Atrophie musculaire spinale

L'amyotrophie spinale n'est pas une unité nosologique unique, mais tout un groupe de pathologies héréditaires cliniquement et génétiquement hétérogènes provoquées par les processus croissants de dégénérescence des motoneurones des cornes spinales antérieures. Le terme englobe différentes variantes de parésie périphérique et d’atrophie musculaire génétiquement déterminées résultant d’une dégénérescence des motoneurones spinaux et/ou du tronc cérébral. La cause la plus fréquente du problème est une mutation autosomique récessive sur la longue épaule q du cinquième chromosome. Le traitement est non spécifique, visant à améliorer la trophicité du tissu nerveux et à apporter un soutien palliatif pour améliorer la qualité de vie. [1]

Épidémiologie

L'amyotrophie spinale survient dans un cas sur 6 000 à 10 000 nouveau-nés (selon l'American Journal of Medical Genetics 2002).

La prévalence des porteurs de la délétion de l'exon 7 du gène SMN est de 1 personne sur 50.

L'atrophie musculaire bulbo-spinale (syndrome de Kennedy) survient chez un enfant sur 50 000 et constitue le type d'amyotrophie spinale chez l'adulte le plus courant.

On constate que la moitié des enfants atteints de cette maladie ne dépassent pas la période de survie de deux ans.

La pathologie est héritée selon le principe autosomique récessif. Le plus souvent, chaque parent d'un enfant malade est porteur d'une copie du gène muté. La mutation étant compensée par la présence d’une deuxième copie « normale » du gène, les parents ne présentent aucune manifestation d’amyotrophie spinale. La pathologie de type 2 n'hérite généralement pas d'une copie supplémentaire du parent. Le problème survient en raison d'un échec accidentel lors de la formation des cellules germinales, ou directement au moment de la fécondation. Avec l'amyotrophie spinale du premier type, le développement spontané de la maladie ne survient que dans 2% des cas (dans cette situation, le porteur n'est qu'un des parents). [2]

Causes atrophie musculaire spinale

La principale cause de l’amyotrophie spinale est une mutation du gène responsable de la production de la protéine SMN localisée sur le chromosome 5q. Ce trouble provoque en outre la mort progressive des cellules nerveuses motrices des cornes antérieures de la moelle épinière et du tronc cérébral. À la suite de ces processus, le tonus de la musculature diminue et une atrophie des muscles respiratoires, pharyngés, faciaux et squelettiques se développe. Le type de transmission prédominant des formes pédiatriques d’amyotrophie spinale est autosomique récessif, ce qui implique le port simultané de gènes défectueux par les deux parents. Quant à la pathologie de type IV (forme adulte), il existe un lien avec le chromosome X, seuls les hommes sont donc concernés.

Le développement de l'atrophie musculaire spinale repose sur des processus croissants de dégénérescence et de mort des motoneurones des cornes antérieures de la colonne vertébrale, ainsi que sur des dommages aux noyaux du tronc cérébral. Les changements pathologiques sont plus intenses dans les zones d'épaississement cervical et lombaire. Le nombre de cellules est réduit au minimum et un remplacement par du tissu conjonctif se produit, ce qui est dû à l'échec du programme de mort cellulaire - ce qu'on appelle l'apoptose. Le changement affecte les structures des noyaux moteurs des nerfs crâniens, des racines antérieures et des nerfs moteurs. Il existe une clinique d'atrophie fasciculaire neurogène. Avec une évolution prolongée de la maladie, à un stade avancé, une prolifération du tissu conjonctif se produit.

L'apparition du tableau clinique correspondant est associée à un déficit en protéine SMN, qui influence le bon fonctionnement des cellules nerveuses motrices dans les cornes spinales antérieures. La carence en protéines comme l'un des maillons du développement de l'amyotrophie spinale a été découverte à la fin du XXe siècle. Dans le contexte de lésions des motoneurones, l'innervation des muscles squelettiques (principalement les sections proximales) est altérée. [3]

Facteurs de risque

La diversité des formes cliniques de l'amyotrophie spinale 5q s'explique par la présence de certains facteurs modificateurs que l'on peut diviser en deux catégories : ceux affectant et ceux n'affectant pas le score protéique SMN.

• Actuellement, le gène SMN2 est considéré comme le facteur fondamental dans le développement de l’amyotrophie spinale : plus il y a de copies du gène SMN2, plus l’intensité des symptômes de la maladie est faible. Le deuxième facteur, directement lié à la copie centromérique du gène SMN, est une substitution de 1 nucléotide c.859G>C dans l'exon 7 du gène SMN2, conduisant à la formation d'un nouveau site d'épissage de liaison à l'amplificateur : le Le résultat est l’inclusion de l’exon 7 dans le transcrit du gène SMN2. Cette variation est associée à une augmentation du taux sanguin de protéine SMN complète chez les patients atteints d'amyotrophie spinale du deuxième ou du troisième type.

Autres facteurs affectant le nombre de SMN :

• Facteurs de régulation de l'épissage (Tra2β - induit le saut d'exon de l'exon 7, SF2/ASF - augmente l'inclusion de l'exon 7, hnRNPA1 - supprime l'inclusion de l'exon 7 du gène SMN2).
• Facteurs de régulation de la transcription (CREB1 – augmente la transcription du SMN, STAT3 – favorise la croissance des axones, IRF1 – augmente le nombre de SMN, PRL – augmente la durée de vie dans les stades sévères).
• Facteurs de stabilisation de l'ARNM (U1A - réduit le SMN, HuR/p38).
• Facteurs affectant la modification post-traductionnelle (RCA - supprime la dégradation du SMN, GSK3 - augmente la survie).
• Facteurs exogènes (famine, hypoxie, stress oxydatif).

Les effets des facteurs ci-dessus ont été déterminés principalement in vitro.

• Facteurs qui ne sont pas associés au gène SMN - en particulier les protéines qui optimisent l'endocytose au niveau des synapses (laminine 3, coronine, neurocalcine delta, protéine de type calcium-neurine).

Une attention particulière est accordée à la méthylation de l’ADN, la modification la plus stable qui affecte la nature de l’expression des gènes. La méthylation d'un groupe de gènes potentiellement impliqués dans les processus pathogénétiques s'est avérée corrélée à la gravité de l'amyotrophie spinale. [4]

Pathogénèse

L'amyotrophie spinale est une pathologie génétique à laquelle sont inhérents tous les types de transmission - autosomique dominante, autosomique récessive ou liée à l'X. On parle le plus souvent de pathologie autosomique récessive de la petite enfance. La responsabilité de la formation d’une telle amyotrophie spinale est le gène SMN, localisé dans le locus 5q13. La suppression de l'exon 7 dans le gène SMN entraîne une pathologie avec une implication possible des gènes voisins p44 et NAIP.

