Antidépresseurs

Les antidépresseurs sont un groupe de médicaments psychotropes qui comprennent des médicaments synthétiques de diverses structures chimiques et des médicaments d'origine naturelle (par exemple, des dérivés du millepertuis).

Au cours de près d’un demi-siècle d’utilisation clinique des antidépresseurs, diverses approches méthodologiques ont été utilisées pour les systématiser.

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Classification pharmacodynamique

Elle repose sur des théories concernant les effets des antidépresseurs sur divers systèmes de neurotransmission. Selon leur principal mécanisme d'action, les médicaments sont répartis dans les groupes suivants:

1. Inhibiteurs de la captation des neurotransmetteurs présynaptiques.
2. Bloqueurs des voies métaboliques de destruction des neuroamines.
3. Activateurs de la recapture de la sérotonine.
4. Antidépresseurs avec un mécanisme d'action récepteur.

Cette division est plutôt arbitraire, car elle ne reflète que l'action pharmacologique principale de l'antidépresseur. Pour les travaux pratiques, une évaluation complète du profil pharmacologique du médicament est importante, incluant à la fois son principal objectif d'application et la nature de son effet sur les autres récepteurs.

Vous trouverez ci-dessous une description des groupes d'antidépresseurs enregistrés non seulement en Fédération de Russie, mais également utilisés dans les cliniques étrangères. Cette description vise à informer les médecins praticiens des avantages et des inconvénients de chaque médicament de l'arsenal antidépresseur moderne.

Classification mixte des antidépresseurs

Créée au milieu du siècle dernier, cette classification prévoyait la division des médicaments en deux groupes principaux: les inhibiteurs irréversibles de la MAO et les antidépresseurs tricycliques. Elle revêtait une importance clinique certaine, car à ce stade du développement de la psychiatrie, il avait été démontré que les dépressions endogènes sévères étaient mieux traitées par les diurétiques thiazidiques, et que, dans les dépressions névrotiques, l'administration d'inhibiteurs de la MAO était plus efficace. Ainsi, elle utilisait simultanément deux principes de classification des médicaments: leur structure chimique et la nature de leur effet thérapeutique. Aujourd'hui, elle revêt une importance plus historique, bien qu'elle ait initialement défini les principes fondamentaux de la différenciation ultérieure des antidépresseurs.

Classification des antidépresseurs par structure chimique

D'un point de vue clinique, cette découverte est peu pertinente, car elle ne donne aucune indication sur l'efficacité ni sur les effets secondaires des antidépresseurs. Cependant, elle est essentielle à la synthèse de nouveaux agents, compte tenu de leurs caractéristiques stéréochimiques. L'isolement de l'escitalopram, contenu dans la molécule de citalopram avec l'énantiomère R, en est un exemple. Après l'élimination du R-citalopram, ce nouvel antidépresseur a obtenu un effet plus puissant sur la recapture de la sérotonine, ce qui a conduit à une efficacité clinique accrue et à une meilleure tolérance par rapport à son prédécesseur. La création de ce médicament a permis aux chercheurs de parler de « modulation allostérique », renforçant l'effet antidépresseur, avec l'attribution d'une classe particulière d'antidépresseurs: les inhibiteurs allostériques de la recapture de la sérotonine.

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Inhibiteurs de la captation des neurotransmetteurs présynaptiques

Actuellement, ces antidépresseurs sont les plus utilisés en pratique clinique. La première hypothèse expliquant le mécanisme d'action antidépressive de l'imipramine, fondatrice de ce groupe, a mis en évidence son effet sur les systèmes adrénergiques. Elle a été approfondie par les travaux de J. Glowinski et J. Axelrod (1964), qui ont montré que l'imipramine inhibe la recapture de la noradrénaline au niveau des terminaisons des fibres nerveuses présynaptiques, ce qui entraîne une augmentation de la quantité de médiateur dans la fente synaptique. Plus tard, on a découvert que l'imipramine inhibe non seulement la recapture de la noradrénaline, mais aussi celle de la sérotonine.

Au cours de ces mêmes années, les premières tentatives ont été faites pour établir un lien entre les effets cliniques et le profil pharmacologique des premiers antidépresseurs. Il a été suggéré que le blocage de la recapture de la sérotonine, accompagné de son accumulation, entraîne une amélioration de l'humeur, et que le blocage de la recapture de la noradrénaline est corrélé à une augmentation de l'activité. Cependant, sur la base des hypothèses initiales, il était difficile d'expliquer le fait que l'effet pharmacologique (augmentation du taux de neurotransmetteurs) des antidépresseurs se produise presque immédiatement et que l'effet thérapeutique ne se manifeste qu'après 2 à 3 semaines. Plus tard, il a été établi que l'effet thérapeutique des antidépresseurs est associé non pas tant à l'inhibition de la recapture des neurotransmetteurs, mais à une modification de la sensibilité des récepteurs synaptiques à ces derniers. Ceci a marqué le début du développement d'hypothèses adaptatives sur l'effet thérapeutique des antidépresseurs. Des études ont montré que l'utilisation chronique de la plupart des antidépresseurs entraîne un certain nombre de modifications des membranes postsynaptiques, telles qu'une diminution de la densité des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2 et α2-adrénergiques, une augmentation du nombre de récepteurs GABAergiques, etc. L'un des nouveaux concepts suggère que la dépression résulte d'une perturbation des réseaux neuronaux et que le rôle des antidépresseurs est d'améliorer les processus d'information dans ces réseaux. L'endommagement de ces réseaux est dû à une altération des processus de neuroplasticité. Ainsi, il s'est avéré que l'utilisation prolongée d'antidépresseurs favorise le développement de nouveaux neurones dans l'hippocampe et d'autres parties du système limbique cérébral. Ces observations sont particulièrement importantes pour comprendre la cause de l'action particulière des antidépresseurs, quel que soit le type de médicament: la réponse cellulaire est retardée dans le temps, ce qui explique le retard de réponse au traitement antidépresseur.

