Antidépresseurs

Les antidépresseurs - un groupe de médicaments psychotropes, y compris les drogues synthétiques de structure chimique différente, et les médicaments qui sont d'origine naturelle (par exemple, le millepertuis).

Pendant presque un demi-siècle d'utilisation clinique des antidépresseurs pour leur systématisation, diverses approches méthodologiques ont été utilisées.

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Classification pharmacodynamique

Il est basé sur des idées sur les effets qui reflètent l'effet des antidépresseurs sur divers systèmes de neurotransmetteurs. Selon le principal mécanisme d'action, les médicaments sont répartis dans les groupes suivants:

1. Inhibiteurs de la capture présynaptique des neurotransmetteurs.
2. Les bloqueurs des voies de la destruction métabolique des neuroamines.
3. Activateurs de la recapture de la sérotonine.
4. Les antidépresseurs avec un mécanisme d'action du récepteur.

Cette division est relativement arbitraire, car elle ne reflète que l'action pharmacologique primaire de l'antidépresseur. Pour les travaux pratiques, une évaluation globale du profil pharmacologique de la préparation est importante, y compris à la fois le point principal de son application et la nature de l'effet sur les autres récepteurs.

Ce qui suit est une description des groupes d'antidépresseurs non seulement enregistrés dans la Fédération de Russie, mais aussi ceux utilisés dans les cliniques étrangères. La description de ce dernier est faite afin d'informer les médecins praticiens sur les mérites et les démérites d'un médicament donné de l'arsenal moderne des antidépresseurs.

Classification mixte des antidépresseurs

La classification a été créée au milieu du siècle dernier et prévoyait la séparation des médicaments en deux groupes principaux: les inhibiteurs MAO et TA irréversibles. Elle avait une certaine importance clinique, car à ce stade de développement de la psychiatrie ont montré que la dépression endogène sévère mieux répondre à la thérapie, les diurétiques thiazidiques et dans la dépression névrotique plus efficacement la nomination d'inhibiteurs de la MAO. Ainsi, il a été utilisé simultanément deux principes de la séparation des médicaments, à savoir, par leur structure chimique et la nature de l'effet thérapeutique. Actuellement, il a une plus grande signification historique, bien qu'il ait déjà été initialement identifié, les principes de base pour la différenciation ultérieure des antidépresseurs.

Classification des antidépresseurs par structure chimique

Sur le plan clinique, il est peu instructif, car il ne donne aucune idée de l'efficacité ou des effets secondaires du traitement antidépresseur. Cependant, il est d'une grande importance pour la synthèse de nouveaux agents en tenant compte de leurs caractéristiques stéréochimiques. Un exemple est l'isolement de l'escitalopram qui, avec l'énantiomère R, entre dans la molécule de citalopram. Après l'élimination du R-citalopram, un effet plus puissant du nouvel antidépresseur sur la recapture de la sérotonine a été obtenu, conduisant à une plus grande efficacité clinique et une meilleure tolérance que le prédécesseur. La création de ce médicament a permis aux chercheurs de parler de «modulation allostérique», qui renforce l'action antidépressive, avec l'attribution d'une classe spéciale d'antidépresseurs - inhibiteurs allostériques du recaptage de la sérotonine.

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Inhibiteurs de l'engagement présynaptique des neuromédiateurs

Actuellement, ces antidépresseurs sont les plus largement utilisés dans la pratique. La première hypothèse expliquant le mécanisme d'efficacité antidépressive de la imipramine comme le fondateur du groupe, se distingue par son influence sur le système adrénergique. Il a été développé dans J. Glowinski, J. Axelrod (1964), qui a montré que imnpramin inhibe la recapture de la norepinephrine dans les terminaisons nerveuses présynaptiques des fibres, ce qui augmente la quantité de neurotransmetteur dans la fente synaptique. Plus tard, il a été constaté que l'imipramine inhibe non seulement la recapture de la noradrénaline, mais aussi la sérotonine.

Dans les mêmes années, des tentatives ont été faites la première connexion entre la détection des effets cliniques et profil pharmacologique des premiers antidépresseurs. Il a été suggéré que le blocage recaptage de la sérotonine, accompagné de son accumulation conduit à une amélioration de l'humeur et le blocage du recaptage de la noradrénaline est en corrélation avec une activité accrue. Cependant, sur la base des hypothèses de départ, il a été difficile d'expliquer le fait que l'effet pharmacologique (augmentation des niveaux de neurotransmetteurs) antidépresseurs se produit presque immédiatement, et l'effet thérapeutique se manifeste seulement 2-3 semaines. Plus tard, il a été constaté que l'effet thérapeutique des antidépresseurs est associé non pas tant avec le recaptage des neurotransmetteurs phénomène de freinage, mais avec le changement de sensibilité lui récepteurs synaptiques. Cela a marqué le début du développement d'hypothèses adaptatives de l'action thérapeutique des antidépresseurs. Des études ont montré que l'utilisation chronique de la plupart des antidépresseurs entraîne un certain nombre de changements dans la membrane post-synaptique, comme une diminution de la densité de la sérotonine 5-NT2- et récepteurs a2-adrénergiques, augmenter le nombre de récepteurs de GABA-ergic et d'autres. L'un des nouveaux concepts suppose que les résultats de la dépression la perturbation des réseaux de neurones et que le travail des antidépresseurs est d'améliorer les processus d'information dans les réseaux concernés. Au coeur des dommages à ces réseaux est la violation des processus de neuroplasticité. Ainsi, il semble que longue réception d'antidépresseurs augmente le développement de nouveaux neurones dans l'hippocampe et d'autres parties du système limbique du cerveau. Ces observations sont particulièrement importantes pour comprendre les causes d'une action particulière des antidépresseurs à destination, quel que soit le type de préparation: la réponse cellulaire est retardée par rapport au temps, ce qui explique la raison de la réponse tardive à un traitement antidépresseur.

