Spinal muscular atrophy

L'amyotrophie spinale ne constitue pas une unité nosologique unique, mais un ensemble de pathologies héréditaires cliniquement et génétiquement hétérogènes, provoquées par la dégénérescence croissante des motoneurones des cornes spinales antérieures. Ce terme englobe différentes variantes de parésie périphérique et d'amyotrophie, d'origine génétique, résultant de la dégénérescence des motoneurones spinaux et/ou du tronc cérébral. La cause la plus fréquente du problème est une mutation autosomique récessive sur l'épaulement long q du cinquième chromosome. Le traitement est non spécifique et vise à améliorer la trophicité du tissu nerveux et à apporter un soutien palliatif pour améliorer la qualité de vie. [ 1 ]

Épidémiologie

L'atrophie musculaire spinale survient dans un cas sur 6 000 à 10 000 nouveau-nés (selon l'American Journal of Medical Genetics 2002).

La prévalence des porteurs de délétion de l’exon 7 du gène SMN est de 1: 50 personnes.

L'atrophie musculaire bulbo-spinale (syndrome de Kennedy) survient chez un enfant sur 50 000 et constitue le type d'amyotrophie spinale le plus courant chez l'adulte.

Il est à noter que la moitié des enfants atteints de cette maladie ne dépassent pas la période de survie de deux ans.

La pathologie est transmise selon le principe autosomique récessif. Le plus souvent, chaque parent d'un enfant malade est porteur d'une copie du gène muté. La mutation étant compensée par la présence d'une seconde copie « normale », les parents ne présentent aucune manifestation d'amyotrophie spinale. La pathologie de type 2 n'hérite généralement pas d'une copie supplémentaire du parent. Le problème survient suite à une défaillance accidentelle lors de la formation des cellules germinales, ou directement au moment de la fécondation. Dans le premier type d'amyotrophie spinale, le développement spontané de la maladie ne survient que dans 2 % des cas (dans ce cas, le porteur n'est qu'un des parents). [ 2 ]

Causes ng spinal muscular atrophy

La principale cause de l'amyotrophie spinale est une mutation du gène responsable de la production de la protéine SMN, localisée sur le chromosome 5q. Cette maladie entraîne la mort progressive des cellules nerveuses motrices des cornes antérieures de la moelle épinière et du tronc cérébral. Ces processus entraînent une baisse du tonus musculaire et une atrophie des muscles respiratoires, pharyngés, faciaux et squelettiques. Le mode de transmission prédominant des formes pédiatriques d'amyotrophie spinale est autosomique récessif, ce qui implique la transmission simultanée de gènes défectueux par les deux parents. Quant à la pathologie de type IV (forme adulte), elle est liée au chromosome X; seuls les garçons sont donc touchés.

Le développement de l'atrophie musculaire spinale repose sur des processus croissants de dégénérescence et de mort des motoneurones des cornes antérieures de la moelle épinière, ainsi que sur des lésions des noyaux du tronc cérébral. Les modifications pathologiques sont plus intenses dans les zones d'épaississement cervical et lombaire. Le nombre de cellules est réduit au minimum, remplacées par du tissu conjonctif, ce qui est dû à l'échec du programme de mort cellulaire, appelé apoptose. Cette modification affecte les structures des noyaux moteurs des nerfs crâniens, des racines antérieures et des nerfs moteurs. On observe une atrophie fasciculaire neurogène. Au cours d'une évolution prolongée de la maladie, à un stade avancé, une prolifération du tissu conjonctif se produit.

L'apparition du tableau clinique correspondant est associée à un déficit de la protéine SMN, qui influence le bon fonctionnement des cellules nerveuses motrices des cornes spinales antérieures. Ce déficit protéique, l'un des facteurs de développement de l'amyotrophie spinale, a été découvert à la fin du XXe siècle. Dans le contexte de lésions des motoneurones, l'innervation des muscles squelettiques (principalement des sections proximales) est altérée. [ 3 ]

Facteurs de risque

La diversité des formes cliniques de l'amyotrophie spinale 5q s'explique par la présence de certains facteurs modificateurs qui peuvent être divisés en deux catégories: ceux affectant et ceux n'affectant pas le score protéique SMN.

• Actuellement, le gène SMN2 est considéré comme le facteur fondamental du développement de l'amyotrophie spinale: plus le nombre de copies du gène SMN2 est élevé, plus les symptômes de la maladie sont faibles. Le deuxième facteur, directement lié à la copie centromérique du gène SMN, est une substitution d'un nucléotide c.859G>C dans l'exon 7 du gène SMN2, entraînant la formation d'un nouveau site d'épissage de liaison à l'amplificateur: il en résulte l'inclusion de l'exon 7 dans le transcrit du gène SMN2. Cette variation est associée à une augmentation du taux sanguin de protéine SMN complète chez les patients atteints d'amyotrophie spinale de deuxième ou troisième type.

Autres facteurs affectant le nombre de SMN:

• Facteurs de régulation de l'épissage (Tra2β - induit le saut d'exon de l'exon 7, SF2/ASF - augmente l'inclusion de l'exon 7, hnRNPA1 - supprime l'inclusion de l'exon 7 du gène SMN2).
• Facteurs de régulation de la transcription (CREB1 - augmente la transcription SMN, STAT3 - favorise la croissance des axones, IRF1 - augmente le nombre de SMN, PRL - augmente la durée de vie dans les stades sévères).
• Facteurs de stabilisation de l'ARNm (U1A-réduit le SMN, HuR/p38).
• Facteurs affectant la modification post-traductionnelle (RCA - supprime la dégradation du SMN, GSK3 - augmente la survie).
• Facteurs exogènes (famine, hypoxie, stress oxydatif).

Les effets des facteurs ci-dessus ont été déterminés principalement in vitro.

• Facteurs qui ne sont pas associés au gène SMN - en particulier, les protéines qui optimisent l'endocytose au niveau des synapses (laminine 3, coronine, neurocalcine delta, protéine de type calcium-neurine).