Le génome SNM code pour une protéine qui comprend 294 acides aminés et possède un MM d'environ 38 kDa. La protéine a les fonctions suivantes :

• fait partie du complexe ARN-protéine ;
• participe à la formation du site spliceosome qui catalyse l'épissage du pré-ARN ;
• Impliqué dans les processus contrôlant la production de protéines et les isoformes des protéines ;
• assure le transport axonal de l'ARNm;
• Favorise la croissance des cellules nerveuses et assure la communication neuromusculaire.

Quelques types de gènes SMN sont connus :

• SMNt télomérique (SMN1);
• SMNc centromérique (SMN2).

La grande majorité des cas d’amyotrophie spinale sont dus à des altérations du gène SMN1.

L'amyotrophie spinale Kennedy est liée au locus Xq12 contenant le gène NR3C3, qui code pour une protéine réceptrice des androgènes. Il a une variante d'héritage liée à l'X. Lorsque le nombre de répétitions CAG dans un exon de gène augmente, la pathologie se développe.

La suppression de la production de protéines SNM s'accompagne des changements suivants :

• en raison d'une coordination axonale altérée, une ramification excessive des axones se produit;
• la croissance des axones ralentit et leur taille diminue ;
• il y a un regroupement inapproprié des canaux calciques dans le cône de croissance ;
• Des terminaisons présympathiques irrégulières des axones des cellules nerveuses motrices se forment.

La moelle épinière commence à perdre activement des motoneurones dans les cornes antérieures, ce qui explique le développement d'une atrophie des muscles des membres proximaux. [5]

Symptômes atrophie musculaire spinale

La symptomatologie de l'amyotrophie spinale de Werdnig-Hoffman débute le plus souvent pendant la période du nouveau-né et jusqu'à six mois, se manifestant par le syndrome du bébé « lent ». On remarque une poitrine en forme de cloche, une hypotonie intense, un manque de réflexes, des contractions musculaires de la langue et une détresse respiratoire. Les nourrissons malades meurent plus souvent avant l'âge de deux ans : l'issue fatale est due à une insuffisance respiratoire croissante dans le contexte de l'adhésion de processus infectieux.

La forme intermédiaire de l'amyotrophie spinale du deuxième type est détectée dès l'âge de six mois. Au syndrome de l'enfant « lent », s'ajoutent une hypotension artérielle, un manque de réflexes, des troubles respiratoires et des contractions de la langue. Même si les enfants sont capables de s'asseoir, de multiples contractures des grosses articulations se développent.

L'amyotrophie spinale de Kugelberg-Wielander commence également dès la petite enfance, les enfants étant capables de bouger de manière autonome. Il y a un affaiblissement des muscles iliaques, quadriceps et adducteurs, une pression artérielle basse, une diminution des réflexes et des contractions de la langue. De nombreux patients perdent la capacité de bouger (marcher) de manière autonome au fil des années.

L'amyotrophie spinale de type 4 apparaît à un âge plus avancé. Elle se caractérise par une progression lente et un pronostic relativement bénin. [6]

L'atrophie de Kennedy se manifeste le plus souvent à l'âge moyen (elle peut généralement débuter chez les patients âgés de 15 à 60 ans). La symptomatologie comprend des douleurs et une faiblesse musculaires, une gynécomastie, une faiblesse distale, une léthargie, des contractions de la langue et une atrophie. Des signes de dysfonctionnement bulbaire sont présents :

• difficulté à avaler;
• aspiration;
• affaiblissement des muscles masticateurs ;
• dysarthrie;
• tremblements posturaux et moteurs des mains.

Premiers signes de carence en androgènes :

• gynécomastie (chez environ 60 % des patients), souvent asymétrique ;
• détérioration de la fonction sexuelle (oligospermie, atrophie testiculaire, dysfonction érectile).

Premiers signes

L'amyotrophie spinale se manifeste par une faiblesse musculaire et une impuissance générale. Toutes les capacités sensorielles et intellectuelles ne sont pas affectées.

Principaux indices de pathologie neuromusculaire :

• on note une musculature « paresseuse », fragilisée, un relâchement et un laxisme des muscles ;
• le tonus musculaire est faible, les réflexes tendineux sont minimisés ou absents ;
• réflexes plantaires normaux ou absents ;
• De courtes contractions de groupes musculaires individuels sont notées (peuvent être vues sous la peau, sur la langue) ;
• il y a des signes d'atrophie musculaire.

Le syndrome de Werdnig-Hoffman se manifeste par une hypotonie musculaire prononcée, une léthargie générale, une incapacité de l'enfant à tenir la tête, à se retourner et à s'asseoir. Lorsqu'on essaie de soutenir le bébé dans la région abdominale en suspension, le corps semble « s'affaisser ». Les réflexes de toux, de déglutition et de succion ne sont pas satisfaisants, la nourriture pénètre souvent dans les voies respiratoires et la respiration est problématique. Il peut y avoir une distorsion articulaire associée à une hypotonie intra-utérine. Les informations anamnestiques recueillies pendant la grossesse indiquent souvent une faible activité fœtale.

Signes de base de l’amyotrophie spinale de type I :

• retard sévère du développement moteur;
• Apparition rapide des contractures articulaires et de la courbure thoracique ;
• augmentation des troubles respiratoires et bulbaires, des problèmes de déglutition (à la fois de la nourriture et de la salive) et d'expectoration des crachats ;
• risque accru d'inflammation par aspiration ;
• infection, insuffisance respiratoire progressive.

L’amyotrophie spinale de type II se manifeste par une nette inhibition du développement moteur. Bien que de nombreux patients puissent s’asseoir sans aide, et parfois même ramper et se tenir debout, ces capacités se perdent souvent avec le temps. Des tremblements des doigts, des distorsions musculaires et articulaires (os) et des problèmes respiratoires sont notés. Pseudohypertrophie possible du mollet.