Après la découverte de l'imipramine, la synthèse de nouveaux médicaments était en passe de créer des médicaments à structure chimique proche, traditionnellement appelés antidépresseurs tricycliques.

Dans la littérature anglaise et russe, il existe des différences de terminologie. Ainsi, dans la littérature soviétique par le terme « antidépresseurs tricycliques » (TA) implique seulement la structure Antidépresseurs tricycliques, alors que dans la littérature anglaise dans le groupe TA comprend des médicaments comme la structure tricycliques ou tétracycliques. Cette approche est artificielle dans une certaine mesure, puisque les préparations ayant une structure tri- et tétracyclique diffèrent non seulement par la structure chimique, mais aussi par le mécanisme d'action. Par exemple, la miansérine antidépresseur tétracyclique a un mécanisme d'action unique par lequel il augmente la libération de noradrénaline due au blocage des récepteurs présynaptiques a2-adrénergiques.

À l'avenir, avec l'accumulation de l'expérience dans l'utilisation clinique, le développement des médicaments a pris en compte leur sélectivité, c'est-à-dire capacité à influencer sélectivement certains récepteurs. Inhibiteurs non sélectifs du recaptage des neurotransmetteurs.

Les antidépresseurs tricycliques classiques, en fonction du nombre de groupes méthyle sur le côté de l'azote - la chaîne latérale, sont divisés en des amines secondaires et tertiaires. Les amines tertiaires comprennent l'amitriptyline, l'imipramine et la clomipramine; secondaire - nortriptyline, désipramine. On pense que les amines tertiaires ont une plus grande affinité pour les récepteurs de la sérotonine, tandis que les amines secondaires - à noradrénergique. Le plus grand effet sur la recapture de la sérotonine dans le groupe de TA classique a clomipramine. Tous les produits liés à des amines tertiaires, à peu près le même effet sur la recapture de la noradrénaline. Certains auteurs considèrent une sélection appropriée effet TA principalement sérotoninergique (C-TA), la noradrénaline (H-TA). Selon S.N. Mosolov (1995), la signification clinique de cette séparation est sujette à caution et il est non seulement liée au fait que les noradrénergiques et les systèmes sérotoninergiques sont étroitement liés, mais aussi avec le fait que la plupart des TA manquent de sélectivité et bloqua capture presque également présynaptique de la noradrénaline et sérotonine. Confirmation de ceci et le fait que les amines tertiaires sont métabolisées dans le corps en amines secondaires. Métabolites actifs de ces médicaments - désipramine, nortriptyline et dezmetilklomipramin affectant la transmission de la norépinéphrine, - prendre part à l'effet holistique des médicaments antidépresseurs. Ainsi, la plupart des TA traditionnels sont à la fois des préparations qui influencent sur la recapture de la sérotonine et de la norépinéphrine. Tous les membres de ce groupe d'antidépresseurs ont très peu d'effet sur la recapture de la dopamine. En même temps, ils - un composé avec un large profil neurochimique et capable de provoquer une pluralité d'effets pharmacodynamiques secondaires. Ils peuvent affecter non seulement la prise de monoamines, mais aussi dans les récepteurs centraux et périphériques de type cholinergiques muscariniques a2-adrénergiques et des récepteurs de l'histamine, ce qui a causé la plupart des effets secondaires de la thérapie.

Les effets secondaires des antidépresseurs tricycliques classiques sont divers.

Avec l'action périphérique holinoblokiruyuschim TA associée à la sécheresse de la bouche, la mydriase, l'augmentation de la pression intraoculaire, la perturbation de l'accommodation, la tachycardie, la constipation (jusqu'à l'iléus paralytique) et la miction retardée.

À cet égard, les médicaments sont contre-indiqués dans le glaucome, l'hyperplasie prostatique. Les effets anticholinergiques périphériques sont dose-dépendants et disparaissent après une diminution de la dose du médicament.

Avec l'effet anticholinergique central de ces antidépresseurs, l'apparition possible de délires et convulsions est associée à leur admission. Ces effets secondaires ont également un effet dose-dépendant. En particulier, le risque de développer un delirium augmente avec une concentration d'amitriptyline dans le sang supérieure à 300 ng / ml et est plus susceptible de se produire lorsque la concentration atteint 450 ng / ml avec l'amitriptyline. Les effets anticholinergiques peuvent également contribuer au développement de la tachycardie.

L'effet sédatif est associé au blocage de ces récepteurs antidépresseurs de l'histamine H1. Il peut être utilisé pour traiter les troubles du sommeil associés à la dépression, mais la somnolence diurne rend souvent la thérapie difficile et fait que les patients ont des réactions négatives lorsqu'ils prennent des médicaments. Les préparations avec un effet sédatif sont recommandées pour nommer les patients avec anxiété sévère au premier r | étapes de la thérapie, mais sur la sédation excédentaire ultérieure, il est difficile d'évaluer adéquatement l'état du patient.