Une attention particulière est portée à la méthylation de l'ADN, la modification la plus stable affectant la nature de l'expression génétique. La méthylation d'un groupe de gènes potentiellement impliqués dans des processus pathogéniques s'est avérée corrélée à la gravité de l'amyotrophie spinale. [ 4 ]

Pathogénèse

L'amyotrophie spinale est une pathologie génétique caractérisée par tous les modes de transmission – autosomique dominante, autosomique récessive ou liée à l'X. Il s'agit le plus souvent d'une pathologie autosomique récessive de la petite enfance. Le gène SMN, localisé au locus 5q13, est responsable de la formation de cette amyotrophie spinale. La délétion de l'exon 7 du gène SMN entraîne une pathologie avec atteinte possible des gènes voisins p44 et NAIP.

Le génome SNM code une protéine de 294 acides aminés et d'une masse moléculaire d'environ 38 kDa. Cette protéine a les fonctions suivantes:

• Fait partie du complexe ARN-protéine;
• Participe à la formation du site de l'épissure qui catalyse l'épissage du pré-ARN;
• Impliqué dans les processus contrôlant la production de protéines et les isoformes de protéines;
• Assure le transport axonal de l'ARNm;
• Favorise la croissance des cellules nerveuses et assure la communication neuromusculaire.

Plusieurs types de gènes SMN sont connus:

• SMNt télomérique (SMN1);
• SMNc centromérique (SMN2).

La grande majorité des cas d’atrophie musculaire spinale sont dus à des altérations du gène SMN1.

L'amyotrophie spinale de Kennedy est liée au locus Xq12 contenant le gène NR3C3, codant pour une protéine réceptrice aux androgènes. Son hérédité est liée à l'X. L'augmentation du nombre de répétitions CAG dans l'exon d'un gène entraîne le développement de la pathologie.

La suppression de la production de protéines SNM s'accompagne des changements suivants:

• En raison d’une coordination axonale altérée, une ramification excessive des axones se produit;
• La croissance des axones ralentit et leur taille diminue;
• Il existe un regroupement inapproprié des canaux calciques dans le cône de croissance;
• Des terminaisons présympathiques irrégulières des axones des cellules nerveuses motrices se forment.

La moelle épinière commence à perdre activement des motoneurones dans les cornes antérieures, ce qui explique le développement de l'atrophie des muscles proximaux des membres. [ 5 ]

Symptômes ng spinal muscular atrophy

Les symptômes de l'amyotrophie spinale de Werdnig-Hoffman apparaissent le plus souvent chez le nouveau-né et jusqu'à six mois, se manifestant par le syndrome du nourrisson « apathique ». On observe une poitrine en cloche, une hypotonie sévère, une absence de réflexes, des contractions musculaires de la langue et une détresse respiratoire. Les nourrissons malades décèdent plus souvent avant l'âge de deux ans: l'issue fatale est due à une insuffisance respiratoire croissante sur fond d'adhésion à des processus infectieux.

La forme intermédiaire d'amyotrophie spinale de deuxième type est détectée dès l'âge de six mois. Outre le syndrome de l'enfant « apathique », on observe une hypotension artérielle, une perte de réflexes, des troubles respiratoires et des contractions de la langue. Même si l'enfant parvient à s'asseoir, de multiples contractures des grosses articulations se développent.

L'amyotrophie spinale de Kugelberg-Wielander débute également dès la petite enfance, lorsque les enfants sont capables de se déplacer seuls. On observe un affaiblissement des muscles iliaques, quadriceps et adducteurs, une hypotension artérielle, une diminution des réflexes et des contractions de la langue. De nombreux patients perdent la capacité de se déplacer (marcher) de manière autonome au fil des ans.

L'amyotrophie spinale de type 4 débute à un âge avancé. Elle se caractérise par une progression lente et un pronostic relativement favorable. [ 6 ]

L'atrophie de Kennedy se manifeste le plus souvent à l'âge mûr (elle peut généralement débuter chez les patients âgés de 15 à 60 ans). Les symptômes incluent des douleurs et une faiblesse musculaires, une gynécomastie, une faiblesse distale, une léthargie, des contractions linguales et une atrophie. Des signes de dysfonctionnement bulbaire sont présents:

• Difficulté à avaler;
• Aspiration;
• Affaiblissement des muscles masticateurs;
• Dysarthrie;
• Tremblements posturaux et moteurs des mains.

Premiers signes de déficit en androgènes:

• Gynécomastie (chez environ 60 % des patients), souvent asymétrique;
• Détérioration de la fonction sexuelle (oligospermie, atrophie testiculaire, dysfonction érectile).

Premiers signes

L'amyotrophie spinale se manifeste par une faiblesse musculaire et une impuissance générale. Les capacités sensorielles et intellectuelles ne sont pas affectées.

Principaux indices de pathologie neuromusculaire:

• On note une musculature « paresseuse », affaiblie, une laxité et un relâchement des muscles;
• Le tonus musculaire est faible, les réflexes tendineux sont minimisés ou absents;
• Réflexes plantaires normaux ou absents;
• De brèves contractions de groupes musculaires individuels sont observées (elles peuvent être observées sous la peau, sur la langue);
• Il y a des signes d’atrophie musculaire.

Le syndrome de Werdnig-Hoffman se manifeste par une hypotonie musculaire prononcée, une léthargie générale et une incapacité de l'enfant à tenir sa tête, à se retourner et à s'asseoir. Lorsqu'on tente de soutenir le bébé dans la région abdominale en suspension, son corps semble s'affaisser. Les réflexes de toux, de déglutition et de succion sont insatisfaisants, les aliments pénètrent souvent dans les voies respiratoires et la respiration est difficile. Une distorsion articulaire peut être associée à une hypotonie intra-utérine. Les données anamnestiques recueillies pendant la grossesse indiquent souvent une faible activité fœtale.

Signes de base de l’amyotrophie spinale de type I:

• Retard sévère du développement moteur;
• Apparition rapide de contractures articulaires et de courbure thoracique;
• Troubles respiratoires et bulbaires croissants, problèmes de déglutition (alimentaire et salivaire) et d'expectoration des expectorations;
• Risque accru d’inflammation par aspiration;
• Infection, insuffisance respiratoire progressive.

L'amyotrophie spinale de type II se manifeste par une nette inhibition du développement moteur. Bien que de nombreux patients puissent s'asseoir sans aide, et parfois même ramper et se lever, ces capacités disparaissent souvent avec le temps. On observe des tremblements des doigts, des déformations musculaires et articulaires (osseuses) et des troubles respiratoires. Une pseudohypertrophie du mollet est possible.