Les principales caractéristiques de la pathologie de type II :

• des retards de développement, notamment l'arrêt et l'inversion du développement de compétences et d'aptitudes déjà acquises ;
• faiblesse croissante des muscles intercostaux;
• superficialité de la respiration diaphragmatique, affaiblissement du réflexe de toux, aggravation progressive de l'insuffisance respiratoire ;
• courbure du thorax et de la colonne vertébrale, contractures.

Dans le syndrome de Kugelberg-Wielander, les manifestations sont plus légères et progressent lentement. Le patient est capable de se déplacer, mais il a des problèmes pour faire du jogging ou monter les escaliers. Les symptômes retardés incluent souvent des difficultés à avaler et à mâcher.

L'amyotrophie musculaire spinale de type IV se révèle déjà à un âge plus avancé (adulte) et se caractérise par l'évolution la plus « légère » et la plus favorable. Les principaux signes : perte progressive de la capacité de mouvement. [7]

Formes

L'amyotrophie spinale fait partie d'un groupe de pathologies héréditaires caractérisées par des modifications dégénératives, la mort des cellules nerveuses motrices des cornes spinales antérieures et, souvent, des noyaux moteurs du tronc cérébral. Le processus peut se manifester à différentes périodes de la vie, le tableau clinique n'est pas toujours le même. Les types d'héritage et de parcours peuvent également différer.

L'amyotrophie musculaire spinale pédiatrique a été décrite pour la première fois dès la fin du 19e siècle. Vers le milieu du XXe siècle, les principales formes de la maladie ont été identifiées :

• Congénital (se manifeste presque immédiatement après la naissance du nourrisson) ;
• Forme infantile précoce (se produit dans le contexte du développement normal antérieur du bébé);
• forme infantile tardive (se révèle à partir de 2 ans).

Certains spécialistes combinent les deuxième et troisième formes en un seul type pédiatrique d'amyotrophie spinale.

Il est généralement admis de diviser la pathologie en pédiatrie et adulte. L'amyotrophie musculaire spinale chez les enfants est classée en précoce (avec un début dans les premiers mois après la naissance de l'enfant), tardive et adolescente (adolescent ou juvénile). Les syndromes les plus fréquemment impliqués sont :

• atrophie de Werdnig-Hoffman ;
• la forme Kugelberg-Wielander ;
• atrophie musculaire spinale infantile chronique ;
• Syndrome de Vialetto-van Lare (type bulbospinal avec absence d'audition) ;
• Syndrome de Fazio-Londe.

L'amyotrophie musculaire spinale chez l'adulte débute à partir de 16 ans et jusqu'à environ 60 ans, se distinguant par une clinique et un pronostic relativement bénins. Les pathologies de l'adulte comprennent :

• atrophie bulbospinale de Kennedy ;
• atrophie scapulopéronière;
• formes faciales, genoux-épaules et oculo-pharyngées ;
• atrophie spinale distale;
• atrophie spinale monomélique.

Séparez séparément l'atrophie spinale isolée et combinée. La pathologie isolée se caractérise par la prédominance de lésions des motoneurones spinaux (qui sont souvent le seul signe du problème). La pathologie combinée est rare et représente un complexe de troubles neurologiques et somatiques. Il existe des descriptions de cas de syndrome combiné avec malformations coronariennes congénitales, manque de fonction auditive, oligophrénie, hypoplasie cérébelleuse.

L'amyotrophie musculaire spinale chez la personne âgée est le plus souvent représentée par l'amyotrophie bulbospinale de Kennedy. Cette pathologie est héritée de manière récessive liée à l'X. L'évolution de la maladie est lente et relativement bénigne. Cela commence par une atrophie de la musculature proximale des membres inférieurs. Tremblements possibles des mains, de la tête. Parallèlement, des problèmes endocriniens sont également détectés : atrophie testiculaire, gynécomastie, diabète sucré. Malgré cela, chez les adultes, la pathologie évolue sous une forme plus bénigne que chez les enfants.

Une variante de l'amyotrophie spinale.	Les débuts de la pathologie	Problème détectable	Âge du décès	Symptôme caractéristique
Amyotrophie spinale de type 1 (autre nom atrophie musculaire spinale de Verding-Hoffman)	De la naissance à six mois	Le bébé ne peut pas s'asseoir	Jusqu'à deux ans	Faiblesse musculaire sévère, hypotonie, difficulté à tenir la tête haute, troubles des pleurs et de la toux, problèmes de déglutition et de salivation, développement d'une insuffisance respiratoire et d'une pneumonie d'aspiration.
Amyotrophie spinale de type 2	Six mois à un an et demi	Le bébé ne peut pas supporter	Plus de deux ans	Retard moteur, déficit pondéral, faiblesse de la toux, tremblements des mains, courbure de la colonne vertébrale, contractures
Amyotrophie spinale de type 3 (autre nom atrophie musculaire spinale de Kugelberg-Welander)	Après un an et demi.	Peut initialement se tenir debout et marcher, mais à un certain âge, cette capacité peut être perdue	À l'âge adulte.	Muscles affaiblis, contractures, hypermobilité articulaire
Amyotrophie musculaire spinale de type 4.	Adolescence ou âge adulte	Peut initialement se tenir debout et marcher, mais à un certain âge, cette capacité peut être perdue	À l'âge adulte.	Augmentation de la faiblesse musculaire proximale, diminution des réflexes tendineux, contractions musculaires (fasciculations)

On parle d'atrophie spinale distale dans le cas de lésions des cellules nerveuses motrices de la moelle épinière, qui innervent la partie inférieure du corps. Les signes caractéristiques d'une telle pathologie sont :

• atrophie des muscles de la cuisse;
• faiblesse des genoux, des extenseurs du pied et des muscles adducteurs de la hanche.

Aucun changement dans les réflexes tendineux.

L'amyotrophie spinale distale est représentée par deux variations alléliques dont le phénotype se chevauche :

• atrophie musculaire spinale scapulo-périnéale ;
• Neuropathie motrice-sensorielle héréditaire de Charcot-Marie-Tooth type 2C.

L'amyotrophie musculaire spinale proximale 5q se caractérise par une symptomatologie croissante de paralysie flasque et d'atrophie musculaire, due à des modifications dégénératives des motoneurones alpha des cornes spinales antérieures. La maladie congénitale avec asphyxie post-partum est la forme la plus grave : dès la naissance du bébé, l'activité motrice est pratiquement absente, il existe des contractures, des problèmes de déglutition et des problèmes respiratoires. Dans la plupart des cas, cet enfant meurt. [8]

Complications et conséquences

La progression ultérieure de l'amyotrophie spinale entraîne une faiblesse et une réduction de la masse musculaire des membres (en particulier des jambes). Au début, le bébé n'a pas ou perd progressivement les compétences acquises, c'est-à-dire qu'il perd la capacité de marcher, de s'asseoir sans soutien. L'activité motrice des membres supérieurs diminue, les articulations deviennent raides, avec le temps des contractures se fixent et la colonne vertébrale se courbe.