Classique TA ont prononcé cardiotoxicité qui apparaît des anomalies de conduction dans le noeud AV et ventricules du cœur (action hininopodobnoe), troubles du rythme, une diminution de la contractilité du myocarde.

Avec l'admission à long terme de TA classique, une augmentation de l'appétit peut être possible, suivie par une augmentation du poids corporel, ce qui augmente le risque déjà élevé de former un syndrome métabolique dans la dépression.

Une raison sérieuse pour laquelle on devrait être très prudent lors de l'attribution de TA classique est la fréquence des suicides terminés associés à une surdose de la drogue. Dans la littérature, il existe une corrélation directe entre l'administration de ces remèdes et l'issue fatale des tentatives de suicide.

Les effets secondaires de la thérapie provoquent la prudence dans la nomination de TA classique. Selon les normes modernes de traitement de la dépression élaborées par des experts de l'OMS, ces médicaments ne sont pas des médicaments de première intention et leur utilisation est recommandée uniquement en milieu hospitalier pour deux raisons. D'abord, en raison du grand nombre d'effets secondaires différents. Deuxièmement, avec la nomination de TA classique, la titration de la dose est nécessaire. Les patients avant la nomination de ces fonds devraient subir une enquête afin d'exclure les troubles somatiques cliniquement significatifs. Compte tenu de l'effet cardiotoxique exprimé, l'ECG doit être effectué avant de prescrire ce groupe. Les patients dont l'intervalle QT est supérieur à 450 ms représentent un groupe à risque de complications du système cardiovasculaire, de sorte que l'utilisation de ces agents n'est pas souhaitable; La présence d'un glaucome ou d'un adénome de la glande prostatique est également une contre-indication à la nomination de l'AT classique.

ISRS sont un groupe de médicaments qui sont hétérogènes dans la structure chimique (composés monocycliques, doubles et multicycliques), mais possèdent un mécanisme d'action commun. L'activité antidépressive des ISRS a été démontrée dans un grand nombre d'études contrôlées. Les ISRS ont trouvé une large application non seulement dans le traitement de la dépression, mais aussi pour le traitement de maladies du spectre dépressif (obsessionnel-compulsif, troubles anxieux et phobiques, phobie sociale, etc.). ISRS dans la pratique clinique mondiale moderne - médicaments de première ligne pour la thérapie de la dépression. Ce groupe comprend 6 antidépresseurs; la fluoxétine, la fluvoxamine, la sertraline, la paroxétine, le citalopram, l'escitalopram.

La fluoxétine provenant de tous les ISRS a le plus fort effet inhibiteur sur les récepteurs 5-HT2c. L'inhibition de ces récepteurs affecte l'activité des systèmes de norépinéphrine et de dopamine. Cette influence détermine les propriétés activatrices du médicament, qui y sont plus prononcées que dans les autres ISRS. Un tel effet du point de vue clinique peut être qualifié d'indéterminé. D'une part, l'effet du médicament sur les récepteurs 5-HT2c peut entraîner une insomnie, une augmentation de l'anxiété, le développement d'une stimulation. D'autre part, cette action pharmacologique est souhaitable chez les patients présentant une hypersomnie, une inhibition et une dépression apato-anergique.

La sertraline, contrairement à d'autres antidépresseurs de ce groupe, a la capacité de bloquer la recapture de la dopamine, mais plus faible que l'inhibition de la recapture de la sérotonine. L'effet sur la réabsorption de la dopamine se produit lorsque le médicament est utilisé à fortes doses. Le résultat de l'affinité pour les récepteurs de la dopamine est sa capacité à provoquer des symptômes extrapyramidaux. La sertraline est efficace dans le traitement des dépressions mélancoliques prolongées, ainsi que dans la dépression psychotique.

La fluvoxamine a un effet clinique unique, que nous expliquons par ses propriétés pharmacodynamiques secondaires, à savoir l'effet sur les récepteurs D1, qui sont associés à la stimulation de l'activité cognitive. Ainsi, la fluvoxamine peut être considérée comme un médicament de choix dans le traitement de la dépression chez les patients âgés, accompagnée de troubles cognitifs sévères. De plus, la présence d'un effet positif sur les processus cognitifs et la mémoire rend approprié l'utilisation chez les patients engagés dans un travail mental.

La paroxétine est l'inhibiteur le plus puissant de la recapture de la sérotonine, en plus, elle est plus puissante que les autres ISRS, inhibant la recapture de la noradrénaline. Cet effet dans la paroxétine n'est pas aussi prononcé que dans TA (amitriptyline). Le médicament, en comparaison avec d'autres ISRS, a également la plus grande affinité pour les récepteurs muscariniques. Par conséquent, lors de l'utilisation de la paroxétine, la constipation, la rétention urinaire, et une tendance à l'augmentation du poids corporel sont plus souvent enregistrées. En outre, il a un effet sédatif plus fort que les autres, ce qui peut être utilisé pour traiter les patients souffrant d'anxiété sévère.

Citalopram a la plus grande affinité pour les récepteurs de l'histamine H1 en comparaison avec d'autres ISRS. L'affinité du médicament pour les récepteurs H1, par exemple, est plus de 100 fois supérieure à celle de la fluvoxamine. Ceci est associé à la capacité du citalopram à augmenter les envies de glucides et ainsi contribuer au développement de l'obésité.