Après la découverte de l'imipramine, la synthèse de nouveaux médicaments a suivi la voie de la création de médicaments avec une structure chimique similaire, qui sont encore traditionnellement appelés antidépresseurs tricycliques.

Il existe des différences terminologiques entre les littératures anglaise et russe. Ainsi, dans la littérature russe, le terme « antidépresseurs tricycliques » (AT) désigne uniquement les antidépresseurs de structure tricyclique, tandis que dans la littérature anglaise, le groupe des AT inclut les médicaments de structure tricyclique et tétracyclique. Cette approche est quelque peu artificielle, car les médicaments à structure tricyclique et tétracyclique diffèrent non seulement par leur structure chimique, mais aussi par leur mécanisme d'action. Par exemple, la miansérine, un antidépresseur tétracyclique, possède un mécanisme d'action unique: elle augmente la libération de noradrénaline en bloquant les récepteurs α2-adrénergiques présynaptiques.

Plus tard, avec l'accumulation d'expérience en utilisation clinique, le développement de médicaments a eu lieu en tenant compte de leur sélectivité, c'est-à-dire de leur capacité à influencer sélectivement certains récepteurs. Inhibiteurs non sélectifs de la recapture des neurotransmetteurs.

Les antidépresseurs tricycliques classiques, selon le nombre de groupes méthyles sur la partie azotée (chaîne latérale), sont divisés en amines secondaires et tertiaires. Les amines tertiaires comprennent l'amitriptyline, l'imipramine et la clomipramine; les amines secondaires comprennent la nortriptyline et la désipramine. Les amines tertiaires sont considérées comme ayant une plus grande affinité pour les récepteurs de la sérotonine, tandis que les amines secondaires ont une plus grande affinité pour les récepteurs noradrénergiques. Parmi les antidépresseurs tricycliques classiques, la clomipramine est l'antidépresseur ayant l'effet le plus important sur la recapture de la sérotonine. Tous les médicaments apparentés aux amines tertiaires ont approximativement le même effet sur la recapture de la noradrénaline. Certains auteurs considèrent qu'il est judicieux d'isoler les antidépresseurs tricycliques à action sérotoninergique (S-TA) et noradrénergique (N-TA) prédominantes. Selon SN Mosolova (1995), la signification clinique d'une telle division est discutable, et cela est dû non seulement au fait que les systèmes noradrénergique et sérotoninergique sont étroitement liés, mais aussi au fait que la plupart des AT ne sont pas sélectifs et bloquent la captation présynaptique de la noradrénaline et de la sérotonine de manière presque égale. Ceci est confirmé par le fait que les amines tertiaires sont métabolisées dans l'organisme en amines secondaires. Les métabolites actifs de ces médicaments – désipramine, nortriptyline et déméthylclomipramine, affectant la transmission de la noradrénaline – participent à l'effet antidépresseur intégral du médicament. Ainsi, la plupart des AT traditionnels sont des médicaments qui affectent à la fois la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline. Tous les représentants de ce groupe d'antidépresseurs ont un effet très négligeable sur la recapture de la dopamine. En même temps, ce sont des composés au large profil neurochimique et capables de provoquer de nombreux effets pharmacodynamiques secondaires. Ils peuvent affecter non seulement l'absorption des monoamines, mais également les récepteurs cholinergiques muscariniques centraux et périphériques, les récepteurs α2-adrénergiques et les récepteurs de l'histamine, qui sont associés à la plupart des effets secondaires du traitement.

Les effets secondaires des antidépresseurs tricycliques classiques sont variés.

La sécheresse buccale, la mydriase, l'augmentation de la pression intraoculaire, les troubles de l'accommodation, la tachycardie, la constipation (pouvant aller jusqu'à l'iléus paralytique) et la rétention urinaire sont associés à l'action anticholinergique périphérique du TA.

À cet égard, ces médicaments sont contre-indiqués en cas de glaucome et d'hyperplasie prostatique. Les effets anticholinergiques périphériques sont dose-dépendants et disparaissent après réduction de la dose.

L'effet anticholinergique central de ces antidépresseurs est associé à la possibilité de développer un délire et des convulsions lors de leur prise. Ces effets secondaires ont également un effet dose-dépendant. En particulier, le risque de développer un délire augmente lorsque la concentration sanguine d'amitriptyline dépasse 300 ng/ml, et est significativement plus fréquent lorsque la concentration atteint 450 ng/ml lors de la prise d'amitriptyline. Les effets anticholinergiques peuvent également contribuer au développement d'une tachycardie.