Les principales caractéristiques de la pathologie de type II:

• Retards de développement, y compris l’arrêt et l’inversion du développement des compétences et des capacités déjà acquises;
• Faiblesse croissante des muscles intercostaux;
• Superficialité de la respiration diaphragmatique, réflexe de toux affaibli, aggravation progressive de l'insuffisance respiratoire;
• Courbure du thorax et de la colonne vertébrale, contractures.

Dans le syndrome de Kugelberg-Wielander, les manifestations sont plus légères et progressent lentement. Le patient peut se déplacer, mais il a des difficultés à courir ou à monter les escaliers. Les symptômes tardifs incluent souvent des difficultés à avaler et à mâcher.

L'amyotrophie spinale de type IV se manifeste dès l'âge adulte et se caractérise par une évolution plus modérée et favorable. Les principaux signes sont une perte progressive de la mobilité. [ 7 ]

Formes

L'amyotrophie spinale fait partie d'un groupe de pathologies héréditaires caractérisées par des modifications dégénératives, la mort des cellules nerveuses motrices des cornes spinales antérieures et, souvent, des noyaux moteurs du tronc cérébral. Ce processus peut se manifester à différentes périodes de la vie, et le tableau clinique n'est pas toujours identique. Les modes de transmission et d'évolution peuvent également varier.

L'amyotrophie spinale pédiatrique a été décrite pour la première fois dès la fin du XIXe siècle. Vers le milieu du XXe siècle, les principales formes de la maladie ont été identifiées:

• Congénitale (se manifeste presque immédiatement après la naissance du nourrisson);
• Forme infantile précoce (survenant dans le contexte d'un développement normal antérieur du bébé);
• Forme infantile tardive (se révèle à partir de 2 ans et plus).

Certains spécialistes combinent les deuxième et troisième formes en un seul type pédiatrique d’amyotrophie spinale.

Il est généralement admis de distinguer la pathologie pédiatrique de la pathologie adulte. L'amyotrophie spinale chez l'enfant est classée en deux catégories: précoce (débutant dans les premiers mois suivant la naissance), tardive et adolescente (adolescente ou juvénile). Les syndromes les plus fréquemment impliqués sont:

• atrophie de Werdnig-Hoffman;
• La forme Kugelberg-Wielander;
• Atrophie musculaire spinale infantile chronique;
• Syndrome de Vialetto-van Lare (type bulbospinal avec absence d'audition);
• Syndrome de Fazio-Londe.

L'amyotrophie spinale de l'adulte débute entre 16 et 60 ans environ, et se caractérise par une clinique et un pronostic relativement bénins. Les pathologies de l'adulte comprennent:

• atrophie bulbospinale de Kennedy;
• Atrophie scapulo-péronière;
• Formes faciales-scapulaires-épaulières et oculo-pharyngées;
• Atrophie spinale distale;
• Atrophie spinale monomélique.

On distingue l'atrophie spinale isolée et l'atrophie spinale combinée. La pathologie isolée se caractérise par une prédominance de lésions des motoneurones spinaux (qui constituent souvent le seul symptôme). La pathologie combinée est rare et représente un ensemble de troubles neurologiques et somatiques. Des cas de syndrome combiné avec malformations coronaires congénitales, altération de la fonction auditive, oligophrénie et hypoplasie cérébelleuse ont été décrits.

L'amyotrophie spinale chez les personnes âgées est le plus souvent représentée par l'amyotrophie bulbospinale de Kennedy. Cette pathologie est héréditaire et récessive liée à l'X. Son évolution est lente et relativement bénigne. Elle débute par une atrophie des muscles proximaux des membres inférieurs. Des tremblements des mains et de la tête sont possibles. Des troubles endocriniens sont également détectés: atrophie testiculaire, gynécomastie, diabète sucré. Malgré cela, la pathologie évolue sous une forme plus légère chez l'adulte que chez l'enfant.

Une variante de l'atrophie musculaire spinale.	Les débuts de la pathologie	Problème détectable	Âge du décès	Symptomatologie caractéristique
Atrophie musculaire spinale de type 1 (autre nom: atrophie musculaire spinale de Verding-Hoffman)	De la naissance à six mois	Le bébé ne peut pas s'asseoir	Jusqu'à deux ans	Faiblesse musculaire sévère, hypotonie, difficulté à tenir la tête droite, troubles des pleurs et de la toux, problèmes de déglutition et de salivation, développement d'une insuffisance respiratoire et d'une pneumonie par aspiration
Atrophie musculaire spinale de type 2	Six mois à un an et demi	Le bébé ne peut pas se tenir debout	Plus de deux ans	Retard moteur, déficit pondéral, faiblesse de la toux, tremblements des mains, courbure de la colonne vertébrale, contractures
Atrophie musculaire spinale de type 3 (autre nom: atrophie musculaire spinale de Kugelberg-Welander)	Après un an et demi.	Peut initialement se tenir debout et marcher, mais à un certain âge, cette capacité peut être perdue	À l'âge adulte.	Affaiblissement musculaire, contractures, hypermobilité articulaire
Atrophie musculaire spinale de type 4.	Adolescence ou âge adulte	Peut initialement se tenir debout et marcher, mais à un certain âge, cette capacité peut être perdue	À l'âge adulte.	Faiblesse musculaire proximale croissante, diminution des réflexes tendineux, contractions musculaires (fasciculations)

On parle d'atrophie spinale distale en cas de lésions des cellules nerveuses motrices de la moelle épinière, qui innervent la partie inférieure du corps. Les signes caractéristiques d'une telle pathologie sont:

• Atrophie des muscles de la cuisse;
• Faiblesse des genoux, des muscles extenseurs du pied et des muscles adducteurs de la hanche.

Aucune modification des réflexes tendineux.

L'amyotrophie spinale distale est représentée par deux variations alléliques avec un phénotype qui se chevauche:

• Atrophie musculaire spinale scapulo-périnéale;
• Neuropathie motrice-sensorielle héréditaire de Charcot-Marie-Tooth type 2C.

L'amyotrophie spinale proximale 5q se caractérise par une symptomatologie croissante de paralysie flasque et d'atrophie musculaire, due à des modifications dégénératives des motoneurones alpha des cornes spinales antérieures. La forme congénitale avec asphyxie post-partum est la plus grave: dès la naissance, l'enfant présente une quasi-absence d'activité motrice, des contractures, des troubles de la déglutition et des difficultés respiratoires. Dans la plupart des cas, l'enfant décède.