L'escitalopram est l'énantiomère S actif du citalopram. Escitalopram est inhérente, et un peu différent que d'autres antidépresseurs sérotoninergiques, mécanisme d'action: il interagit non seulement avec la liaison primaire protéines site transporteur de la sérotonine, mais aussi avec le site secondaire (allostérique), entraînant le blocage plus rapide, plus puissant et persistant de recaptage de la sérotonine en raison de l'effet modulateur de la liaison allostérique. Dans le même temps, l'escitalopram est caractérisé par une plus faible affinité pour les récepteurs de l'histamine H1 que le citalopram.

Les effets secondaires des ISRS sont liés à l'effet sur le groupe motopropulseur sérotonine. Les récepteurs de la sérotonine sont largement représentés dans le système nerveux central et périphérique, ainsi que dans les organes et les tissus (muscles lisses des bronches, tractus gastro-intestinal, parois vasculaires, etc.). Les effets secondaires les plus fréquents sont des troubles du tractus gastro-intestinal: nausées, vomissements moins fréquents, diarrhée (due à une stimulation excessive des récepteurs 5-HT3 du sous-type sérotonine 3). Ces troubles sont très fréquents (dans 25 à 40% des cas) au début du traitement et transitoires. Pour réduire la probabilité de leur apparition, il est recommandé de commencer le traitement avec de faibles doses quotidiennes de médicaments, avec une augmentation subséquente de 4-5 jours de traitement.

L'excitation des récepteurs de la sérotonine peut être accompagnée par le tremblement, l'hyperréflexie, la violation de la coordination des mouvements, la dysarthrie, le mal de tête. Environ 30% des patients chez les patients recevant SSRI (en particulier paroxétine, sertraline) suggère que la dysfonction sexuelle, qui se manifeste dans l'affaiblissement de l'érection, de l'éjaculation retard, anorgasmie partielle ou complète, ce qui conduit souvent à la sous-refus de poursuivre le traitement. Ces phénomènes indésirables sont également dose-dépendants, et lorsqu'ils apparaissent, une réduction de dose est recommandée.

La complication la plus dangereuse de la thérapie avec ces antidépresseurs est le "syndrome sérotoninergique". Selon S.N. Mosolova et al. (1995), les manifestations initiales du syndrome sérotoninergique affectent principalement les systèmes gastro-intestinal et nerveux du corps. Dans un premier temps, il y a tourbillonnant, des crampes abdominales, des ballonnements, de la diarrhée, des nausées, des vomissements parfois et d'autres phénomènes diarrhéique. Les symptômes neurologiques incluent des symptômes extrapyramidaux (tremblements, dysarthrie, agitation, hypertonie musculaire), hyperréflexie et tics mioklonicheskpe, qui commence habituellement par les pieds et se propager dans le corps. Il peut y avoir des troubles du mouvement sous la forme d'ataxie (détecter en utilisant des échantillons). Bien que les antidépresseurs sérotoninergiques ont pratiquement aucun effet sur le système cardio-vasculaire et peut même ralentir le rythme cardiaque, le développement du syndrome de la sérotonine est souvent tachycardie observée augmentation de la pression artérielle.

Lorsque la pondération de l'état général de développer maniakonopodobnoe état de nombreux patients (à ne pas confondre avec une inversion possible d'affecter) avec le vol d'idées, accéléré des difficultés d'élocution, troubles du sommeil, l'hyperactivité, et parfois avec des symptômes de confusion et de désorientation. La dernière étape du syndrome de la sérotonine est une image très similaire de la NSA: a fortement augmenté la température du corps, il y a une transpiration abondante, comme le visage masque, son onctuosité. La mort provient de troubles cardiovasculaires aigus. Un tel cours malin est extrêmement rare (décrits cas spécifiques, une combinaison de SSRI et d'un IMAO), mais les troubles gastro-intestinaux et neurologiques typiques fréquemment rencontrés lorsque les médicaments sérotoninergiques combinaison thérapeutique et, en association avec des inhibiteurs MAO, selon certaines sources, - presque la moitié des patients.

Lorsqu'un syndrome sérotoninergique survient, le médicament doit être immédiatement arrêté et des antisérotonines doivent être prescrites au patient: bêta-adrénobloquants (propranolol), benzodiazépines, etc.

Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine sont également appelés médicaments à double action. Ce sont les moyens dont le mécanisme d'action, comme le TA classique, est associé à la capacité d'inhiber la recapture de deux neurotransmetteurs, mais ils sont plus proches des ISRS dans le profil de tolérabilité. Dans les essais cliniques, ils se sont révélés comme des antidépresseurs avec une activité thymoanaleptique prononcée.

La venlafaxine n'a aucune affinité pour les récepteurs M-cholino, a-adréno ou H1. Il a une large gamme thérapeutique. Le blocage de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline est dose-dépendante. Lors de l'utilisation de fortes doses du médicament, il existe un risque d'augmentation de la pression artérielle. Lorsque l'annulation de la venlafaxine se produit souvent syndrome de sevrage.

La duloxétine, comme la venlafaxine, est dépourvue d'affinité significative pour les récepteurs M-cholino, a-adréno-β ou β. Sur l'effet sur la transmission de la noradrénaline, il dépasse de manière significative les autres médicaments de ce groupe. Un effet puissant sur le métabolisme de la norépinéphrine est déterminé par le profil moins favorable de la tolérabilité de la venlafaxine par rapport aux ISRS en raison du risque de développer des attaques de tachycardie et d'augmenter la tension artérielle.

