Amylose du foie

L'amylose est généralement une pathologie générale systémique caractérisée par l'accumulation d'amyloïde (une glycoprotéine spécifique) dans les tissus et par une perturbation ultérieure du fonctionnement normal des organes. L'amylose hépatique est beaucoup moins fréquente que celle des reins et de la rate. [1]mais accompagne presque toujours des dommages systémiques à l'organisme. [2]Aucune des techniques d'imagerie existantes ne permet de démontrer spécifiquement la présence d'amyloïde. Même en cas de suspicion clinique et radiologique, le diagnostic de l'amylose dépend de la biopsie tissulaire pour confirmer la présence de dépôts amyloïdes. [3]Le traitement est complexe, complet et comprend des mesures immunosuppressives et symptomatiques. Dans les cas graves, une transplantation hépatique peut être nécessaire.

Épidémiologie

Le succès du traitement dépend directement du diagnostic rapide de la maladie, qui provoque la formation d'un complexe protéine-polysaccharide (amyloïde) dans divers organes et dans le foie. Comme le montre la pratique, l'amylose est difficile à supposer ou à suspecter, bien qu'il soit possible de l'identifier et de la confirmer. Le fait est que dans plus de 80 % des cas non diagnostiqués, la maladie est masquée cliniquement par une pathologie hépatique. La méthode de diagnostic la plus efficace est la biopsie.

L’amylose hépatique est un problème plus rare que l’amylose rénale. Parallèlement, tous les cas de lésions hépatiques s'accompagnent de lésions d'autres organes. Le plus souvent, la pathologie affecte principalement les parties structurelles de la triade hépatique, ce qui détermine le minimum et la non-spécificité de la symptomatologie. Le tableau clinique et morphologique du déficit hépatocellulaire et de l'hypertension portale se manifeste par une pathologie de type diffus et intralobulaire.

Une biopsie hépatique est justifiée en cas d'hépatomégalie sans symptômes hépatiques antérieurs et en l'absence de syndrome néphrotique.

Une atteinte hépatique diffuse est observée dans environ 25 % des cas et chez 75 % des patients, seules les voies portes sont touchées.

L’amylose primaire affecte le foie dans 90 % des cas, tandis que l’amylose secondaire affecte le foie dans seulement 47 % des cas.

L’atteinte hépatique isolée est extrêmement rare. Les reins (environ 93 % des cas), la rate (72 %), le cœur (57 %), le pancréas (36 %), les glandes surrénales (29 %), les intestins et les poumons (21 % chacun) sont généralement touchés de manière synchrone.

Les femmes contractent la maladie presque deux fois plus souvent que les hommes. L’espérance de vie moyenne des patients atteints d’amylose est de 52 à 64 ans.

Causes amylose hépatique

L'amylose se déroule par la formation et l'accumulation d'un complexe polysaccharide-protéine - amyloïde - dans le tissu hépatique. Le problème de la survenue de la lésion primaire à ce jour est insuffisamment étudié. Quant à la pathologie secondaire, son apparition est généralement associée à de telles maladies :

• processus infectieux chroniques (tuberculose, syphilis, actinomycose);
• processus inflammatoires purulents (endocardite microbienne, ostéomyélite, bronchectasie, etc.);
• Maladies malignes (leucémie, cancer viscéral, lymphogranulomatose).

La forme réactive de l'amylose se retrouve chez les patients atteints d'athérosclérose concomitante, de maladies rhumatologiques (maladie de Bechterew, polyarthrite rhumatoïde), de psoriasis, de processus inflammatoires chroniques et multisystémiques (y compris la sarcoïdose). Les principaux facteurs de risque : prédisposition héréditaire, troubles de l'immunité cellulaire, hyperglobulinémie.

Pathogénèse

Il existe un certain nombre d’hypothèses concernant l’origine de l’amylose hépatique. La plupart des spécialistes adhèrent à la version de la dysprotéinose, à la nature immunologique et mutationnelle de la maladie, ainsi qu'à la genèse cellulaire locale. La version de la genèse cellulaire comprend des modifications dans les réactions agissant au niveau cellulaire (formation de précurseurs fibrillaires de l'amyloïde par un complexe de macrophages), bien que l'amyloïde se forme et s'accumule en dehors des structures cellulaires.

La version de la dysprotéinose est basée sur le fait que l'amyloïde est le produit d'un métabolisme protéique inapproprié. Le lien pathogénétique fondamental du problème réside dans la dysprotéinémie et l'hyperfibrinogénémie, qui conduisent à l'accumulation de fractions grossières de protéines et de paraprotéines dispersées dans le plasma.