L'effet sédatif est associé au blocage des récepteurs histaminiques H1 par ces antidépresseurs. Il peut être utilisé pour traiter les troubles du sommeil associés à la dépression, mais la somnolence diurne complique souvent le traitement et induit une attitude négative envers la prise de médicaments. Les médicaments à effet sédatif sont indiqués pour les patients souffrant d'anxiété sévère en début de traitement, mais à un stade ultérieur, une sédation excessive rend difficile une évaluation adéquate de l'état du patient.

Les TA classiques présentent une cardiotoxicité prononcée, qui se manifeste par des troubles de la conduction dans le nœud auriculo-ventriculaire et les ventricules du cœur (effet de type quinine), des arythmies et une diminution de la contractilité myocardique.

Avec l'utilisation à long terme de TA classique, une augmentation de l'appétit est possible, et par la suite une augmentation du poids corporel, ce qui augmente le risque déjà élevé de développer un syndrome métabolique dans la dépression.

La fréquence des suicides par surdose est une raison majeure de la plus grande prudence lors de la prescription d'anticoagulants classiques. La littérature a établi un lien direct entre l'utilisation de ces médicaments et l'issue fatale des tentatives de suicide.

Les effets secondaires du traitement nécessitent une prudence particulière lors de la prescription d'AT classiques. Selon les normes modernes de traitement de la dépression élaborées par les experts de l'OMS, ces médicaments ne constituent pas des médicaments de première intention et leur utilisation est recommandée uniquement en milieu hospitalier, et ce pour deux raisons. Premièrement, en raison de la diversité des effets secondaires. Deuxièmement, lors de la prescription d'AT classiques, une titration de la dose est nécessaire. Avant de prescrire ces médicaments, les patients doivent subir un examen afin d'exclure des troubles somatiques cliniquement significatifs. Compte tenu de l'effet cardiotoxique prononcé, un ECG est nécessaire avant de prescrire des médicaments de ce groupe. Les patients présentant un intervalle QT supérieur à 450 ms représentent un groupe à risque de complications cardiovasculaires; l'utilisation de ces médicaments est donc déconseillée; la présence d'un glaucome ou d'un adénome de la prostate constitue également une contre-indication à la prescription d'AT classiques.

Les ISRS constituent un groupe de médicaments hétérogènes en termes de structure chimique (composés mono-, di- et multicycliques), mais possédant un mécanisme d'action commun. Leur activité antidépressive a été démontrée dans de nombreuses études contrôlées. Ils sont largement utilisés non seulement dans le traitement de la dépression, mais aussi dans celui des troubles du spectre dépressif (troubles obsessionnels compulsifs, anxieux et phobiques, phobie sociale, etc.). Dans la pratique clinique mondiale moderne, les ISRS constituent des médicaments de première intention dans le traitement de la dépression. Ce groupe comprend six antidépresseurs: la fluoxétine, la fluvoxamine, la sertraline, la paroxétine, le citalopram et l'escitalopram.

La fluoxétine possède l'effet inhibiteur le plus puissant sur les récepteurs 5-HT2c de tous les ISRS. L'inhibition de ces récepteurs affecte l'activité des systèmes noradrénaline et dopaminergique. Cet effet détermine les propriétés activatrices du médicament, qui sont plus prononcées que celles des autres ISRS. D'un point de vue clinique, cet effet peut être qualifié d'incertain. D'une part, l'effet du médicament sur les récepteurs 5-HT2c peut provoquer de l'insomnie, une augmentation de l'anxiété et le développement d'une agitation. D'autre part, cet effet pharmacologique est souhaitable chez les patients souffrant d'hypersomnie, d'inhibition et de dépression apatho-anergique.

Contrairement aux autres antidépresseurs de ce groupe, la sertraline a la capacité de bloquer la recapture de la dopamine, mais son effet est plus faible que celui de la sérotonine. L'effet sur la recapture de la dopamine se produit à fortes doses. Son affinité pour les récepteurs dopaminergiques entraîne une augmentation des symptômes extrapyramidaux. La sertraline est efficace dans le traitement de la mélancolie, de la dépression prolongée et de la dépression psychotique.

La fluvoxamine possède un effet clinique unique, qui s'explique par ses propriétés pharmacodynamiques secondaires, notamment son action sur les récepteurs D1, associés à la stimulation de l'activité cognitive. Ainsi, la fluvoxamine peut être considérée comme un médicament de choix dans le traitement de la dépression chez les patients âgés, accompagnée de troubles cognitifs sévères. De plus, son effet positif sur les processus cognitifs et la mémoire justifie son utilisation chez les patients effectuant un travail intellectuel.

La paroxétine est l'inhibiteur le plus puissant de la recapture de la sérotonine et inhibe la recapture de la noradrénaline plus fortement que les autres ISRS. Cet effet est moins prononcé avec la paroxétine qu'avec l'A-T (amitriptyline). Comparé aux autres ISRS, ce médicament présente également la plus forte affinité pour les récepteurs muscariniques. Par conséquent, la paroxétine est plus souvent associée à une constipation, une rétention urinaire et une tendance à la prise de poids. De plus, son effet sédatif est plus puissant que celui des autres médicaments, ce qui peut être utile dans le traitement des patients souffrant d'anxiété sévère.

Le citalopram présente la plus forte affinité pour les récepteurs histaminiques H1 par rapport aux autres ISRS. Par exemple, son affinité pour les récepteurs H1 est plus de 100 fois supérieure à celle de la fluvoxamine. Ceci est lié à la capacité du citalopram à augmenter les envies de glucides et ainsi à contribuer au développement de l'obésité.