Le milnacipran a un effet plus puissant sur la transmission de la noradrénaline que sur la sérotonine. La dose la plus faible (50 mg / jour) Milnacipran agit comme un inhibiteur sélectif du recaptage de la norépinéphrine, mais à des doses plus élevées se joint à effets sérotoninergiques. Comme d'autres inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et la noradrénaline, le milnacipran n'a pas d'affinité pour M-holino-, a-adrénergiques ou les récepteurs H1 et autres. Par profil d'effets secondaires du Milnacipran ISRS est proche de, mais enregistré plus souvent le vertige, la transpiration et la rétention miction

Les bloqueurs des voies du métabolisme des neuroamines (les inhibiteurs de la monoamine oxydase)

MAO - une enzyme spécifique qui catalyse la désamination oxydante de monoamines, joue un rôle clé dans le métabolisme et l'inactivation de la sérotonine, la noradrénaline et la dopamine en partie. Le mécanisme d'action des inhibiteurs de la monoamine oxydase consiste en un blocage de cette enzyme, ce qui conduit à la dégradation métabolique plus lente des neurotransmetteurs monoamines, avec l'augmentation intracellulaire et la libération présynaptique. L'effet de l'inhibition se manifeste par une seule utilisation de médicaments. Inhibiteurs de la MAO provoquent également la désamination de la bêta-phényléthylamine, la dopamine, la tyramine, entrant dans le corps avec de la nourriture. Violation désamination de tyramine inhibiteurs MAO irréversibles non sélectifs conduit à un soi-disant fromage (ou tyramine) syndrome qui se caractérise le développement de la crise hypertensive lors de la consommation d'aliments riches en tyramine (fromage, crème, fumé, haricots, bière, café, vin rouge, la levure, le chocolat, foie de bœuf et de poulet, etc.). Lors de l'utilisation de la MAO irréversible non-inhibiteurs sélectifs de ces aliments de l'alimentation à exclure.

Les inhibiteurs de la MAO sont divisés en deux groupes:

• inhibiteurs MAO irréversibles non sélectifs (nialamide);
• inhibiteurs de MAO réversibles sélectifs (pyrlindole, moclobémide, befol, tétradndol).

L'expérience clinique a confirmé la gravité et les effets secondaires potentiellement dangereux d'inhibiteurs MAO irréversibles (hépatotoxicité, potentialisation des effets presseurs tyramine) associés à prolongée, comme l'amplification ou recevoir une inhibition irréversible de l'activité enzymatique, ont demandé le rejet des moyens larges d'application de cette série. Actuellement, ils ne sont considérés que comme des médicaments de deuxième intention.

Les inhibiteurs MAO réversibles sélectifs ont une activité antidépressive élevée, une bonne tolérabilité et une toxicité moindre. Ils sont considérés aussi efficaces que l'AT et les ISRS, mais un peu moins efficaces que les inhibiteurs MAO irréversibles. Parmi les effets secondaires de ces médicaments devraient être notés bouche sèche floue, tachycardie, phénomènes dyspeptiques; Dans de rares cas, des étourdissements, des maux de tête, de l'anxiété, de l'agitation et des réactions allergiques cutanées peuvent survenir. Le risque de développer un syndrome sérotoninergique avec la combinaison d'inhibiteurs de la MAO avec d'autres antidépresseurs qui augmentent les taux de sérotonine, tels que les ISRS, l'AT et les antidépresseurs sérotoninergiques spécifiques, est élevé. Pour prévenir le développement d'événements indésirables graves, il est nécessaire d'observer l'intervalle de rendez-vous des médicaments sérotoninergiques, qui dépend de la demi-vie des médicaments utilisés, mais au moins 2 semaines avant et après l'administration d'inhibiteurs MAO irréversibles. Lors de l'utilisation des inhibiteurs de la MAO après la fluoxétine, l'intervalle sans médicament est porté à 4 semaines. Avec la nomination de médicaments sérotoninergiques après un inhibiteur réversible de la MAO du moclobémide, il peut être raccourci à 3 jours. Restrictions dans l'alimentation des produits contenant de la tyramine lors de l'utilisation d'inhibiteurs de MAO réversibles ne sont pas si strictes, mais dépendent de la dose du médicament. Ainsi, lorsque le moclobémide est utilisé à des doses supérieures à 900 mg / jour, le risque d'interactions avec la tyramine devient cliniquement significatif.

Pirlindol (pyrazidol) est un antidépresseur domestique développé conjointement par les pharmacologues et les psychiatres de l'Institut de recherche en psychiatrie du ministère de la Santé de la Fédération de Russie il y a plus de 30 ans. Depuis près de 20 ans, le médicament a été utilisé avec succès pour traiter la dépression jusqu'au moment où, en raison de la situation économique, sa production a été interrompue. Après une interruption de dix ans, la production a repris en 2002.

Ce médicament est l'un des premiers représentants des inhibiteurs de MAO réversibles sélectifs. Selon sa structure chimique, il appartient au groupe des antidépresseurs à quatre cycles. Pirlingol découvre le mécanisme d'action original, ayant la capacité d'inhiber simultanément l'activité MAO et de bloquer les voies de destruction métabolique des monoamines, sélectivement désamination de la sérotonine et de l'adrénaline. De cette manière, agissant sur les mécanismes neurochimiques connus de l'apparition de la dépression, le médicament réalise ses propriétés antidépressives.