Selon la version immunologique, la formation d’amyloïde est provoquée par une réaction antigène-anticorps, dans laquelle les produits de dégradation des tissus ou les protéines étrangères agissent comme des antigènes. L’accumulation d’amyloïde se trouve principalement dans le domaine de la formation d’anticorps et de la présence excessive d’antigènes.

La version la plus plausible que les scientifiques considèrent est la théorie de la mutation, qui prend en compte une variété de facteurs mutagènes pouvant conduire à des anomalies dans la synthèse des protéines.

L'amyloïde est une hypoprotéine complexe constituée de protéines globulaires et fibrillaires associées à des polysaccharides. Les accumulations amyloïdes affectent l'intima et l'adventice du réseau vasculaire, le stroma des organes parenchymateux, la structure des glandes, etc. Les accumulations amyloïdes ne provoquent pas de dommages fonctionnels. De petites accumulations ne provoquent pas de troubles fonctionnels, mais avec une présence amyloïde intense, le foie augmente de volume, modifie l'apparence de l'organe et développe un manque de fonction.

L'amylose hépatique est caractérisée par le dépôt de fibrilles amyloïdes dans l'espace de Dysse, qui débute généralement dans la région périportale, bien qu'elle soit parfois centrolobulaire et puisse également se déposer dans le système vasculaire hépatique. [4], [5]Dans les cas graves, les dépôts amyloïdes entraînent une atrophie de pression des hépatocytes, qui empêche le passage de la bile, entraînant une cholestase, ou pouvant bloquer les sinusoïdes, entraînant une hypertension portale. [6], [7], [8]

Symptômes amylose hépatique

Le tableau clinique de l'amylose hépatique est diversifié et dépend de l'intensité de l'accumulation d'amyloïde, de ses caractéristiques biochimiques, de la durée du processus pathologique, du degré de lésion des organes et de la violation de leur état fonctionnel.

Au stade latent de l'amylose, lorsque les accumulations d'amyloïde dans le foie ne peuvent être détectées que par examen microscopique, les premiers signes de la maladie sont absents. Avec le développement ultérieur et le déficit fonctionnel croissant de l'organe, la symptomatologie progresse.

Le foie s'épaissit progressivement, grossit. La méthode de palpation permet de palper les bords de l'organe altérés, mais lisses et indolores. Rarement, la pathologie s'accompagne de douleurs dans la zone sous-costale du côté droit, de dyspepsie, d'hypertrophie de la rate, de jaunissement de la peau, des muqueuses et de la sclérotique, d'un syndrome hémorragique.

Les symptômes les plus caractéristiques de l’amylose hépatique : [9], [10]

• L'accumulation d'amyloïde dans le foie provoque une hépatomégalie chez 33 à 92 % des patients ;
• légère jaunisse
• hypertension portale;
• cholestase modérée à sévère.

L’amylose affectant très rarement un seul organe, des symptômes supplémentaires sont généralement présents :

• Lorsque les lésions rénales développent un syndrome néphrotique et une hypertension artérielle accompagnée d'une insuffisance rénale supplémentaire, d'un œdème, parfois d'une thrombose veineuse rénale, d'une leucocyturie, d'une hématurie, d'une hypoprotéinémie, d'une azotémie, etc.
• lorsque le cœur est touché, un état similaire à une cardiomyopathie restrictive se développe (troubles du rythme, cardiomégalie, déficit cardiaque croissant, faiblesse et dyspnée, œdème, moins souvent - accumulation de liquide dans la cavité abdominale et pleurale, péricardite);
• Si le tube digestif est affecté, une macroglossie, une faiblesse et un péristaltisme œsophagien, des nausées et des brûlures d'estomac, une constipation ou une diarrhée, etc. peuvent survenir ;
• lorsque le pancréas est atteint, les symptômes d'une pancréatite chronique sont présents ;
• Si le mécanisme musculo-squelettique est impliqué, une polyarthrite symétrique, un syndrome du canal carpien, des myopathies se développent, et si le système nerveux est atteint, des polyneuropathies, une paralysie, une hypotension orthostatique, une transpiration accrue, une démence sont retrouvés.

Si la réaction pathologique se propage à la peau, de nombreuses plaques cireuses apparaissent sur le visage, le cou et les plis cutanés. L'image d'une névrodermite, d'une fièvre squameuse rouge, d'une sclérodermie est possible.