L'escitalopram est l'énantiomère S actif du citalopram. Son mécanisme d'action est légèrement différent de celui des autres antidépresseurs sérotoninergiques: il interagit non seulement avec le site de liaison primaire de la protéine de transport de la sérotonine, mais aussi avec le site secondaire (allostérique), ce qui entraîne un blocage plus rapide, plus puissant et plus persistant de la recapture de la sérotonine grâce à l'effet modulateur de la liaison allostérique. Parallèlement, l'escitalopram se caractérise par une affinité plus faible pour les récepteurs histaminiques H1 que le citalopram.

Les effets secondaires des ISRS sont associés à leur effet sur la transmission de la sérotonine. Les récepteurs de la sérotonine sont largement présents dans le système nerveux central et périphérique, ainsi que dans les organes et tissus (muscles lisses des bronches, tube digestif, parois vasculaires, etc.). Les effets secondaires les plus fréquents sont des troubles gastro-intestinaux: nausées, plus rarement vomissements, diarrhée (due à une stimulation excessive des récepteurs 5-HT3 du sous-type 3 de la sérotonine). Ces troubles surviennent très souvent (dans 25 à 40 % des cas) en début de traitement et sont transitoires. Pour réduire le risque de survenue, il est recommandé de commencer le traitement par de faibles doses quotidiennes, puis d'augmenter les doses au 4e ou 5e jour de traitement.

L'excitation des récepteurs de la sérotonine peut s'accompagner de tremblements, d'hyperréflexie, de troubles de la coordination des mouvements, de dysarthrie et de céphalées. Environ 30 % des patients prenant des ISRS (en particulier la paroxétine et la sertraline) présentent des troubles sexuels, se traduisant par une diminution de l'érection, un retard de l'éjaculation et une anorgasmie partielle ou complète, ce qui conduit souvent au refus de poursuivre le traitement. Ces effets indésirables sont également dose-dépendants; lorsqu'ils surviennent, une réduction de la dose est recommandée.

La complication la plus dangereuse du traitement par ces antidépresseurs est le « syndrome sérotoninergique ». Selon SN Mosolov et al. (1995), les manifestations initiales du syndrome sérotoninergique affectent principalement les systèmes gastro-intestinal et nerveux. Initialement, on observe des gargouillements, des coliques abdominales, des flatulences, des selles molles, des nausées, plus rarement des vomissements et d'autres symptômes dyspeptiques. Les symptômes neurologiques comprennent des symptômes extrapyramidaux (tremblements, dysarthrie, agitation, hypertonie musculaire), une hyperréflexie et des contractions myocloniques, qui débutent généralement au niveau des pieds et se propagent à tout le corps. Des troubles du mouvement tels qu'une ataxie peuvent survenir (détectés par des tests). Bien que les antidépresseurs sérotoninergiques n'aient pratiquement aucun effet sur le système cardiovasculaire et puissent même ralentir le rythme cardiaque, une tachycardie et une hypertension artérielle sont souvent observées lors de l'apparition du syndrome sérotoninergique.

Avec l'aggravation de l'état général, de nombreux patients développent un état maniaque (à ne pas confondre avec une possible inversion affective) avec fuite des idées, troubles de l'élocution, troubles du sommeil, hyperactivité et parfois confusion et symptômes de désorientation. Le stade final du syndrome sérotoninergique rappelle fortement celui du syndrome neuromusculaire: élévation brutale de la température corporelle, transpiration abondante, apparition d'un masque et d'une peau grasse. Le décès survient par troubles cardiovasculaires aigus. Une telle évolution maligne est extrêmement rare (des cas isolés ont été décrits avec l'association d'ISRS et d'inhibiteurs de la MAO), mais des troubles gastro-intestinaux et neurologiques caractéristiques sont assez fréquents avec un traitement combiné par médicaments sérotoninergiques, et en association avec des inhibiteurs de la MAO, selon certaines données, chez près de la moitié des patients.

En cas de syndrome sérotoninergique, le médicament doit être arrêté immédiatement et le patient doit se voir prescrire des médicaments antisérotoninergiques: bêtabloquants (propranolol), benzodiazépines, etc.

Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline sont également appelés médicaments à double action. Leur mécanisme d'action, comme celui des antidépresseurs classiques, est associé à la capacité d'inhiber la recapture de deux neurotransmetteurs, mais leur tolérance est plus proche de celle des ISRS. Lors d'essais cliniques, ils ont démontré leur efficacité comme antidépresseurs à forte activité thymoanaleptique.

La venlafaxine n'a aucune affinité pour les récepteurs M-cholinergiques, α-adrénergiques ni pour les récepteurs H1. Son spectre thérapeutique est large. Le blocage de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline est dose-dépendant. L'utilisation de doses élevées du médicament entraîne un risque d'augmentation de la tension artérielle. Un syndrome de sevrage survient souvent à l'arrêt de la venlafaxine.

La duloxétine, comme la venlafaxine, ne présente pas d'affinité significative pour les récepteurs M-cholinergiques, α-adrénergiques ou β-adrénergiques. Son effet sur la transmission de la noradrénaline est nettement supérieur à celui des autres médicaments de ce groupe. Cet effet puissant sur le métabolisme de la noradrénaline explique le profil de tolérance moins favorable de la venlafaxine que celui des ISRS, en raison du risque de crises de tachycardie et d'hypertension artérielle.