Pirlindol est rapidement absorbé, l'absorption est ralentie par l'apport alimentaire. La biodisponibilité est de 20-30%. Plus de 95% du médicament se lie aux protéines plasmatiques. La voie principale du métabolisme est rénale. La pharmacocinétique du pyrrolindol ne montre pas de relation dose-dépendance. La période de demi-vie varie de 1,7 à 3,0 h.

Les résultats de la recherche scientifique dans les deux premières décennies après la création de pyrlindole ont montré une originalité significative de la drogue. Dans ces études, l'efficacité incontestable du pyrlindole vis-à-vis des symptômes dépressifs est montrée, un début rapide de l'effet thérapeutique et une sécurité élevée sont démontrés; application. Pirlindol pas supérieurs aux antidépresseurs I génération incidence puissance timoanalepticheskogo et même inférieurs à eux dans ce domaine, mais a montré un certain avantage en raison du fait que ne pas provoquer une exacerbation des symptômes psychotiques, agités et inversion de l'affect. L'effet activateur du pyrlindole a été caractérisé par la douceur de l'effet sur les symptômes d'inhibition et d'adynamie, n'a pas conduit à une augmentation de l'anxiété, de l'agitation et de la tension. Ils ont unanimement reconnu le large spectre de l'effet thérapeutique de la drogue sur les manifestations de la dépression, à propos de laquelle le pyrlinol était appelé la drogue de l'action universelle et équilibrée. La caractéristique la plus intéressante de l'action antidépressive était pirlindola activation combinée et l'effet en même temps anxiolytique en l'absence de gipersedatsii, la somnolence et la léthargie accrue, qui est connu pour être caractéristique des diurétiques thiazidiques. L'absence marquée d'une forte dissociation entre l'action activatrice et anxiolytique du pyrrolindole a induit un effet thérapeutique harmonieux sur les symptômes de la dépression. Au tout début de l'étude clinique du médicament, son effet dose-dépendant a été observé. L'utilisation du médicament dans les petites et moyennes doses (75 à 125 mg / d) pour identifier plus clairement son action d'activation, avec des doses croissantes (jusqu'à 200 mg / jour ou plus) était composante d'action anxiolytique plus apparente.

Pirlindola de retour dans la pratique clinique a confirmé sa pertinence et la possibilité de rivaliser avec les nouveaux antidépresseurs en raison de l'absence substantielle d'effets secondaires anticholinergiques, rendement relativement élevé et l'accessibilité. Du point de vue du clinicien confronté au choix d'un antidépresseur dans une situation clinique particulière, il est important que pirlindol a sa niche thérapeutique, où les frontières ont considérablement augmenté en raison du fait qu'ils sont devenus plus susceptibles d'identifier la gravité légère et modérée dépression avec l'image atypique et la prévalence des violations de trevozhnoipohondricheskih dans leur structure Le traitement de ces troubles généralisés est fait par les psychiatres et les internistes. Rendez-vous pirlindola tout à fait justifiée et apporte le plus grand effet dans les syndromes dépressifs flous, bien conçus ou insuffisamment polymorphes, ainsi que les états instables avec des fluctuations de profondeur et de la variabilité des éléments de structure de la dépression.

Dans les études actuellement menées, l'activité psychopharmacologique du pyrlindole a été évaluée du point de vue du concept d'efficacité positive et négative dans la compréhension de l'AB. Smulevich (2003). Il a été montré que dans le traitement de la dépression du niveau non psychotique, le pyrlindole présente une efficacité significative dans la dépression avec une prédominance d'efficacité positive (vital, anxiété et symptômes senesto-hypochondriaques). La dépression avec une efficacité négative (apatoadadynamique, dépersonnalisation) a répondu de manière significative au traitement par le pyrlindole.

En plus de l'utilisation du médicament en psychiatrie générale, il a été démontré que le pyrlindole peut être utilisé avec succès pour soulager les troubles affectifs associés à la pathologie des organes internes la plus diversifiée, par exemple dans le traitement des dépressions végétatives et somatiques. Une bonne tolérabilité du médicament a été prouvée en combinant la pathologie psychique et somatique et la possibilité de combiner avec la thérapie de base. Le médicament n'a pas cardiotoxicité, n'affecte pas le niveau de la pression artérielle, la fréquence cardiaque, ne provoque pas d'hypotension orthostatique et détecte les propriétés protectrices dans l'hypoxie tissulaire en raison de troubles circulatoires. Il est à noter que le pyrlinol n'entraîne pas d'interaction cliniquement significative avec les principaux agents cardiotropes utilisés dans le traitement de la maladie coronarienne.