Complications et conséquences

La progression de l'amyotrophie spinale entraîne une faiblesse et une diminution de la masse musculaire des membres (en particulier des jambes). Initialement, le bébé ne possède plus ou perd progressivement les compétences acquises, c'est-à-dire qu'il perd la capacité de marcher et de s'asseoir sans soutien. L'activité motrice des membres supérieurs diminue, les articulations se raidissent, des contractures apparaissent progressivement et la colonne vertébrale se courbe.

Afin de préserver les capacités motrices le plus longtemps possible et de prévenir le développement de complications, il est recommandé:

• Pratiquez une posture corporelle correcte (position anti-gravité), aussi bien au lit qu'en position assise, en marchant, etc.
• Kinésithérapie régulière, exercices d'étirement, massage, physiothérapie, quel que soit le type d'amyotrophie spinale;
• Utiliser des lits, des chaises (fauteuils roulants), des matelas et des oreillers spéciaux;
• Sélectionner et utiliser des orthèses de soutien, des corsets;
• Pratiquer l'hydrothérapie et la kinésithérapie, qui ont un effet favorable sur l'appareil respiratoire, musculo-squelettique et digestif, le système nerveux et cardiovasculaire;
• Effectuer des examens diagnostiques réguliers, y compris des tests cliniques, des radiographies de la colonne vertébrale et du bassin;
• Consulter systématiquement un physiothérapeute et un orthopédiste ayant de l’expérience avec des patients similaires;
• Ajuster les corsets, orthèses, appareils orthopédiques, fauteuils roulants, etc. En fonction de la dynamique.

Les soignants d'un patient atteint d'amyotrophie spinale doivent être familiarisés:

• Avec les bases du comportement sécuritaire, de la physiothérapie, du massage, de la physiothérapie;
• Avec les règles de maintien de l'activité indépendante du patient, utilisation d'appareils orthopédiques;
• Avec les règles de soins, d'hygiène.

L'amyotrophie spinale se complique souvent d'une altération de la mastication, de la déglutition et de la conduction alimentaire, ce qui menace l'aspiration et le développement d'une pneumonie ou d'une obstruction des voies respiratoires, caractéristiques les plus fréquentes de la pathologie du premier type. Les troubles de la déglutition se manifestent par des symptômes tels qu'un allongement significatif et persistant des repas, une réticence à manger, des chutes d'aliments, des haut-le-cœur réguliers et une aggravation de la perte de poids.

Les troubles de la motilité digestive se manifestent par une constipation, un péristaltisme faible, une stagnation prolongée des aliments dans l'estomac (stase gastrique) et le développement d'un reflux gastro-œsophagien. Afin de prévenir ces complications, il est nécessaire:

• Surveiller la position correcte du patient pendant qu'il mange;
• Si nécessaire, utiliser une sonde gastrique ou une gastrostomie pour assurer un apport adéquat en liquides et en nutriments et réduire le risque d’aspiration;
• Respecter les règles de préparation des aliments et des boissons, surveiller leur consistance et la fréquence des repas;
• Selon la prescription du médecin, recours à des médicaments, massages, physiothérapie, etc.

L'une des complications les plus graves de l'amyotrophie spinale est le dysfonctionnement du système respiratoire associé à une faiblesse des muscles respiratoires. Ces troubles respiratoires peuvent être mortels, tant chez les nourrissons atteints d'une pathologie de type 1 que chez les adolescents et les adultes atteints d'une maladie de type 2 ou 3. Les principaux problèmes sont les suivants:

• Le réflexe de toux est perturbé, il y a des problèmes d'expectoration des expectorations des voies respiratoires;
• Déficit croissant du volume d’air entrant dans les poumons, altération de l’excrétion du dioxyde de carbone par les poumons;
• Déforme la poitrine, comprime et déforme les poumons;
• Processus infectieux sous forme de bronchopneumonie.

Pour prévenir de telles complications, il est souvent recommandé aux patients d’effectuer des exercices de respiration à l’aide d’un sac Ambu. [ 9 ]

Diagnostics ng spinal muscular atrophy

Chez les patients suspectés d’amyotrophie spinale, des investigations telles que celles-ci ont une valeur diagnostique:

• Chimie du sang;
• Analyse génétique de l'ADN;
• Électroneuromyographie.

Parmi les méthodes supplémentaires, il est possible de prescrire une biopsie des fibres musculaires, une échographie et une imagerie par résonance de la musculature et du cerveau.

Les analyses sanguines peuvent indiquer que la créatine phosphokinase est physiologiquement normale, mais dans certains cas, elle peut être élevée jusqu'à environ 2,5 fois.

L'électroneuromyogramme révèle des modifications dues à la perte de neurones moteurs spinaux. Celle-ci se manifeste par une diminution de l'amplitude de la courbe d'interférence et l'apparition de potentiels actifs spontanés, qui sont des fibrillations et des fascioculations formant un « rythme fréquentiel » spécifique. La vitesse du signal d'impulsion traversant les fibres motrices périphériques est normale ou diminuée en raison de troubles de dénervation secondaires. [ 10 ]

Le diagnostic instrumental repose souvent sur l'échographie ou l'IRM musculaire, qui permet de détecter un remplacement musculaire par du tissu adipeux. L'IRM révèle un processus pathologique typique propre à l'amyotrophie spinale. Cependant, cela n'est possible qu'aux stades tardifs de la lésion.

L'analyse morphologique d'une biopsie musculaire révèle un tableau non spécifique, caractérisé par une atrophie des faisceaux et un regroupement des fibres musculaires. La grande majorité des fibres musculaires atteintes appartiennent au type 1, et leurs caractéristiques immunohistologiques et chimiques sont normales. Le tableau ultrastructural est non spécifique.

La procédure diagnostique la plus importante en cas de suspicion d'amyotrophie spinale est la détection de la mutation du gène SMN. L'analyse directe de l'ADN permet de détecter la présence ou l'absence des septième et huitième exons des gènes SMNc et SMNt. La méthode la plus instructive est l'analyse quantitative, qui permet de déterminer le nombre de copies du gène et d'élucider la forme de l'amyotrophie spinale. Cette méthode est également importante pour évaluer l'état du patient. C'est une mesure nécessaire à la réalisation d'un conseil médical et génétique familial plus approfondi.