Le milnacipran a un effet plus puissant sur la transmission de la noradrénaline que sur celle de la sérotonine. À doses minimales (50 mg/jour), le milnacipran agit comme un inhibiteur sélectif de la recapture de la noradrénaline, mais à doses croissantes, un effet sérotoninergique s'ajoute. Comme les autres inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline, le milnacipran n'a aucune affinité pour les récepteurs M-cholinergiques, α-adrénergiques ou H1, etc. En termes d'effets secondaires, le milnacipran est similaire aux ISRS, mais des étourdissements, une hypersudation et une rétention urinaire sont plus fréquents.

Bloqueurs de la voie métabolique des neuroamines (inhibiteurs de la monoamine oxydase)

La MAO est une enzyme spécifique qui catalyse la désamination oxydative des monoamines et joue un rôle clé dans le métabolisme et l'inactivation de la sérotonine, de la noradrénaline et, partiellement, de la dopamine. Le mécanisme d'action des inhibiteurs de la MAO consiste à bloquer cette enzyme, ce qui ralentit la dégradation métabolique des neurotransmetteurs monoamines, avec une augmentation de leur contenu intracellulaire et de leur libération présynaptique. L'effet inhibiteur est déjà visible après une seule prise de ces médicaments. Les inhibiteurs de la MAO provoquent également la désamination de la bêta-phényléthylamine, de la dopamine et de la tyramine, qui pénètrent dans l'organisme avec l'alimentation. La perturbation de la désamination de la tyramine par les inhibiteurs non sélectifs de la MAO irréversibles entraîne le syndrome dit du fromage (ou de la tyramine), qui se manifeste par le développement d'une crise hypertensive lors de la consommation d'aliments riches en tyramine (fromage, crème, viandes fumées, légumineuses, bière, café, vins rouges, levure, chocolat, foie de bœuf et de poulet, etc.). En cas d'utilisation d'inhibiteurs non sélectifs de la MAO irréversibles, ces produits doivent être exclus de l'alimentation.

Les inhibiteurs de la MAO sont divisés en deux groupes:

• inhibiteurs non sélectifs irréversibles de la MAO (nialamide);
• inhibiteurs sélectifs réversibles de la MAO (pirlindol, moclobémide, befol, tétrindol).

L'expérience clinique, confirmant la gravité et le danger potentiel des effets secondaires irréversibles des inhibiteurs de la MAO (hépatotoxicité, potentialisation des effets vasopresseurs de la tyramine), associés à une inhibition prolongée, croissante ou irréversible de l'activité enzymatique, a conduit à l'abandon de l'utilisation généralisée de ces médicaments. Actuellement, ils ne sont considérés que comme des médicaments de deuxième intention.

Les inhibiteurs sélectifs de la MAO réversibles présentent une activité antidépressive élevée, une bonne tolérance et une toxicité moindre. Ils sont considérés comme aussi efficaces que les antalgiques et les ISRS, mais légèrement moins efficaces que les inhibiteurs irréversibles de la MAO. Parmi les effets secondaires de ces médicaments, il convient de noter une légère sécheresse buccale, une tachycardie et des symptômes dyspeptiques; dans de rares cas, des étourdissements, des maux de tête, de l'anxiété, de l'agitation et des réactions allergiques cutanées peuvent survenir. Le risque de syndrome sérotoninergique est élevé en cas d'association d'inhibiteurs de la MAO avec d'autres antidépresseurs augmentant les taux de sérotonine (ISRS, antalgiques et antidépresseurs sérotoninergiques spécifiques). Afin de prévenir l'apparition d'effets indésirables graves, il est nécessaire de respecter un intervalle de prescription de médicaments sérotoninergiques, qui dépend de la demi-vie des médicaments utilisés, mais qui ne doit pas être inférieur à 2 semaines avant et après la prescription d'inhibiteurs irréversibles de la MAO. En cas d'utilisation d'inhibiteurs de la MAO après la fluoxétine, l'intervalle sans traitement est porté à 4 semaines. Lors de la prescription de médicaments sérotoninergiques après l'administration du moclobémide, un inhibiteur réversible de la MAO, la durée peut être réduite à 3 jours. Les restrictions alimentaires concernant les produits contenant de la tyramine lors de l'utilisation d'inhibiteurs réversibles de la MAO ne sont pas aussi strictes, mais dépendent de la dose du médicament. Ainsi, lors de l'utilisation de moclobémide à des doses supérieures à 900 mg/jour, le risque d'interactions avec la tyramine devient cliniquement significatif.

Le Pirlindol (Pirazidol) est un antidépresseur russe développé il y a plus de 30 ans conjointement par des pharmacologues et des psychiatres de l'Institut de recherche en psychiatrie du ministère de la Santé de la Fédération de Russie. Pendant près de 20 ans, ce médicament a été utilisé avec succès dans le traitement de la dépression, jusqu'à l'arrêt de sa production en raison de la situation économique. Après une interruption de dix ans, la production a repris en 2002.

Ce médicament est l'un des premiers représentants des inhibiteurs sélectifs réversibles de la MAO. De par sa structure chimique, il appartient au groupe des antidépresseurs tétracycliques. Le pirlindol présente un mécanisme d'action original: il possède la capacité d'inhiber simultanément l'activité de la MAO et de bloquer les voies de destruction métabolique des monoamines, désaminant sélectivement la sérotonine et l'adrénaline. En agissant ainsi sur les mécanismes neurochimiques actuellement connus de la dépression, le médicament exerce ses propriétés antidépressives.