En règle générale, le traitement par le pyrlindole ne s'accompagne pas d'effets indésirables cliniquement significatifs ou sont très rares par rapport à ceux rencontrés avec l'utilisation de diurétiques thiazidiques et d'inhibiteurs de la MAO irréversibles. Habituellement, l'hypotension orthostatique et les arythmies cardiaques ne sont pas observées. Les déviations dans la région génitale ne sont pas caractéristiques de certains antidépresseurs. De tels effets cholinolytiques, tels que la somnolence et la sédation, sont très rares. Dans le même temps, la nomination du pirlingol ne conduit généralement pas à une augmentation ou le développement de l'insomnie et l'agitation, provoque rarement des troubles gastro-intestinaux. Le pyrlindole n'est pas compatible avec d'autres inhibiteurs de la MAO, y compris les médicaments ayant une activité similaire (furazolidone, procarbazine, sélégiline). Lorsqu'il est combiné avec de la pyrrolidone avec des adrénomimétiques et des produits contenant de la tyramine, il est possible d'améliorer l'effet de pression. Il n'est pas souhaitable de prendre simultanément du pyrlindole et des hormones thyroïdiennes en raison du risque d'hypertension. Pirlingol a la capacité d'améliorer l'action des analgésiques. L'utilisation simultanée de pyrlinod avec des diurétiques thiazidiques et des ISRS est indésirable, car des symptômes d'hyperactivité sérotoninergique peuvent apparaître, mais leur prescription immédiatement après l'abolition du pyrlindole est permise. Il a été établi que le piracétam intensifie l'action du pyrlindole, ainsi que d'autres antidépresseurs, ce qui peut être important dans la tactique du traitement contre-résistant de la dépression. Lorsque le pyrrolidol est associé au diazépam, l'effet sédatif du diazépam s'affaiblit sans diminuer son effet anxiolytique, tandis que les propriétés anticonvulsivantes du diazépam sont encore plus mauvaises. Cette interaction du pyrrolindole avec le diazépam peut être utilisée pour réduire les effets secondaires du traitement par benzodiazépines.

Pirlindol est prescrit par voie orale en comprimés de 25 ou 50 mg. Les doses quotidiennes initiales sont de 50-100 mg, l'augmentation de la dose est réalisée progressivement sous le contrôle de l'action clinique et la tolérance jusqu'à 150-300 mg / jour. Pour le traitement des dépressions légères à modérées, une dose quotidienne de 100-200 mg est généralement suffisante, avec des conditions dépressives plus sévères, la dose du médicament peut être augmentée à 250-300 mg / jour. La dose quotidienne maximale est de 400 mg. Le jugement sur l'efficacité du traitement peut être fait après 3-4 semaines d'admission. Si un résultat positif est obtenu, le traitement préventif doit être poursuivi pendant 4-6 mois. L'annulation du médicament est effectuée après une réduction progressive de la dose au cours du mois sous le contrôle de l'état mental afin d'éviter le développement du syndrome de sevrage avec des symptômes autonomes (nausées, anorexie, céphalées, vertiges).

Des études toxicologiques ont montré qu'il n'existe aucun effet toxique potentiellement toxique du pyrrolindol, même après l'utilisation prolongée de doses dépassant les doses thérapeutiques. Il n'y avait pas de propriétés mutagènes, cancérogènes et clastogènes cliniquement significatives (induction d'aberrations chromosomiques).

Ainsi, l'expérience passée réussie de l'utilisation du pyrlindole, reproduite dans des études modernes, confirme la nécessité de son utilisation dans le traitement d'un large éventail de dépressions en psychiatrie générale et en médecine somatique.

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Activateurs du recaptage de la sérotonine

Ce groupe comprend la tianeptine (coaxil), qui est une structure chimique de TA, mais possède un mécanisme d'action spécial. Comme on le sait, tous les antidépresseurs cliniquement efficaces provoquent une augmentation de la concentration des neurotransmetteurs, principalement de la sérotonine, dans l'espace synaptique en inhibant leur recaptage, c'est-à-dire. Avoir une activité sérotoninase. Tianeptine stimule la saisie de la sérotonine et a donc une activité sérotoninergique. En outre, une nouvelle vue sur le mécanisme de la tianeptine est apparue récemment. Il a été suggéré qu'il a des effets neuroprotecteurs qui améliorent l'activité antidépressive de ce médicament. Ainsi, des changements dans la neurogenèse et la neuroplasticité, par exemple dans l'hippocampe, peuvent jouer un rôle significatif dans l'efficacité de cet antidépresseur. Selon des données expérimentales, la tianeptine présente des propriétés pharmacologiques caractéristiques des antidépresseurs. Des études cliniques, y compris les résultats d'essais multicentriques comparatifs, indiquent l'efficacité de la tianeptine dans le traitement des dépressions névrotiques et hypopsychotiques. On sait également que le médicament a une activité anxiolytique. Les avantages de tianeptine incluent sa haute sécurité. Il ne provoque pas d'effets secondaires des troubles cognitifs, cardiovasculaires psychomoteurs, troubles du sommeil, dysfonctionnement sexuel et n'affecte pas le poids corporel.

Activateurs du recaptage de la sérotonine

Mécanisme d'action	Le médicament
Un antagoniste des récepteurs β2-adrénergiques	Miansérine
Noradrenergic et antidépresseurs sérotonergiques spécifiques	Mirtazapine
Antagonistes des récepteurs 5-HT3 et agoniste des récepteurs de la mélatonine-1	Agomélatine

Mianserin (antidépresseur à quatre cycles) a un mécanisme d'action unique, représenté par une augmentation de la libération de norépinéphrine due au blocage des récepteurs a2-adrénergiques présynaptiques. Ces récepteurs, qui stimulent la norépinéphrine intrasynaptique, dans l'état habituel, réduisent la libération d'ions calcium et réduisent ainsi la libération de norépinéphrine dépendant du calcium. Mianserin, en bloquant les récepteurs a2-adrénergiques présynaptiques, augmente la concentration de calcium intra-neuronale, ce qui augmente la libération de norépinéphrine. Mianserin a un effet antidépresseur, accompagné d'effets anti-anxiété et de sédation. Les effets secondaires caractéristiques de la miansérine, tels que l'hypotension orthostatique et la sédation, sont associés à l'effet du médicament sur les récepteurs a1-adréno-H1-histamine dans le cerveau.