Des tests diagnostiques complémentaires ne sont effectués qu'après un résultat négatif à la délétion du gène SMN. Si la détection de mutations ponctuelles est nécessaire, un séquençage automatisé direct du gène SMNt peut être utilisé.

Diagnostic différentiel

Le diagnostic différentiel repose sur des processus pathologiques révélant un complexe symptomatique de « patient apathique », avec dystrophies musculaires congénitales, myopathie structurale ou mitochondriale. Il convient notamment d'exclure la présence de pathologies telles que:

• Maladie du motoneurone;
• Myosclérose latérale primaire;
• Dystrophie musculaire;
• Myopathies congénitales;
• Maladies associées à l’accumulation de glycogène;
• Polio;
• Myasthénie grave auto-immune.

L'algorithme diagnostique est élaboré en fonction des particularités symptomatiques de chaque enfant. Ainsi, une classification spécifique des patients est utilisée, selon leur état fonctionnel (Europrotocole TREAT-NMD):

1. Incapable de s'asseoir sans soutien (alité).
2. Capable de s'asseoir mais incapable de marcher (sédentaire).
3. Capable de se déplacer de manière autonome (patients marchant).

L'algorithme de diagnostic suivant est recommandé pour les patients du premier groupe:

• Examen physique (détection d’une courbure thoracique, évaluation de la fonction respiratoire et de la toux et de l’état de la peau);
• Surveillance cardiaque et respiratoire, polysomnographie et identification des symptômes de déficit de ventilation pulmonaire;
• Oxymétrie de pouls pour déterminer le degré d'oxygénation;
• Evaluation de la fréquence des pathologies infectieuses-inflammatoires et des cures d'antibiotiques durant la période extrême de six mois;
• Radiographies thoraciques avec études dynamiques répétées;
• Évaluation de la fonction de déglutition.

Pour les patients du deuxième groupe, l’algorithme suivant s’applique:

• Examen physique;
• Surveillance cardiaque et respiratoire, polysomnographie pour détecter un déficit de ventilation pulmonaire;
• Oxymétrie de pouls;
• Évaluation de la fréquence des processus infectieux-inflammatoires et des cures d'antibiotiques au cours de la période extrême de six mois;
• Examen de la colonne vertébrale, radiographies de la colonne vertébrale, évaluation du degré de courbure.

Les patients du troisième groupe sont indiqués pour de telles études:

• Examen physique;
• Test de la fonction respiratoire (comprend la spirométrie, le calcul du volume pulmonaire, l’évaluation de la fonction des muscles respiratoires);
• Connaître la fréquence des pathologies infectieuses-inflammatoires et des cures d'antibiotiques durant la période annuelle extrême.

La pratique du diagnostic différentiel peut être compliquée par la similarité des gènes SMN1 et SMN2. Pour éviter les erreurs, il est recommandé d'utiliser la méthode MLPA, qui permet de détecter le nombre de copies de l'exon 7 du gène SMN1.

Dans la plupart des cas d'amyotrophie spinale, on observe une délétion homozygote de l'exon 7 et/ou 8 du gène SMN1. Cependant, d'autres gènes (ATP7A, DCTN1, UBA1, BSCL2, EXOSC3, GARS, etc.) peuvent également être impliqués, et il convient d'y prêter attention si le test SMN1 est négatif.

Le biomatériau utilisé pour l'étude peut être du sang périphérique ou fœtal, ou des cartes de taches de sang séché. Le diagnostic est obligatoire:

• En présence d’antécédents aggravés d’amyotrophie spinale;
• Lorsque des symptômes suspects sont détectés, indépendamment des antécédents héréditaires.

De plus, des recherches sont également recommandées à tous les couples qui sont responsables de planifier une grossesse.

Traitement ng spinal muscular atrophy

Les patients atteints d'amyotrophie spinale ont besoin d'un traitement complet qui comprend:

• Soins, aide, soutien;
• Aliments diététiques;
• Thérapie médicamenteuse;
• Mesures de réadaptation non médicamenteuses, incluant la kinésithérapie et la physiothérapie.

Un régime thérapeutique impliquant un effet polymodal sur tous les systèmes du corps, et pas seulement sur le système musculo-squelettique, est la norme.

Malheureusement, il est impossible de guérir radicalement l'atrophie musculaire spinale. Cependant, il est souvent possible d'améliorer la qualité de vie du patient grâce à l'utilisation judicieuse d'acides aminés et de complexes multivitaminés, d'agents neurotrophiques, d'inhibiteurs calciques, de vasodilatateurs, de médicaments cardiotrophiques et cytostatiques, d'inhibiteurs de protéase, de stéroïdes, d'antioxydants, d'immunoglobulines et d'immunosuppresseurs, etc. Il a été expérimentalement prouvé que le traitement par cellules souches, composés neuroprotecteurs et molécules de renforcement musculaire peut entraîner des troubles systémiques imprévisibles. Cependant, aucune dynamique positive n'a été démontrée à ce jour après l'application de tels traitements.

Le problème étant dû à un déficit en protéine SMN normale, l'état des patients peut être amélioré en augmentant les taux de protéine SMN de 25 % ou plus. C'est pourquoi des médicaments capables d'activer la production de cette protéine font l'objet de recherches actives, notamment la gabapentine, le riluzole, l'hydroxyurée, l'albutérol, l'acide valproïque et le phénylbutyrate de sodium.

La médecine moderne propose également un traitement chirurgical de l'amyotrophie spinale. Il consiste en un alignement chirurgical de la colonne vertébrale, c'est-à-dire une correction de la courbure neuromusculaire. Les chirurgiens réalisent une fixation multiniveau de la colonne vertébrale à l'aide de structures spécifiques. Le sacrum, le bassin et les vertèbres thoraciques supérieures, entre autres, servent de points d'appui. L'intervention permet d'aligner la colonne vertébrale, de répartir uniformément la charge, d'éliminer l'inconfort lié aux changements de position et d'éviter les effets indésirables sur les organes internes (y compris les poumons).

Médicaments

Il n'existe actuellement aucun traitement étiologique de l'amyotrophie spinale: la médecine scientifique poursuit ses travaux sur cette question. Des scientifiques ont déjà réussi à isoler des médicaments capables d'améliorer la production d'ARNm du gène SMN2. Cependant, aucun essai clinique international à grande échelle impliquant des personnes atteintes d'amyotrophie spinale n'a encore été mené.