Le pirlindol est rapidement absorbé, mais son absorption est ralentie par la prise alimentaire. Sa biodisponibilité est de 20 à 30 %. Plus de 95 % du médicament se lie aux protéines plasmatiques. Sa principale voie métabolique est rénale. La pharmacocinétique du pirlindol ne présente pas de relation dose-dépendante linéaire. Sa demi-vie varie de 1,7 à 3,0 heures.

Les résultats des recherches scientifiques menées au cours des deux premières décennies suivant la création du pirlindol ont démontré le caractère unique de ce médicament. Ces études ont démontré l'efficacité incontestable du pirlindol sur les symptômes dépressifs, un effet thérapeutique relativement rapide et une grande sécurité d'emploi. Le pirlindol ne surpassait pas les antidépresseurs de première génération en termes d'effet thymoanaleptique, et leur était même inférieur sur ce point. Il présentait néanmoins certains avantages, notamment en n'exacerbant pas les symptômes psychotiques, l'agitation ni l'inversion affective. L'effet activateur du pirlindol se caractérisait par une action modérée sur les symptômes d'inhibition et d'adynamie, sans augmentation de l'anxiété, de l'agitation ni de la tension. Un large éventail d'effets thérapeutiques sur les manifestations dépressives a été unanimement reconnu, ce qui lui a valu d'être qualifié de médicament à action universelle et équilibrée. La caractéristique la plus intéressante de l'action antidépressive du pirlindol était la combinaison d'un effet activateur et d'un effet anxiolytique simultané, en l'absence d'hypersédation, de somnolence et d'inhibition accrue, caractéristiques des diurétiques thiazidiques. L'absence de dissociation nette entre l'action activatrice et l'action anxiolytique du pirlindol a permis d'obtenir un effet thérapeutique harmonieux sur les symptômes dépressifs. Dès le début de l'étude clinique, son effet dose-dépendant a été constaté. L'utilisation du médicament à faibles et moyennes doses (75-125 mg/jour) a révélé son effet activateur plus clairement; avec l'augmentation de la dose (jusqu'à 200 mg/jour et plus), la composante anxiolytique de l'action est devenue plus évidente.

Le retour du pirlindol en pratique clinique a confirmé sa demande et sa capacité à concurrencer les nouveaux antidépresseurs grâce à sa quasi-absence d'effets secondaires anticholinergiques, son efficacité et sa disponibilité relativement élevées. Pour le clinicien confronté au choix d'un antidépresseur dans une situation clinique spécifique, il est important que le pirlindol dispose de sa propre niche thérapeutique, dont les limites se sont considérablement élargies en raison de la fréquence croissante des dépressions légères et modérées présentant un tableau atypique et une prévalence de troubles anxieux et hypocondriaques. Les psychiatres et les internistes sont impliqués dans le traitement de ces troubles répandus. La prescription du pirlindol est pleinement justifiée et offre un effet optimal en cas de syndromes dépressifs vagues, mal définis ou polymorphes, ainsi que dans les états instables présentant des fluctuations de profondeur et une variabilité des composantes structurelles de la dépression.

Dans les études menées à ce jour, l'activité psychopharmacologique du pirlindol a été évaluée du point de vue du concept d'efficacité positive et négative tel que défini par AB Smulevich (2003). Il a été démontré que, dans le traitement des dépressions non psychotiques, le pirlindol présente une efficacité fiable dans les dépressions à prédominance d'efficacité positive (symptômes vitaux, anxieux et sénesto-hypocondriaques). Les dépressions à efficacité négative (apatoadynamique, dépersonnalisation) ont répondu significativement moins bien au traitement par le pirlindol.

Outre son utilisation en psychiatrie générale, le pirlindol s'est avéré efficace pour soulager les troubles affectifs associés à diverses pathologies des organes internes, par exemple dans le traitement des dépressions végétatives et somatisées. Sa bonne tolérance en association avec les pathologies mentales et somatiques, ainsi que sa possibilité d'association avec un traitement de fond, ont été démontrées. Le médicament est dépourvu de cardiotoxicité, n'affecte ni la pression artérielle ni la fréquence cardiaque, ne provoque pas d'hypotension orthostatique et présente des propriétés protectrices en cas d'hypoxie tissulaire due à des troubles circulatoires. Il est à noter que le pirlindol n'interagit pas cliniquement avec les principaux agents cardiotropes utilisés dans le traitement des maladies coronariennes.