Afin de préserver le plus longtemps possible les capacités motrices et de prévenir le développement de complications, il est recommandé :

• pratiquer une posture corporelle correcte (position anti-gravité), aussi bien au lit qu'en position assise, en marchant, etc. ;
• physiothérapie régulière, exercices d'étirements, massages, physiothérapie, quel que soit le type d'amyotrophie spinale ;
• utiliser des lits, des chaises (fauteuils roulants), des matelas et des oreillers spéciaux ;
• Choisir et utiliser des orthèses de soutien, des corsets ;
• pratiquer le thermalisme et la kinésithérapie, qui ont un effet favorable sur l'appareil respiratoire, musculo-squelettique et digestif, nerveux et cardiovasculaire ;
• Effectuer des examens diagnostiques réguliers, notamment des tests cliniques, des radiographies de la colonne vertébrale et du bassin ;
• consulter systématiquement un physiothérapeute et un orthopédiste ayant une expérience de travail avec des patients similaires ;
• Ajuster les corsets, les orthèses, les appareils orthopédiques, les fauteuils roulants, etc. en fonction de la dynamique.

Les soignants d’un patient atteint d’amyotrophie spinale doivent être familiarisés :

• avec les bases du comportement sécuritaire, de la physiothérapie, du massage, de la physiothérapie ;
• avec les règles de maintien de l'activité indépendante du patient, utilisation d'appareils orthopédiques ;
• avec les règles de soins, d'hygiène.

L'amyotrophie spinale est souvent compliquée par une altération de la mastication, de la déglutition et de la conduction des aliments, ce qui menace l'aspiration et le développement d'une inflammation des poumons par aspiration ou d'une obstruction des voies respiratoires, ce qui est le plus caractéristique de la pathologie du premier type. Les problèmes de déglutition se manifestent par des symptômes tels qu'une prolongation significative et persistante de la période d'alimentation, une réticence à manger, des aliments qui tombent de la bouche, des haut-le-cœur réguliers et une perte de poids aggravée.

Les troubles de la motilité digestive se révèlent par une constipation, un péristaltisme faible, un séjour prolongé des aliments dans l'estomac (stase gastrique), le développement d'un reflux gastro-œsophagien. Afin de prévenir de telles complications, il faut :

• surveiller la position correcte du patient en mangeant ;
• Si nécessaire, utilisez une sonde gastrique ou une gastrostomie pour assurer un apport adéquat en liquide et en nutriments et réduire le risque d'aspiration ;
• respecter les règles de préparation des aliments et des boissons, surveiller leur consistance et la fréquence des repas ;
• selon la prescription du médecin, recourir à des médicaments, des massages, de la physiothérapie, etc.

L’une des complications les plus graves de l’amyotrophie spinale est le dysfonctionnement du système respiratoire associé à une faiblesse des muscles respiratoires. Les troubles respiratoires peuvent être mortels, aussi bien chez les nourrissons atteints d'une pathologie de type 1 que chez les patients adolescents et adultes atteints d'une maladie de type 2 ou 3. Les principaux problèmes sont les suivants :

• le réflexe de toux est perturbé, il existe des problèmes d'expectoration des crachats des voies respiratoires;
• Déficit croissant du volume d'air entrant dans les poumons, altération de l'excrétion du dioxyde de carbone par les poumons ;
• déforme la poitrine, comprime et déforme les poumons;
• processus infectieux sous forme de bronchopneumonie.

Pour éviter de telles complications, il est souvent recommandé aux patients d'effectuer des exercices de respiration à l'aide d'un sac Ambu. [9]

Diagnostics atrophie musculaire spinale

Chez les patients suspectés d’amyotrophie spinale, de telles investigations ont une valeur diagnostique :

• chimie sanguine;
• analyse génétique de l'ADN;
• électroneuromyographie.

Parmi les méthodes supplémentaires, il est possible de nommer une biopsie des fibres musculaires, une échographie et une imagerie par résonance de la musculature et du cerveau.

Des analyses de sang peuvent indiquer que la créatine phosphokinase est physiologiquement normale, mais dans certains cas, elle peut être élevée jusqu'à environ 2,5 fois.

L'électroneuromyogramme révèle des changements dus à la perte des motoneurones de la moelle épinière. Ceci est détecté par une diminution de l'amplitude de la courbe d'interférence, l'apparition de potentiels actifs spontanés, qui sont des fibrillations et des fascioculations qui forment un « rythme fréquentiel » spécifique. La vitesse du signal impulsionnel traversant les fibres motrices périphériques est normale ou diminuée en raison de troubles de dénervation secondaire. [10]

Le diagnostic instrumental est souvent également représenté par l'échographie ou l'IRM de la musculature, qui permettent de détecter un remplacement musculaire par du tissu adipeux. L'IRM révèle un schéma de processus pathologique typique propre à l'amyotrophie spinale. Cependant, cela n’est possible qu’aux stades avancés de la lésion.

Au cours de l'analyse morphologique de la biopsie musculaire chez les patients, une image non spécifique sous forme d'atrophie des faisceaux et de regroupement de fibres musculaires est déterminée. La très grande majorité des fibres musculaires affectées appartiennent au type 1, les caractéristiques immunohistologiques et chimiques se situent dans les limites normales. Le tableau ultrastructural n’est pas spécifique.

La procédure de diagnostic la plus importante en cas de suspicion d’amyotrophie spinale est le test permettant de détecter la mutation du gène SMN. Par analyse directe de l'ADN, il est possible de détecter la présence ou l'absence des septième et huitième exons des gènes SMNc et SMNt. La méthode la plus informative est l’analyse quantitative, qui permet de déterminer le nombre de copies du gène et d’élucider la forme d’amyotrophie spinale. La méthode quantitative est également importante pour évaluer l'état du patient. Il s’agit d’une mesure nécessaire effectuée dans le but d’un conseil familial médical et génétique ultérieur.