La plupart des médicaments inclus dans le schéma thérapeutique standard ont un principe d’action général avec des preuves d’efficacité relativement faibles.

L-Carnitine

Acide aminé naturel, parent des vitamines du groupe B. Produit par l'organisme, il est présent dans le foie et les muscles striés transverses et fait partie des substances vitaminiques. Il participe aux processus métaboliques, soutient l'activité de la CoA et est utilisé pour normaliser le métabolisme. Il possède des propriétés anaboliques, antithyroïdiennes et antihypoxiques, stimule le métabolisme lipidique et la réparation tissulaire, et optimise l'appétit. La L-Carnitine est prescrite à raison d'environ 1 000 mg par jour. Le traitement peut durer jusqu'à deux mois.

Coenzyme Q10 (ubiquinone)

Un groupe de coenzymes benzoquinones contenant plusieurs groupes isoprényles. Ce sont des coenzymes liposolubles, principalement présents dans les mitochondries des structures cellulaires eucaryotes. L'ubiquinone est impliquée dans la chaîne de transport d'électrons et participe à la phosphorylation oxydative. On la trouve en plus grande quantité dans les organes riches en énergie, notamment le foie et le cœur. La coenzyme Q10 possède, entre autres, des propriétés antioxydantes et peut restaurer la capacité antioxydante de l'alpha-tocophérol. La dose habituelle est de 30 à 90 mg par jour, pour une cure de deux mois.

Cérébrolysine

Médicament nootrope aux propriétés neurotrophiques. Il est souvent utilisé dans les schémas thérapeutiques pour le traitement des pathologies neurologiques, notamment la démence vasculaire et les accidents vasculaires cérébraux (AVC). Sa fraction active contient des peptides d'un poids moléculaire limite de 10 000 daltons. Le médicament est administré par injection intraveineuse de 1 à 2 ml. Le traitement comprend 10 à 15 injections.

Actovegin

La composition du médicament est constituée de peptides de faible poids moléculaire et de dérivés d'acides aminés. Actovegin est un hémodérivé: il est isolé par dialyse avec ultrafiltration. Grâce à ce médicament, l'absorption et l'utilisation de l'oxygène sont augmentées, et le métabolisme énergétique est accéléré. Le médicament est administré sous forme d'injections intraveineuses de 1 à 2 ml, nécessitant 10 à 15 injections par voie intraveineuse.

Solcoséryl

Il s'agit d'un hémodialysat déprotéinisé capable d'optimiser le transport précellulaire de l'oxygène et du glucose, d'améliorer la production intracellulaire d'ATP, de stimuler les réactions de régénération tissulaire, d'activer la prolifération des fibroblastes et la production de collagène dans les parois vasculaires. Le traitement consiste en 10 à 15 injections intramusculaires (1 à 2 ml par jour).

Neuromultivit (complexe de vitamines B)

Multivitamine, utilisée en cas de carence en vitamines du groupe B. Elle constitue souvent un substitut efficace aux injections de préparations vitaminées. Elle active les processus métaboliques cérébraux, favorise la régénération des tissus du système nerveux et a un effet analgésique. Neuromultivit se prend 1 à 2 comprimés par jour, en cure de 4 ou 8 semaines.

Vitamine E

Vitamine liposoluble antioxydante bien connue. Elle est prescrite en cures de 1 à 2 mois, à raison de 10 à 20 UI par jour.

Valproate

Ils ont une activité sédative et relaxante, présentent un effet anticonvulsivant et augmentent le taux de GABA dans le SNC. Ils sont utilisés uniquement chez les enfants de plus d'un an, à raison de 10 à 20 mg par kg et par jour.

Salbutamol

Un bronchodilatateur appartenant au groupe des agonistes sélectifs des récepteurs bêta2-adrénergiques. Son utilisation régulière entraîne une augmentation de la production d'ARNm et de la protéine SMN, ce qui a un effet positif sur le tableau clinique de l'amyotrophie spinale. Le salbutamol est utilisé avec prudence, à raison de 2 à 4 mg quatre fois par jour (la dose maximale est de 32 mg par jour).

L'un des médicaments les plus récents utilisés dans le traitement de l'amyotrophie spinale est le médicament génothérapeutique Zolgensma, qui assure l'activité et le bon fonctionnement des cellules nerveuses motrices transduites. Ce médicament est administré en association avec des médicaments immunomodulateurs selon un protocole spécifique et en une seule injection intraveineuse, à une dose nominale de 1,1 ͯ ¹⁰¹⁴ Vg/kg (le volume total d'administration est déterminé en fonction du poids du patient).

Avant de débuter un traitement par Zolgensma, il est impératif de déterminer le taux d'anticorps anti-AAV9 à l'aide d'une méthode diagnostique validée, d'évaluer la fonction hépatique (ALAT, ASAT, bilirubine totale), de réaliser un bilan sanguin général et un dosage de la troponine I, ainsi que de déterminer le taux de créatinine. En cas de détection d'une infection active aiguë ou chronique, l'administration du médicament est différée jusqu'à la guérison ou la fin de la phase de rechute du processus infectieux.

L’effet secondaire le plus fréquent du médicament est considéré comme une insuffisance hépatique, qui peut être mortelle.

Autres médicaments approuvés que votre médecin peut prescrire pour l’atrophie musculaire spinale:

• Spinraza est une préparation de nusinersen sodique, un oligonucléotide antisens spécialement conçu pour le traitement de l'amyotrophie spinale. Il est destiné à une administration intrathécale par ponction lombaire. La posologie recommandée est de 12 mg. Le schéma thérapeutique est déterminé par le médecin traitant.
• Risdiplam est un médicament qui modifie l'épissage du précurseur de l'ARNm du gène de survie des cellules nerveuses motrices 2. Risdiplam est administré par voie orale, une fois par jour. La posologie est déterminée individuellement par le médecin, en fonction de l'âge et du poids du patient. L'utilisation de ce médicament chez les enfants de moins de 2 mois est contre-indiquée. Une toxicité embryofœtale a été constatée; les patientes en âge de procréer doivent donc utiliser une contraception rigoureuse pendant et après le traitement.