Le traitement par pirlindol n'entraîne généralement pas d'effets indésirables cliniquement significatifs, ou ceux-ci sont très rares par rapport à ceux observés avec les diurétiques thiazidiques et les inhibiteurs irréversibles de la MAO. L'hypotension orthostatique et l'arythmie cardiaque ne sont généralement pas observées. Les anomalies sexuelles typiques de certains antidépresseurs ne sont pas notées. Les effets anticholinergiques tels que la somnolence et la sédation sont très rares. Parallèlement, l'administration de pirlindol n'entraîne généralement pas d'augmentation ni de développement d'insomnie et d'agitation, et provoque rarement des troubles gastro-intestinaux. Le pirlindol est incompatible avec d'autres inhibiteurs de la MAO, y compris des médicaments ayant une activité similaire (furazolidone, procarbazine, sélégiline). L'association du pirlindol à des adrénergiques et à des produits contenant de la tyramine peut entraîner une augmentation de l'effet vasopresseur. Il est déconseillé de prendre simultanément du pirlindol et des hormones thyroïdiennes en raison du risque d'hypertension artérielle. Le pirlindol peut amplifier l'effet des analgésiques. Son utilisation concomitante avec des diurétiques thiazidiques et des ISRS est déconseillée, car des symptômes d'hyperactivité sérotoninergique peuvent survenir. Cependant, son utilisation est autorisée immédiatement après l'arrêt du pirlindol. Il a été démontré que le piracétam renforce l'effet du pirlindol, ainsi que celui d'autres antidépresseurs, ce qui peut jouer un rôle important dans le traitement de la dépression résistante. L'association du pirlindol au diazépam diminue l'effet sédatif du diazépam sans réduire son effet anxiolytique, tandis que ses propriétés anticonvulsivantes augmentent. Cette interaction du pirlindol avec le diazépam peut être utilisée pour réduire les effets secondaires des benzodiazépines.

Le pirlindol est prescrit par voie orale en comprimés de 25 ou 50 mg. La dose quotidienne initiale est de 50 à 100 mg, puis elle est progressivement augmentée jusqu'à 150 à 300 mg/jour, sous contrôle clinique et de la tolérance. Pour le traitement de la dépression légère à modérée, une dose quotidienne de 100 à 200 mg est généralement suffisante. Dans les états dépressifs plus sévères, la dose peut être augmentée à 250 à 300 mg/jour. La dose quotidienne maximale est de 400 mg. L'efficacité du traitement peut être évaluée après 3 à 4 semaines d'administration. En cas de résultat positif, le traitement préventif doit être poursuivi pendant 4 à 6 mois. Le traitement est arrêté après une réduction progressive de la dose sur un mois, sous contrôle de l'état mental, afin d'éviter l'apparition d'un syndrome de sevrage avec symptômes végétatifs (nausées, anorexie, céphalées, vertiges).

Des études toxicologiques ont montré l'absence d'effets toxiques potentiellement dangereux du pirlindol, même en cas d'utilisation prolongée à des doses supérieures aux doses thérapeutiques. Aucune propriété mutagène, cancérigène ou clastogène (induction d'aberrations chromosomiques) cliniquement significative n'a été détectée.

Ainsi, l’expérience passée réussie de l’utilisation du pirlindole, reproduite dans les études modernes, confirme la nécessité de son utilisation dans le traitement d’un large éventail de dépressions en psychiatrie générale et en médecine somatique.

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Activateurs de la recapture de la sérotonine

Ce groupe comprend la tianeptine (coaxil), un antidépresseur de par sa structure chimique, mais doté d'un mécanisme d'action particulier. Comme on le sait, tous les antidépresseurs cliniquement efficaces provoquent une augmentation de la concentration de neurotransmetteurs, principalement de sérotonine, dans l'espace synaptique en inhibant leur recapture, ce qui signifie qu'ils ont une activité sérotoninergique positive. La tianeptine stimule la captation de sérotonine et, par conséquent, a une activité sérotoninergique négative. De plus, une nouvelle étude du mécanisme d'action de la tianeptine a été menée relativement récemment. Il a été suggéré qu'elle aurait des effets neuroprotecteurs renforçant son activité antidépressive. Ainsi, des modifications de la neurogenèse et de la neuroplasticité, par exemple dans l'hippocampe, pourraient jouer un rôle important dans l'efficacité de cet antidépresseur. Selon des données expérimentales, la tianeptine présente des propriétés pharmacologiques caractéristiques des antidépresseurs. Des études cliniques, notamment les résultats d'essais multicentriques comparatifs, démontrent l'efficacité de la tianeptine dans le traitement des dépressions névrotiques et hypopsychotiques. Son activité anxiolytique est également reconnue. Parmi les avantages de la tianeptine, on peut citer sa grande innocuité. Elle n'entraîne pas d'effets secondaires cognitifs, de troubles cardiovasculaires psychomoteurs, de troubles du sommeil, de dysfonctionnement sexuel et n'a pas d'effet sur le poids corporel.

Activateurs de la recapture de la sérotonine

Mécanisme d'action	Préparation
Antagoniste des récepteurs α2-adrénergiques	Miansérine
Antidépresseurs noradrénergiques et sérotoninergiques spécifiques	Mirtazapine
Antagonistes des récepteurs 5-HT3 et agonistes des récepteurs de la mélatonine-1	Agomélatine

La miansérine (un antidépresseur tétracyclique) possède un mécanisme d'action unique, représenté par une augmentation de la libération de noradrénaline due au blocage des récepteurs adrénergiques α2 présynaptiques. Ces récepteurs, stimulés par la noradrénaline intrasynaptique, réduisent normalement la libération d'ions calcium et, par conséquent, la libération de noradrénaline calcium-dépendante. En bloquant les récepteurs adrénergiques α2 présynaptiques, la miansérine augmente la concentration intraneuronale de calcium, ce qui favorise la libération de noradrénaline. La miansérine a un effet antidépresseur, accompagné d'effets anxiolytiques et sédatifs. Les effets secondaires caractéristiques de la miansérine, tels que l'hypotension orthostatique et l'effet sédatif, sont associés à l'action du médicament sur les récepteurs adrénergiques α1 et histaminiques H1 du cerveau.