La mirtazapine (composé à quatre cycles) est un antidépresseur sérotoninergique spécifique noradrénergique. Le mécanisme d'action du médicament est assez complexe. En bloquant les adrénorécepteurs α2, elle augmente la libération de noradrénaline, ce qui entraîne une augmentation de la neurotransmission noradrénergique. Augmenter la transmission serotoninovoy se produit à travers deux mécanismes. Tout d'abord, l'effet du médicament sur les adrénorécepteurs α1, qui sont situés sur les corps des cellules des neurones sérotoninergiques. La stimulation de ces récepteurs conduit à une augmentation de la vitesse de libération de la sérotonine. Un autre mécanisme d'action de la mirtazapine est associé à l'effet sur les adrénorécepteurs a2 situés aux extrémités des neurones sérotoninergiques. Le médicament empêche l'effet inhibiteur de la norépinéphrine sur la transmission sérotoninergique des influences marquées par une affinité modérée du médicament pour les récepteurs de l'histamine, à la suite de laquelle il peut provoquer une somnolence et une augmentation de l'appétit.

Il n'y a pas si longtemps, l'agomélatine développée agit simultanément comme agoniste du récepteur de la mélatonine-1 et comme antagoniste des récepteurs 5-HT2c. Les résultats des études préliminaires permettent de croire que ce médicament a une activité anxiolytique et est capable d'accélérer la resynchronisation du rythme circadien.

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Classification clinique des antidépresseurs

L'isolement des indications de la prescription différenciée des antidépresseurs basée sur l'évaluation de la structure clinique est dû aux nombreux travaux des psychiatres domestiques.

L'anxiété et la confusion - est basée sur la séparation des antidépresseurs en utilisant les données cliniques sont deux éléments importants de l'affect dépressif ont été initialement prévues. Ainsi, l'amitriptyline considéré comme un médicament avec principalement la sédation et l'imipramine fait référence à un agent d'activation du patient. Cette approche n'est pas dépourvue d'opportunité et elle a été utilisée à ce jour dans le regroupement des antidépresseurs. Un exemple est la classification proposée par S.N. Mosolov (1996) dans lequel les médicaments sont divisés en trois groupes: possédant sédatifs, activation et d'action équilibrée. L'opportunité de cette approche consiste en l'attribution de «cibles» cliniques pour le but de tel ou tel médicament. Toutefois, selon AC Avedisovoy (2005), cette séparation est assez controversée, car elle permet un même effet antidépresseur est considéré comme un agent thérapeutique ou un côté en fonction de la situation. Ainsi, tranquillisant et effet sédatif (réduction de l'anxiété, l'amélioration du sommeil) peut être considérée comme une thérapeutique chez certains patients, et comme un côté (somnolence, léthargie, perte de concentration) - l'autre, et l'effet d'activation - en tant que thérapeutique (augmentation de l'activité, une diminution des manifestations asthéniques) ou en tant qu'effet secondaire (irritabilité, tension interne, anxiété). De plus, cette systématisation ne fait pas la distinction entre les effets sédatifs et anxiolytiques des antidépresseurs. Pendant ce temps, de nombreux antidépresseurs de nouvelle génération - SSRI, stimulants de la recapture de la sérotonine - pratiquement dépourvus de propriétés sédatives mais ont prononcé l'effet anxiolytique.

Sans aucun doute, le développement et la systématisation des antidépresseurs avec l'implication des données cliniques est un domaine important en psychiatrie clinique. Cependant, le fait de l'efficacité de presque tous les antidépresseurs utilisés (première et les générations suivantes), qui ne dépasse pas 70%, est confirmé à plusieurs reprises à ce jour. Ceci est probablement dû au fait que la dépression est un état pathogène- ment hétérogène.

Au cours des dernières années, des travaux ont été menés, axés sur l'attribution d'indications différenciées pour la prise d'antidépresseurs en tenant compte des caractéristiques pathogéniques des différentes composantes de l'état dépressif. Donc, le traitement de la dépression non-mélancolique est conseillé de commencer par les ISRS. Lors de l'enregistrement de la dépression mélancolique, il est nécessaire d'utiliser des médicaments avec un double mécanisme d'action ou TA.

Dans la dépression psychotique, il est nécessaire d'étendre l'effet du récepteur et de prescrire les agents qui affectent la transmission de la dopamine, c'est-à-dire. Il est nécessaire de combiner des antidépresseurs avec des antipsychotiques ou d'utiliser des antidépresseurs qui affectent la transmission de la dopamine. Cette approche, bien sûr, pour tester son efficacité nécessite des études cliniques particulières, mais elle semble prometteuse pour la création d'une classification clinique ou même pathogénique.

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Abolition des antidépresseurs

L'arrêt brutal peut entraîner des symptômes de sevrage décrits pour tous les types d'antidépresseurs, mais ils sont particulièrement fréquents dans les ISRS et les inhibiteurs de la MAO. Ces symptômes - agitation, troubles du sommeil, transpiration excessive, sensations gastro-intestinales désagréables et maux de tête - peuvent persister jusqu'à 2 semaines. De tels symptômes augmentent le risque de rechute précoce et peuvent nuire à l'alliance thérapeutique. Un arrêt brutal du traitement par TA peut conduire à un syndrome cholinergique chez les patients sensibles, en particulier chez les personnes âgées et les patients présentant des symptômes neurologiques.

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