Des tests de diagnostic supplémentaires ne sont effectués qu’après l’obtention d’un résultat négatif de suppression du gène SMN. Si la détection de mutations ponctuelles est requise, un séquençage automatisé direct du gène SMNt peut être utilisé. [11]

Diagnostic différentiel

Le diagnostic différentiel est réalisé avec des processus pathologiques qui révèlent le complexe symptomatique du « patient paresseux », avec des dystrophies musculaires congénitales, une myopathie structurelle ou mitochondriale. En particulier, la présence de telles pathologies doit être exclue :

• maladie du motoneurone;
• myosclérose latérale primaire;
• dystrophie musculaire;
• myopathies congénitales;
• maladies associées à l'accumulation de glycogène ;
• polio;
• myasthénie grave auto-immune.

L'algorithme de diagnostic est développé en fonction des particularités de la symptomatologie chez un enfant particulier. Ainsi, une classification particulière des patients est utilisée, en fonction de l'état fonctionnel (Europrotocol TREAT-NMD) :

1. Incapable de s'asseoir sans soutien (alité).
2. Capable de s'asseoir mais incapable de marcher (sédentaire).
3. Capable de se déplacer de manière autonome (patients qui marchent).

L'algorithme de diagnostic suivant est recommandé pour les patients du premier groupe :

• Examen physique (détection de la courbure thoracique, évaluation de la fonction respiratoire et de la toux et de l'état de la peau) ;
• surveillance cardiaque et respiratoire, polysomnographie et identification des symptômes de déficit de ventilation pulmonaire ;
• oxymétrie de pouls pour déterminer le degré d'oxygénation;
• Évaluation de la fréquence des pathologies infectieuses-inflammatoires et des cures d'antibiotiques pendant la période extrême de six mois ;
• Radiographies thoraciques avec études dynamiques répétées ;
• évaluation de la fonction de déglutition.

Pour les patients du deuxième groupe, l'algorithme suivant s'applique :

• examen physique;
• surveillance cardiaque et respiratoire, polysomnographie pour détecter un déficit de ventilation pulmonaire ;
• oxymétrie de pouls;
• Évaluation de la fréquence des processus infectieux-inflammatoires et des cures d'antibiotiques au cours de la période extrême de six mois ;
• Examen de la colonne vertébrale, radiographies de la colonne vertébrale, évaluation du degré de courbure.

Les patients du troisième groupe sont indiqués pour de telles études :

• examen physique;
• Tests de la fonction respiratoire (comprend la spirométrie, le calcul du volume pulmonaire, l'évaluation de la fonction des muscles respiratoires) ;
• Connaître la fréquence des pathologies infectieuses-inflammatoires et des cures d'antibiotiques pendant la période annuelle extrême.

La pratique du diagnostic différentiel peut être compliquée par la similitude des gènes SMN1 et SMN2. Pour éviter les erreurs, il est recommandé d'utiliser la méthode MLPA, qui permet de détecter le nombre de copies de l'exon 7 dans le gène SMN1.

Dans la plupart des cas d’amyotrophie spinale, il existe une délétion homozygote de l’exon 7 et/ou 8 du gène SMN1. Cependant, d'autres gènes (ATP7A, DCTN1, UBA1, BSCL2, EXOSC3, GARS, etc.) peuvent également être des « coupables », auxquels il faudra prêter attention si le test SMN1 est négatif.

Le biomatériau pour l'étude peut être du sang périphérique ou du sang fœtal, des cartes de taches de sang sec. Le diagnostic est obligatoire :

• en présence d'antécédents aggravés d'amyotrophie spinale ;
• lorsque des symptômes suspects sont détectés, quels que soient les antécédents héréditaires.

En outre, des recherches sont également recommandées à tous les couples responsables de la planification d’une grossesse.

Traitement atrophie musculaire spinale

Les patients atteints d'amyotrophie spinale ont besoin d'un traitement complet comprenant :

• soins, aide, soutien;
• aliments diététiques;
• thérapie médicamenteuse;
• mesures de réadaptation non médicamenteuses, notamment la kinésithérapie et la physiothérapie.

Un régime thérapeutique impliquant un effet polymodal sur tous les systèmes du corps, et pas seulement sur le système musculo-squelettique, est standard.

Malheureusement, il est impossible de guérir radicalement l’amyotrophie spinale. Mais il est souvent possible d'améliorer la qualité de vie du patient grâce à l'utilisation compétente d'acides aminés et de complexes multivitaminés, d'agents neurotrophiques, d'inhibiteurs calciques, de vasodilatateurs, de médicaments cardiotrophiques et cytostatiques, d'inhibiteurs de protéase, de médicaments stéroïdiens, d'antioxydants, d'immunoglobulines et d'immunosuppresseurs, et bientôt. Il a été prouvé expérimentalement que le traitement avec des cellules souches, des composés neuroprotecteurs et des molécules renforçant les muscles peut entraîner des troubles systémiques imprévisibles. Dans le même temps, la dynamique positive après l’application d’un tel traitement n’a pas encore été prouvée.

Étant donné que le problème est causé par une carence en protéine SMN normale, les patients peuvent améliorer leur état en augmentant les niveaux de protéine SMN de 25 % ou plus. Pour cette raison, des médicaments capables d'activer la production de cette protéine font l'objet de recherches actives, notamment la gabapentine, le riluzole, l'hydroxyurée, l'albutérol, l'acide valproïque et le phénylbutyrate de sodium.

La médecine moderne propose également un traitement chirurgical de l’amyotrophie spinale. Il s’agit d’un alignement chirurgical de la colonne vertébrale – correction de la courbure neuromusculaire. Les chirurgiens effectuent une fixation à plusieurs niveaux de la colonne vertébrale à l'aide de constructions spéciales. Le sacrum, le bassin et les vertèbres de la vertèbre thoracique supérieure ou d'autres vertèbres sont utilisés comme points d'appui. La chirurgie permet d'aligner la colonne vertébrale, de répartir uniformément la charge sur celle-ci, d'éliminer l'inconfort lors du changement de position du corps, d'éviter les effets indésirables sur les organes internes (y compris les poumons). [12]

Médicaments

Il n’existe actuellement aucun traitement étiologique de l’amyotrophie spinale : la médecine scientifique continue de travailler sur cette tâche. Auparavant, les scientifiques ont déjà réussi à isoler des médicaments capables d'améliorer la production d'ARNm à partir du gène SMN2. Mais aucun essai clinique international à grande échelle impliquant des personnes atteintes d’amyotrophie spinale n’a encore été mené.