La mirtazapine (un composé tétracyclique) est un antidépresseur sérotoninergique noradrénergique spécifique. Son mécanisme d'action est complexe. En bloquant les récepteurs α2-adrénergiques, elle augmente la libération de noradrénaline, ce qui entraîne une augmentation de la neurotransmission noradrénergique. L'augmentation de la transmission de la sérotonine se produit par deux mécanismes. Premièrement, il s'agit de l'action du médicament sur les récepteurs α1-adrénergiques, situés sur les corps cellulaires des neurones sérotoninergiques. La stimulation de ces récepteurs entraîne une augmentation du taux de libération de sérotonine. Un autre mécanisme d'action de la mirtazapine est associé à l'action sur les récepteurs α2-adrénergiques situés sur les terminaisons des neurones sérotoninergiques. Le médicament inhibe l'effet inhibiteur de la noradrénaline sur la transmission sérotoninergique. Une affinité modérée du médicament pour les récepteurs histaminiques est observée, ce qui peut entraîner une somnolence et une augmentation de l'appétit.

L'agomélatine, récemment développée, agit à la fois comme agoniste du récepteur de la mélatonine-1 et comme antagoniste du récepteur 5-HT2c. Des études préliminaires suggèrent que ce médicament possède une activité anxiolytique et est capable de forcer la resynchronisation du rythme circadien.

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Classification clinique des antidépresseurs

L'identification des indications pour la prescription différenciée des antidépresseurs en fonction de l'évaluation de la structure clinique est due à de nombreux travaux de psychiatres nationaux.

La classification des antidépresseurs à partir de données cliniques reposait initialement sur deux composantes importantes de l'affect dépressif: l'anxiété et l'inhibition. Ainsi, l'amitriptyline était considérée comme un médicament à effet principalement sédatif, tandis que la mélipramine était classée comme un médicament activant. Cette approche, non sans intérêt, a été utilisée jusqu'à présent pour regrouper les antidépresseurs. La classification proposée par SN Mosolov (1996) en est un exemple: les médicaments sont divisés en trois groupes: ceux à effet sédatif, activateur et équilibré. L'intérêt de cette approche est d'identifier des « cibles » cliniques pour la prescription d'un médicament particulier. Cependant, selon AS Avedisova (2005), une telle division est controversée, car elle permet de considérer un même effet antidépresseur comme thérapeutique ou comme un effet secondaire selon la situation. Ainsi, l'effet tranquillisant et sédatif (réduction de l'anxiété, amélioration du sommeil) peut être considéré comme thérapeutique chez certains patients et comme un effet secondaire (somnolence, léthargie, baisse de concentration) chez d'autres, tandis que l'effet activateur peut être considéré comme thérapeutique (augmentation de l'activité, diminution des manifestations asthéniques) ou comme un effet secondaire (irritabilité, tension interne, anxiété). De plus, cette systématisation ne fait pas de distinction entre les effets sédatifs et anxiolytiques des antidépresseurs. Parallèlement, de nombreux antidépresseurs de nouvelle génération – ISRS, stimulants sélectifs de la recapture de la sérotonine – sont pratiquement dépourvus de propriétés sédatives, mais possèdent un effet anxiolytique prononcé.

Le développement et la systématisation des antidépresseurs à partir de données cliniques constituent sans aucun doute une orientation importante en psychiatrie clinique. Cependant, le fait que l'efficacité de la quasi-totalité des antidépresseurs utilisés (première génération et générations suivantes) ne dépasse pas 70 %, ce qui a été maintes fois confirmé à ce jour, attire l'attention. Cela est probablement dû au fait que la dépression est une maladie hétérogène sur le plan pathogénique.

Ces dernières années, des travaux ont été menés pour identifier des indications différenciées pour la prescription d'antidépresseurs, en tenant compte des caractéristiques pathogéniques des différentes composantes de l'état dépressif. Ainsi, il est conseillé de débuter le traitement de la dépression non mélancolique par des ISRS. En cas de dépression mélancolique, il est nécessaire d'utiliser des médicaments à double mécanisme d'action ou AT.

Dans la dépression psychotique, il est nécessaire d'élargir l'effet des récepteurs et de prescrire des agents agissant sur la transmission de la dopamine, c'est-à-dire d'associer des antidépresseurs à des antipsychotiques ou d'utiliser des antidépresseurs agissant sur la transmission de la dopamine. Cette approche nécessite bien sûr des études cliniques spécifiques pour vérifier son efficacité, mais elle semble prometteuse pour établir une classification clinique, voire pathogénique.

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Sevrage des antidépresseurs

L'arrêt brutal du traitement peut entraîner des symptômes de sevrage, décrits pour tous les types d'antidépresseurs, mais particulièrement caractéristiques des ISRS et des IMAO. Ces symptômes – agitation, troubles du sommeil, hypersudation, gêne gastro-intestinale et céphalées – peuvent persister jusqu'à deux semaines. Ils augmentent le risque de rechute précoce et peuvent nuire à l'alliance thérapeutique. L'arrêt brutal du traitement par AT peut entraîner l'apparition d'un syndrome cholinergique chez les patients prédisposés, notamment les personnes âgées et les patients présentant des symptômes neurologiques.

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