Traitement physiothérapeutique de l'amyotrophie spinale

La physiothérapie est l'un des maillons de la thérapie complexe et de la réadaptation des patients atteints d'amyotrophie spinale. Les principaux points de ce traitement sont:

• Utilisation de décharges au moyen de systèmes de suspension, entraînement actif-passif, utilisation de la stimulation électrique percutanée de la moelle épinière;
• Exercices de respiration et physiothérapie;
• Séances de verticalisation d'une demi-heure;
• Traitements d'électrostimulation translinguale (séances de 20 minutes, combinées à des exercices pour améliorer la motricité fine);
• Techniques manuelles;
• Applications de paraffine sur différents groupes d'articulations;
• Darsonval pour améliorer les performances musculaires.

La méthode de darsonvalisation repose sur l'action sur les tissus d'un courant alternatif pulsé haute fréquence, de haute tension et de faible intensité. Après une série d'interventions, on observe une augmentation des performances musculaires, un renforcement de la microcirculation, une dilatation des artérioles et des capillaires, une élimination de l'ischémie, une amélioration de la nutrition et de l'oxygénation des muscles, ce qui a un effet positif sur le déroulement des processus régénératifs et atrophiques.

L’un des problèmes les plus importants chez les patients atteints d’amyotrophie spinale est la faiblesse des muscles respiratoires, entraînant souvent un dysfonctionnement respiratoire et le décès du patient.

En cas d'amyotrophie spinale, l'ensemble de la musculature squelettique, y compris celle responsable de la respiration, est sous-performant. La faiblesse et l'atrophie musculaire progressive altèrent la qualité de la respiration, entraînent des complications et aggravent l'insuffisance respiratoire. Il est donc nécessaire de prendre des mesures pour renforcer les muscles et prévenir les complications respiratoires et les infections des voies respiratoires. La gymnastique avec le sac Ambu joue un rôle important, en association avec la kinésithérapie, les étirements et les massages. L'utilisation du sac Ambu permet d'augmenter le volume de la poitrine et des poumons. Pour les activités des enfants, un sac d'au moins un litre et demi, équipé d'une valve pour évacuer la pression excessive (afin de prévenir les barotraumatismes), est adapté.

Les exercices ne doivent pas être effectués l'estomac plein. Position du corps: assis, semi-assis, allongé sur le côté ou sur le dos (en l'absence de mucosités): il est optimal d'effectuer les procédures dans des positions différentes à chaque fois. Il est important que le dos du patient soit droit. Si nécessaire, un corset est utilisé. Avant de commencer l'intervention, assurez-vous que les voies respiratoires sont exemptes de crachats.

Massage pour l'amyotrophie spinale

Le massage pour le traitement de l'amyotrophie spinale doit être léger et doux. Dans les zones de résistance musculaire, appliquez des effets généraux, notamment des tapotements, et dans les zones d'innervation préservée, des effleurages profonds (longitudinaux, transversaux) et des pétrissages.

En général, différents types de massages sont pratiqués, en fonction des caractéristiques individuelles de la maladie et de l'âge du patient. Il peut s'agir de:

• Pétrissage pour stimuler les muscles profonds;
• Frictions pour optimiser la circulation sanguine et lymphatique;
• Traitement localisé des points gâchettes;
• Du pilonnage renforçant les fibres.

Il est important que l’effet soit réparti sur toute la zone à problème.

Contre-indications au massage pour l’amyotrophie spinale:

• Inflammation aiguë, température corporelle élevée;
• Troubles sanguins, tendances hémorragiques;
• Processus purulents;
• Maladies dermatologiques infectieuses et fongiques;
• Anévrismes vasculaires, thrombangiite, endartérite, lymphadénite;
• Tumeurs bénignes et malignes.

Le déroulement d'un massage pour un patient souffrant d'amyotrophie spinale est strictement individualisé. Une mauvaise exécution de la procédure, un impact trop brutal ou incorrect peuvent nuire à l'état du patient.

La prévention

Le diagnostic ADN direct et indirect, ainsi que le diagnostic ADN prénatal, sont désormais activement utilisés. Ils réduisent considérablement le risque de naissance d'un enfant malade, ce qui est particulièrement important pour les couples ayant déjà eu un enfant atteint d'amyotrophie spinale.

Les mesures préventives représentent une tendance médicale importante et sont classées en mesures primaires, secondaires et tertiaires.

Les mesures primaires visent à prévenir directement l'influence d'un facteur défavorable et à prévenir le développement de la maladie. Cette prévention consiste à adapter l'alimentation et les habitudes quotidiennes, ainsi qu'à adopter un mode de vie sain.

La prévention secondaire consiste en l'élimination des facteurs de risque évidents et comprend le diagnostic précoce des pathologies, l'établissement d'une surveillance en dynamique, le traitement dirigé.

La prévention tertiaire est mise en œuvre auprès des personnes malades privées de certaines capacités motrices. Dans ce cas, il est question de médicaments, de réadaptation psychologique, sociale et professionnelle.

Selon les données de l'Organisation mondiale de la santé, plus de 2 % des bébés dans le monde naissent avec un trouble du développement. De plus, 0,5 à 1 % de ces troubles sont d'origine génétique. La prévention de ces problèmes se résume à un conseil génétique médical et à un diagnostic prénatal de qualité, qui permettent de minimiser les risques de donner naissance à un enfant atteint d'une pathologie génétique.

Le risque de développer une amyotrophie spinale ou une autre maladie génétique dépend des gènes hérités de la mère et du père. L'identification précoce des facteurs héréditaires et le calcul des risques individuels de pathologie génétiquement déterminée peuvent constituer une méthode de prévention ciblée.

Les mesures de diagnostic prénatal comprennent des méthodes de recherche directes et indirectes. Dans un premier temps, les femmes nécessitant un diagnostic prénatal indirect sont identifiées. Ces femmes peuvent être:

• Femmes enceintes de 35 ans et plus;
• Qui ont déjà eu 2 avortements spontanés ou plus;
• Qui ont des enfants présentant des anomalies génétiques du développement;
• Avec une histoire héréditaire défavorable;
• Qui ont eu des infections virales ou ont été exposées aux radiations (y compris pendant la phase de planification de la grossesse).

À des fins préventives, des méthodes telles que l'échographie et les tests hormonaux (dépistage biochimique) sont utilisées. Des procédures invasives telles que la chorionbiopsie, l'amniocentèse, la placentocentèse et la cordocentèse sont parfois également utilisées. Des informations fiables sur les risques génétiques permettent d'adapter son mode de vie et sa grossesse afin d'éviter la naissance d'un enfant malade.