La plupart des médicaments inclus dans le schéma thérapeutique standard ont un principe d'action général avec des preuves d'efficacité relativement faibles.

L-Carnitine

Un acide aminé naturel, un « parent » des vitamines du groupe B. Il est produit dans le corps, est présent dans le foie et les muscles striés transversaux et appartient à un certain nombre de substances semblables aux vitamines. Participe aux processus métaboliques, soutient l'activité du CoA, est utilisé pour normaliser le métabolisme. Il a une capacité anabolisante, antithyroïdienne, antihypoxique, stimule le métabolisme lipidique et la réparation des tissus, optimise l'appétit. La L-Carnitine est prescrite à raison d'environ 1 000 mg par jour. La durée du traitement peut durer jusqu'à 2 mois.

Coenzyme Q10 (ubiquinone)

Un groupe coenzyme benzoquinone qui contient un certain nombre de groupes isoprényle. Ce sont des coenzymes liposolubles, principalement présentes dans les mitochondries des structures cellulaires eucaryotes. L'ubiquinone fait partie de la chaîne de transport d'électrons et participe à la phosphorylation oxydative. La plus grande présence de cette substance se trouve dans les organes riches en énergie, en particulier dans le foie et le cœur. Entre autres choses, la coenzyme Q10 possède des propriétés antioxydantes et peut restaurer la capacité antioxydante de l'alpha-tocophérol. Habituellement prescrit de 30 à 90 mg de médicament par jour, pendant deux mois.

Cérébrolysine

Un médicament nootropique aux propriétés neurotrophiques. Il est souvent utilisé dans des schémas thérapeutiques pour le traitement de pathologies neurologiques, notamment la démence vasculaire et les accidents vasculaires cérébraux. La fraction active comprend des peptides d'un poids moléculaire limite de 10 000 daltons. Le médicament est administré par injection intraveineuse de 1 à 2 ml. Le traitement comprend 10 à 15 injections.

Actovegin

La composition du médicament est représentée par des peptides de faible poids moléculaire et des dérivés d'acides aminés. Actovegin est un hémodérivé : il est isolé par dialyse avec ultrafiltration. Grâce à l'utilisation du médicament, l'absorption et l'utilisation de l'oxygène sont augmentées et le métabolisme énergétique est accéléré. Le médicament est utilisé sous forme d'injections intraveineuses de 1 à 2 ml, le traitement nécessite 10 à 15 injections.

Solcoséryl

Il s'agit d'un hémodialysat déprotéiné capable d'optimiser le transport précellulaire de l'oxygène et du glucose, d'améliorer la production intracellulaire d'ATP, de stimuler les réactions régénératives des tissus, d'activer la prolifération des fibroblastes et la production de collagène dans les parois vasculaires. Le traitement comprend 10 à 15 injections intramusculaires du médicament (1 à 2 ml par jour).

Neuromultivit (complexe de vitamines B)

Multivitamine, activement utilisée en cas de carence en vitamines du groupe B. Il est souvent capable de devenir un substitut de qualité à une cure d'injections de préparations vitaminées. Active les processus métaboliques dans le cerveau, favorise la restauration des tissus du système nerveux, a un effet analgésique. Neuromultivit prend 1 à 2 comprimés par jour, en cure de 4 ou 8 semaines.

Vitamine E

Une vitamine liposoluble antioxydante bien connue. Il est prescrit en cures de 1 à 2 mois à raison de 10 à 20 UI par jour.

Valproate

Ils ont une activité sédative et relaxante, démontrent une capacité anticonvulsive et augmentent le niveau de GABA dans le SNC. Utilisé uniquement pour le traitement des enfants de plus d'un an, à raison de 10 à 20 mg par kg et par jour.

Salbutamol

Un bronchodilatateur, qui appartient au groupe des agonistes sélectifs des récepteurs bêta2-adrénergiques. L'utilisation régulière du médicament entraîne une production accrue d'ARNm et de protéines SMN, ce qui affecte positivement le tableau clinique de l'amyotrophie spinale. Le salbutamol est utilisé avec prudence, à raison de 2 à 4 mg quatre fois par jour (la quantité maximale est de 32 mg par jour).

L'un des médicaments les plus récents utilisés dans l'amyotrophie spinale est le médicament géthérapeutique Zolgensma®, Zolgensma®, qui garantit l'activité et le bon fonctionnement des cellules nerveuses motrices transduites. Le médicament est administré en association avec des médicaments immunomodulateurs selon un protocole spécial et administré une fois par voie intraveineuse, sur la base d'une posologie nominale de 1,1 ͯ. ¹⁰¹⁴vg/kg (le volume total d'administration est déterminé en fonction du poids du patient).

Avant de commencer le traitement par Zolgensma, il est obligatoire de déterminer le taux d'anticorps anti-AAV9 à l'aide d'une méthode de diagnostic validée, d'évaluer la fonction hépatique (ALT, AST, bilirubine totale), d'effectuer un examen sanguin clinique général et un test de troponine I, de déterminer le taux de créatinine. Si des conditions infectieuses actives aiguës et chroniques sont détectées, l'administration du médicament est reportée jusqu'à la guérison ou à l'achèvement de la phase de rechute du processus infectieux.

L’effet secondaire le plus fréquent du médicament est considéré comme une insuffisance hépatique, qui peut être mortelle.

Autres médicaments approuvés que votre médecin peut vous prescrire pour l'atrophie musculaire spinale :

• Spinraza est une préparation de nusinersen sodique, un oligonucléotide antisens spécialement conçu pour le traitement de l'amyotrophie spinale. Il est destiné à une administration intrathécale par ponction lombaire. La posologie recommandée est de 12 mg. Le schéma thérapeutique est déterminé par le médecin traitant.
• Le risdiplam est un médicament qui modifie l'épissage du précurseur de l'ARNm du gène 2 de survie des cellules nerveuses motrices. Le risdiplam est pris par voie orale, une fois par jour. La posologie est déterminée individuellement par le médecin, en tenant compte de l'âge et du poids du patient. L'utilisation du médicament chez les enfants de moins de 2 mois est contre-indiquée. La toxicité embryofœtale de ce médicament est notée, de sorte que les patientes en âge de procréer doivent prendre des mesures contraceptives prudentes pendant et pendant une certaine période après le traitement.

