention de la progression de la rétinopathie. Les bénéfices du fénofibrate étaient plus marqués chez les patients atteints de diabète de type 2 présentant une dyslipidémie mixte, une augmentation des triglycérides et un faible taux de HDL-C.

Pour réduire le risque cardiovasculaire lié aux médicaments antiplaquettaires chez les patients atteints de diabète sucré de type 2, l'acide acétylsalicylique doit être prescrit à une dose de 75 à 162 mg par jour pour la prévention secondaire et primaire des complications cardiovasculaires, et en cas d'intolérance, le clopidogrel à une dose de 75 mg par jour ou leur combinaison est utilisé après des événements ischémiques.

La faisabilité d'une administration biquotidienne versus uniquotidienne d'acide acétylsalicylique chez les patients atteints de diabète de type 2 à haut risque est actuellement étudiée. Les données obtenues indiquent un avantage de la prescription d'acide acétylsalicylique à la dose de 100 mg deux fois par jour pour réduire la réactivité cellulaire persistante, par rapport à une dose unique de 100 mg par jour.

L'incidence élevée d'événements cardiovasculaires chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 et de maladies cardiovasculaires concomitantes, malgré l'utilisation de médicaments antithrombotiques, peut être associée à une réactivité plaquettaire plus prononcée chez ces patients, ce qui nécessite la recherche de nouveaux agents antiplaquettaires.

Une méta-analyse des études ACCORD, ADVANCE, VADT et UKPDS a montré qu'un contrôle glycémique intensif chez les patients atteints de diabète de type 2 ne s'accompagne pas d'une augmentation du risque d'événements cardiovasculaires et permet une réduction fiable du risque d'infarctus du myocarde. Le facteur de risque le plus significatif de mortalité globale et d'événements cardiovasculaires chez les patients atteints de diabète de type 2 était le développement d'une hypoglycémie, plutôt que le degré d'atteinte des indicateurs de contrôle glycémique.

Différents effets des différents hypoglycémiants oraux sur le risque cardiovasculaire ont été observés chez les patients atteints de diabète de type 2. La metformine est un médicament privilégié pour le traitement des patients atteints de diabète de type 2 et de maladies cardiovasculaires, car elle réduit significativement le risque d'infarctus du myocarde. Une attention particulière a récemment été portée à l'utilisation de la metformine chez les patients atteints de diabète de type 2 présentant diverses manifestations d'athérothrombose. Des données ont été obtenues sur une diminution de la mortalité chez les patients atteints de diabète de type 2 et ayant des antécédents d'athérothrombose sous l'influence de la metformine, qui peut être considérée comme un agent de prévention secondaire.

L'influence de divers sulfamides hypoglycémiants sur le risque d'événements cardiovasculaires chez les patients atteints de diabète de type 2 reste controversée. Chez les patients diabétiques de type 2 à haut risque cardiovasculaire, le glimépiride est un médicament de choix dans ce groupe, et en cas d'IDM, seuls le gliclazide et la metformine peuvent être des médicaments de choix.

Le problème de l'observance du traitement chez les patients souffrant d'hypertension artérielle et de diabète sucré de type 2

Actuellement, la faible adhésion aux recommandations et le contrôle insuffisant des indicateurs cibles constituent un problème majeur pour réduire la fréquence des événements cardiovasculaires et des décès chez les patients atteints de diabète de type 2. La nécessité de corriger la tension artérielle et les indicateurs du métabolisme lipidique et glucidique est considérée comme la principale mesure à prendre pour réduire le risque cardiovasculaire chez les patients atteints de diabète de type 2.

Selon plusieurs études, l'observance du traitement hypoglycémiant chez les patients atteints de diabète de type 2 varie de 67 à 85 %, et celle des antihypertenseurs de 30 à 90 %. Le problème réside dans l'utilisation à long terme des statines.

La mise en œuvre réussie des recommandations de réduction du risque cardiovasculaire dépend de l'évaluation des facteurs de risque pertinents par les médecins, de l'intervention et de l'éducation des patients. Cependant, bien que la plupart des médecins généralistes soutiennent le concept d'intervention cardiovasculaire préventive, la transposition des connaissances fondées sur des données probantes dans la pratique clinique est faible.

Même lorsque les prescriptions sont correctes, les patients ne les respectent pas toujours. De nombreux patients commettent des erreurs médicamenteuses involontaires par oubli; cependant, la non-observance intentionnelle constitue un problème important, en particulier chez les patients nécessitant un traitement au long cours. Les raisons de la non-observance intentionnelle incluent la complexité du schéma thérapeutique, le nombre de médicaments (surtout chez les patients âgés), les inquiétudes concernant les effets secondaires potentiels et le manque perçu d'efficacité (sans preuve physique d'un effet thérapeutique). De plus, d'autres facteurs, tels que la méconnaissance par le patient de la nature et de la gravité de sa maladie et la mauvaise compréhension des instructions du médecin, jouent également un rôle.

Le problème est encore aggravé par la sous-estimation par les médecins du manque d'observance du patient. Lors de l'instauration d'un traitement ou du suivi de son efficacité, les médecins doivent toujours prêter attention à une mauvaise observance et s'efforcer de l'améliorer. Pour ce faire, ils peuvent engager le dialogue avec le patient et discuter de la nécessité du traitement, notamment de son schéma thérapeutique spécifique, et adapter ce dernier à ses caractéristiques et à son mode de vie.

Ces dernières années, on a observé une augmentation de la prévalence de l'association hypertension artérielle-diabète de type 2, caractérisée par un pronostic défavorable en termes de complications macro- et microvasculaires, et de mortalité générale et cardiovasculaire. La prise en charge des patients souffrant d'hypertension artérielle et de diabète de type 2 repose sur une approche individualisée, tant pour le choix des antihypertenseurs que pour celui des hypolipémiants et des hypoglycémiants, avec le recours obligatoire à des interventions non médicamenteuses, ce qui ne peut être obtenu qu'avec une forte mobilisation du médecin et du patient.

Prof. AN Korzh // International Medical Journal - N° 4 - 2012