Vaccin contre l'amyotrophie spinale

Bien sûr, tous les parents d'enfants atteints d'amyotrophie spinale souhaitent les guérir complètement. Cependant, il n'existe aucun vaccin permettant d'éradiquer le problème. Des recherches sont toutefois en cours pour optimiser le traitement.

En particulier, en 2016, des scientifiques américains ont approuvé le médicament unique Spinraza (nusinersen), qui a ensuite été approuvé pour une utilisation dans les pays européens.

Les spécialistes étudient le problème du traitement de l’amyotrophie spinale de ces manières:

• Correction ou remplacement du « mauvais » gène SMN1;
• Potentialisation de la fonction du gène SMN2 normal;
• Protection des cellules nerveuses motrices affectées en raison d'un déficit en protéine SMN;
• Protection des muscles contre les changements atrophiques pour prévenir ou restaurer la fonction perdue dans le contexte du développement de la pathologie.

La thérapie génique consiste à cibler le gène endommagé à l'aide de vecteurs viraux qui traversent la membrane hémato-encéphalique et atteignent la zone concernée de la moelle épinière. Le virus « infecte » ensuite la cellule affectée avec un fragment d'ADN sain, comme s'il « suturait » le gène défectueux. Ainsi, la fonction des cellules nerveuses motrices est corrigée.

Une autre voie est la thérapie par petites molécules, dont l'objectif principal est d'améliorer la fonction du gène SMN2. Les nourrissons atteints d'amyotrophie spinale diagnostiquée possèdent au moins une copie du gène SMN2. Cette voie fait l'objet de recherches actives de la part de scientifiques américains, et plusieurs médicaments visant à améliorer la synthèse d'une protéine complète issue du gène SMN2 sont actuellement en phase d'essais cliniques.

Une autre piste d’intervention thérapeutique possible consiste à explorer la neuroprotection pour réduire la mort des motoneurones, augmenter leur capacité d’adaptation et améliorer leur fonctionnalité.

La troisième approche consiste à protéger le muscle des processus atrophiques. Le déficit en protéine SMN affectant les cellules nerveuses motrices et la fonction musculaire, l'objectif de ce traitement devrait être de protéger les muscles de l'atrophie, d'augmenter la masse musculaire et de restaurer la fonction musculaire. Ce type de traitement n'affecte pas le patrimoine génétique, mais il peut ralentir, voire bloquer, l'aggravation de l'amyotrophie spinale.

Dépistage de l'amyotrophie spinale

Le dépistage néonatal est de plus en plus utilisé en pratique médicale et joue souvent un rôle déterminant. Détecter l'amyotrophie spinale le plus tôt possible peut améliorer considérablement le pronostic de l'enfant malade. Le diagnostic de dépistage comprend les points suivants, décrits dans le tableau ci-dessous:

Une forme d'atrophie musculaire spinale	Symptomatologie
Atrophie musculaire spinale de type I (l'enfant ne peut pas s'asseoir, espérance de vie moyenne - jusqu'à 2 ans)	Elle se manifeste de la naissance à six mois. On observe un manque de tonus musculaire, des pleurs faibles et une faiblesse musculaire accrue (notamment au niveau des muscles de la mastication et de la déglutition). On observe également des troubles du maintien de la tête et le bébé adopte une posture de « grenouille » en position couchée.
Atrophie musculaire spinale de type II (l'enfant est capable de s'asseoir, l'espérance de vie est généralement supérieure à 2 ans et plus de la moitié des patients vivent jusqu'à 20-25 ans)	Elle débute à partir de 7 mois et peut durer jusqu'à un an et demi. Des troubles de la déglutition, des difficultés respiratoires et de la toux sont parfois observés. Les signes permanents incluent des spasmes musculaires, une mobilité articulaire limitée, une courbure de la colonne vertébrale, une hypotension artérielle et une faiblesse musculaire.
Atrophie musculaire spinale de type III (l'enfant peut s'asseoir et bouger, mais les capacités ci-dessus sont progressivement perdues, l'espérance de vie est normale)	Débuts à l'âge d'un an et demi. On observe une courbure de la colonne vertébrale et du thorax, une atrophie musculaire du bassin et des membres inférieurs, ainsi qu'une mobilité articulaire accrue. La déglutition est difficile.
Atrophie musculaire spinale de type IV	Se réfère à la forme adulte. La symptomatologie est très similaire à celle de l'amyotrophie spinale de type III. La faiblesse s'accentue progressivement, des tremblements et des fascioculations musculaires apparaissent dès le début entre 16 et 25 ans.

Prévoir

Dans le syndrome de Werdnig-Hoffman, l'espérance de vie moyenne est de 1,5 à 2 ans. Dans la plupart des cas, l'issue fatale est due à une insuffisance respiratoire croissante et au développement d'une inflammation pulmonaire. Une assistance respiratoire précoce, sous forme de ventilation artificielle, permet d'augmenter légèrement l'espérance de vie du nouveau-né. Des soins palliatifs continus sont particulièrement nécessaires, notamment en cas d'amyotrophie spinale de type II. Les pathologies des troisième et quatrième types ont un pronostic plus favorable.

L'amyotrophie spinale, quelle que soit sa forme, est une maladie grave. Tous les membres de la famille du patient ont besoin d'un soutien psychologique, informationnel et social constant. Il est important que le patient bénéficie d'un diagnostic adéquat et d'un accompagnement professionnel par des spécialistes tels qu'un pédiatre, un neurologue, un pneumologue, un cardiologue, un orthopédiste, un kinésithérapeute, etc. Malgré l'absence de traitement spécifique, un traitement symptomatique est mis en place, une nutrition spécifique est prescrite (par voie parentérale et entérale) et diverses mesures de rééducation contribuent à ralentir la progression de la pathologie et à prévenir l'apparition de complications.

De nombreux patients se voient reconnaître un handicap et un programme de réadaptation individuel est élaboré.

L'atrophie musculaire spinale naturelle, sans l'utilisation d'équipements spéciaux pour soutenir la respiration et l'alimentation, se termine dans environ la moitié des cas par le décès de l'enfant malade avant l'âge de deux ans (le plus souvent, il s'agit d'une maladie de type I).