Traitement physiothérapeutique de l'amyotrophie spinale

La physiothérapie est utilisée comme l'un des maillons de la thérapie complexe et de la rééducation des patients atteints d'amyotrophie spinale. Les principaux points d’un tel traitement sont :

• utilisation du déchargement au moyen de systèmes de suspension, entraînement actif-passif, utilisation de la stimulation électrique percutanée de la moelle épinière ;
• exercices de respiration et thérapie physique;
• séances de verticalisation d'une demi-heure ;
• des soins d'électrostimulation translinguale (séances de 20 minutes, associées à des exercices pour améliorer la motricité fine) ;
• techniques manuelles;
• applications de paraffine sur différents groupes d'articulations ;
• darsonval pour améliorer les performances musculaires.

La méthode de darsonvalisation est basée sur l'effet sur les tissus en utilisant un courant d'impulsion alternatif haute fréquence de haute tension et de faible intensité. Après une série de procédures, il y a une augmentation des performances musculaires, un renforcement de la microcirculation, une expansion des artérioles et des capillaires, l'élimination de l'ischémie, une amélioration de la nutrition et de l'apport d'oxygène aux muscles, ce qui a un effet positif sur le déroulement des processus régénératifs et atrophiques.

L’un des problèmes les plus importants chez les patients atteints d’amyotrophie spinale est la faiblesse des muscles respiratoires, entraînant souvent un dysfonctionnement respiratoire et la mort du patient.

Dans l’amyotrophie spinale, l’ensemble de la musculature squelettique, y compris celle responsable de la respiration, est sous-performante. La faiblesse et l'atrophie musculaire progressive affectent négativement la qualité de l'acte respiratoire, entraînent le développement de complications et une insuffisance respiratoire croissante. Il est donc nécessaire de prendre des mesures pour renforcer les muscles, prévenir les complications respiratoires et les infections des voies respiratoires. La gymnastique avec le sac Ambu joue un rôle particulier à cet égard, qui est réalisée en conjonction avec une thérapie physique, des exercices d'étirement et des massages. L'utilisation du sac Ambu permet « d'augmenter » le volume de la poitrine et des poumons. Pour les activités des enfants, un sac d'un volume d'au moins un litre et demi, équipé d'une valve pour évacuer la pression excessive (pour éviter les barotraumatismes), convient.

Les exercices ne doivent pas être effectués l’estomac plein. Position du corps - assis, semi-assis, allongé sur le côté ou sur le dos (s'il n'y a pas de problèmes de mucosités) : il est optimal d'effectuer les procédures dans des positions différentes à chaque fois. Il est important que le dos du patient soit redressé. Si nécessaire, un corset est utilisé. Avant de commencer la procédure, assurez-vous que les voies respiratoires sont exemptes d'expectorations.

Massage pour l'amyotrophie spinale

Le massage pour le traitement de l’amyotrophie spinale doit être léger et doux. Dans les zones de résistance musculaire, appliquez des effets généraux, y compris des tapotements, et dans les zones d'innervation préservée, utilisez des caresses profondes (longitudinales, transversales) et des pétrissages.

En général, pratiquer différents types de massage, en fonction des caractéristiques individuelles de l'évolution de la maladie, de l'âge du patient. Ceux-ci peuvent être :

• pétrir pour stimuler les muscles profonds ;
• frotte pour optimiser la circulation sanguine et lymphatique ;
• traitement localisé des trigger points ;
• du martèlement renforçant les fibres.

Il est important que l’effet soit réparti sur toute la zone à problèmes.

Contre-indications au massage pour l'amyotrophie spinale :

• inflammation aiguë, température corporelle élevée;
• troubles sanguins, tendances hémorragiques ;
• processus purulents;
• maladies dermatologiques infectieuses et fongiques ;
• Anévrismes vasculaires, thrombangéite, endartérite, lymphadénite ;
• néoplasmes bénins et malins.

Le déroulement de tout massage destiné à un patient atteint d'amyotrophie spinale est prescrit strictement individuellement. Une mauvaise conduite de la procédure, un impact trop brutal et incorrect peuvent nuire à l'état du patient.

La prévention

Le diagnostic ADN direct et indirect ainsi que le diagnostic ADN prénatal sont désormais activement recherchés. Cela réduit considérablement le risque de naissance d'un bébé malade, ce qui est particulièrement important pour les couples qui ont déjà eu des enfants atteints d'amyotrophie spinale.

Les mesures préventives représentent une tendance médicale importante et sont classées en mesures primaires, secondaires et tertiaires.

Les mesures primaires visent à prévenir directement l'influence d'un facteur défavorable et à prévenir le développement de la maladie. Une telle prévention consiste à corriger l'alimentation et le régime quotidien, en menant un mode de vie sain.

La prévention secondaire consiste en l'élimination des facteurs de risque évidents et comprend le diagnostic précoce des pathologies, la mise en place d'une surveillance dynamique, le traitement dirigé.

La prévention tertiaire s'effectue auprès d'une personne malade privée de certaines capacités motrices. Dans cette situation, nous parlons de réadaptation médicamenteuse, psychologique, sociale et professionnelle.

Selon les informations de l'Organisation mondiale de la santé, plus de 2 % des bébés dans le monde naissent avec un trouble du développement. Dans le même temps, 0,5 à 1 % de ces troubles sont d’origine génétique. La prévention de tels problèmes se réduit au conseil génétique médical et au diagnostic prénatal de qualité, qui permettent de minimiser les risques de donner naissance à un bébé atteint d'une pathologie génétique.

Le risque qu'une personne soit atteinte d'amyotrophie spinale ou d'une autre maladie génétique dépend des gènes hérités de sa mère et de son père. L'identification précoce des facteurs héréditaires et le calcul des risques individuels de pathologie génétiquement déterminée peuvent être qualifiés de moyen de prévention ciblée.

Les mesures de diagnostic prénatal comprennent des méthodes de recherche directes et indirectes. Dans un premier temps, les femmes qui nécessitent un diagnostic prénatal indirect sont identifiées. Ceux-ci peuvent inclure :

• les femmes enceintes de 35 ans et plus ;
• qui ont déjà eu 2 avortements spontanés ou plus ;
• qui ont des enfants présentant des anomalies génétiques du développement ;
• avec une histoire héréditaire défavorable;
• qui ont eu des infections virales ou une exposition aux radiations (y compris pendant la phase de planification de la grossesse).

À des fins préventives, des méthodes telles que l'échographie, des tests hormonaux (dépistage biochimique) sont utilisés. Parfois, des procédures invasives telles que la chorionbiopsie, l'amniocentèse, la placentocentèse, la cordocentèse sont également utilisées. Des informations fiables sur les risques génétiques vous permettent d'ajuster votre mode de vie et votre grossesse pour éviter la naissance d'un enfant malade.

Vaccin contre l'amyotrophie spinale

Bien entendu, tous les parents d’enfants atteints d’amyotrophie spinale aimeraient les guérir complètement de la maladie. Cependant, aucun vaccin ne peut éradiquer le problème. Bien que les recherches sur l’optimisation du traitement soient en cours.

En particulier, en 2016, des scientifiques américains ont approuvé le médicament unique Spinraza (nusinersen), dont l'utilisation a ensuite été approuvée dans les pays européens.

Les spécialistes étudient le problème du traitement de l’amyotrophie spinale de la manière suivante :

• Corriger ou remplacer le « mauvais » gène SMN1 ;
• potentialisation de la fonction du gène SMN2 normal ;
• Protection des cellules nerveuses motrices affectées par un déficit en protéine SMN ;
• protection des muscles contre les changements atrophiques pour prévenir ou restaurer la fonction perdue dans le contexte du développement pathologique.

La thérapie génique consiste à cibler le gène endommagé à l'aide de vecteurs viraux qui traversent la membrane hémato-encéphalique et atteignent la zone appropriée de la moelle épinière. Ensuite, le virus « infecte » la cellule affectée avec une partie d'ADN saine, comme s'il « suturait » le défaut génétique. Ainsi, la fonction des cellules nerveuses motrices est corrigée.

Une autre direction est la thérapie par petites molécules, dont l’essence est d’améliorer la fonction du gène SMN2. Les nourrissons atteints d’amyotrophie spinale diagnostiquée possèdent au moins une copie du gène SMN2. Cette direction a fait l'objet de recherches actives par des scientifiques américains et plusieurs médicaments visant à améliorer la synthèse d'une protéine complète à partir du gène SMN2 sont actuellement en cours d'essais cliniques.

Une autre voie d’intervention thérapeutique possible consiste à explorer la neuroprotection pour réduire la mort des motoneurones, augmenter leur capacité d’adaptation et améliorer leur fonctionnalité.

La troisième direction consiste à protéger le muscle des processus atrophiques. Étant donné que la carence en protéine SMN affecte négativement les cellules nerveuses motrices et la fonction musculaire, l’objectif de ce traitement devrait être de protéger les muscles de l’atrophie, d’augmenter la masse musculaire et de restaurer la fonction musculaire. Ce type de thérapie n’affectera pas l’appareil génétique, mais il pourra ralentir, voire bloquer l’aggravation de l’amyotrophie spinale.

Dépistage de l'amyotrophie spinale

Le dépistage néonatal est de plus en plus utilisé dans la pratique médicale et joue souvent un rôle déterminant. Détecter l’amyotrophie spinale le plus tôt possible peut améliorer considérablement le pronostic de l’enfant malade. Le diagnostic de dépistage comprend les points suivants décrits dans le tableau :

Une forme d'amyotrophie spinale	Symptomatologie
Amyotrophie spinale de type I (l'enfant ne peut pas s'asseoir, espérance de vie moyenne - jusqu'à 2 ans)	Elle se manifeste dès la naissance jusqu'à l'âge de six mois. Un tonus musculaire insuffisant est détecté, le cri est faible, la faiblesse musculaire (y compris les muscles de la mastication et de la déglutition) augmente. Il y a des problèmes de rétention de la tête, le bébé adopte une posture de « grenouille » en position couchée.
Amyotrophie spinale de type II (l'enfant est capable de s'asseoir, l'espérance de vie est généralement supérieure à 2 ans et plus de la moitié des patients vivent jusqu'à 20-25 ans)	Il débute à partir de 7 mois et jusqu’à un an et demi. Des problèmes de déglutition, respiratoires et de toux sont parfois constatés. Les signes permanents comprennent des spasmes musculaires, une mobilité articulaire limitée, une courbure de la colonne vertébrale, une pression artérielle basse et une faiblesse musculaire.
Amyotrophie musculaire spinale de type III (l'enfant peut s'asseoir et bouger, mais les capacités ci-dessus se perdent progressivement, l'espérance de vie est normale)	Fait ses débuts à l’âge d’un an et demi. On note une courbure de la colonne vertébrale et du thorax, une atrophie musculaire du bassin et des jambes proximales et une mobilité articulaire accrue. La déglutition est difficile.
Amyotrophie spinale de type IV	Fait référence à la forme adulte. La symptomatologie a beaucoup en commun avec celle de l’amyotrophie spinale de type III. La faiblesse augmente progressivement, des tremblements et des fascioculations musculaires apparaissent dès l'âge de 16-25 ans.

Prévoir

Dans le syndrome de Werdnig-Hoffman, l'espérance de vie moyenne est de 1,5 à 2 ans. L'issue fatale est dans la plupart des cas due à une insuffisance respiratoire croissante et au développement d'une inflammation des poumons. Avec une assistance respiratoire rapide sous forme de ventilation artificielle, il est possible d'augmenter légèrement l'espérance de vie du bébé. Il existe un besoin particulier de soins palliatifs continus, qui sont également requis dans l’amyotrophie spinale de type II. Les pathologies des troisième et quatrième types se caractérisent par un pronostic plus favorable.

Tout type d’amyotrophie spinale est une maladie grave. Tous les membres de la famille du patient nécessitent un soutien psychologique, informationnel et social constant. Il est important que le patient s'assure d'un diagnostic adéquat et d'un accompagnement professionnel de la part de spécialistes tels qu'un pédiatre, un neurologue, un neurologue, un pneumologue, un cardiologue, un orthopédiste, un physiothérapeute, etc. Malgré l'absence de traitement spécifique pour la maladie, un traitement symptomatique est effectué, spécial une nutrition (tant parentérale qu'entérale) est prescrite, diverses mesures de rééducation qui contribuent à ralentir la progression de la pathologie et à prévenir l'apparition de complications.

De nombreux patients se voient accorder un handicap et un programme de réadaptation individuel est élaboré.

L'amyotrophie spinale d'origine naturelle, sans l'utilisation d'équipements spéciaux pour aider à la respiration et à l'alimentation, aboutit dans environ la moitié des cas à la mort de l'enfant malade avant l'âge de deux ans (principalement une maladie de type I).