La combinaison de multiples lésions amyloïdes et la variété des symptômes rendent l’identification de l’amylose hépatique beaucoup plus difficile et nécessitent un diagnostic complet et complet.

Formes

Selon la classification de l'OMS, on distingue cinq types d'amylose :

• AL (primaire);
• AA (secondaire);
• ATTR (héréditaire et sénile systémique);
• Aβ2M (chez les patients sous hémodialyse) ;
• AIAPP (chez les patients atteints de diabète sucré insulino-indépendant) ;
• AB (pour la maladie d'Alzheimer) ;
• AANF (amylose auriculaire sénile).

Il existe une amylose locale du foie, mais il s'agit le plus souvent d'une lésion systémique dans laquelle le processus pathologique implique également les reins, le cœur, la rate, le système nerveux, ainsi que d'autres organes et tissus.

Complications et conséquences

L'amylose systémique conduit progressivement au développement de processus pathologiques aigus pouvant, à leur tour, entraîner la mort. Parmi les complications les plus courantes et potentiellement mortelles figurent les suivantes :

• pathologies infectieuses (bactériennes, virales) fréquentes, notamment pneumonies, pyélonéphrite, glomérulonéphrite ;
• insuffisance hépatique et rénale chronique ;
• insuffisance cardiaque chronique (peut précéder un infarctus du myocarde) ;
• accidents vasculaires cérébraux hémorragiques.

La thrombose veineuse résulte de l'accumulation et du dépôt de protéines sur les parois veineuses. La lumière des vaisseaux affectés se rétrécit et une défaillance organique se développe. Au fil du temps, dans le contexte d'une hyperprotéinémie prolongée, le vaisseau peut se fermer complètement. N'importe laquelle des complications peut conduire à une issue défavorable - la mort.

Diagnostics amylose hépatique

Si une amylose hépatique est suspectée, des mesures diagnostiques sont réalisées après des consultations obligatoires, tant gastro-entérologues que thérapeutes, rhumatologues, cardiologues, dermatologues, neurologues, urologues. Il est important d'évaluer de manière exhaustive les données d'anamnèse et de manifestations cliniques, afin d'effectuer un diagnostic complet en laboratoire et instrumental.

Les tests comprennent nécessairement un examen d'urine et de sang. Dans l'amylose hépatique, on trouve souvent une combinaison de leucocyturie avec protéinurie et cylindrurie, et d'hypoprotéinémie - avec hyperlipidémie, anémie, hyponatrémie et hypocalcémie, réduction du nombre de plaquettes. Les paraprotéines sont détectées dans l'électrophorèse urinaire et sérique.

Les diagnostics instrumentaux comprennent :

• ECG, écho ;
• échographie abdominale;
• Radiographies de l'estomac, de l'œsophage ;
• irrigographie, radiographies au baryum ;
• endoscopie.

Les signes radiologiques de l'amylose hépatique comprennent une hépatomégalie non spécifique, une échogénicité accrue à l'échographie ou une densité à la tomodensitométrie (TDM) et une augmentation de l'intensité du signal T1 à l'imagerie par résonance magnétique (IRM). [11], [12]La scintigraphie avec les indicateurs liés au Tc-99m montre une fixation hétérogène, mais non spécifique. [13], [14]Il a été démontré que la GC augmente la rigidité hépatique mesurée parélastographie; [15], [16], [17]mais il existe peu de rapports de cas. L'élastographie par résonance magnétique (EMR) est actuellement la méthode non invasive la plus précise pour détecter et mettre en scène la fibrose hépatique, [18], [19]MRE est utile pour détecter la progression, la réponse au traitement et prédire la décompensation hépatique chez les patients atteints de fibrose hépatique. [20]

L'amylose du foie à l'échographie est difficile à déterminer : une hypertrophie de l'organe est constatée, l'hépatomégalie la plus spécifique dépassant 15 cm. Sous le contrôle de l'échographie, une biopsie est réalisée, qui devient un indicateur déterminant pour le diagnostic. À l'aide d'une aiguille spéciale, une petite quantité de tissu hépatique est prélevée, puis elle est colorée avec un colorant spécial et examinée au microscope, ce qui permet de voir directement les dépôts amyloïdes.

Un diagnostic définitif n'est posé qu'après la détection de fibrilles amyloïdes dans les tissus du foie et d'autres organes. Le type d'amylose génétiquement déterminé est déterminé par un examen génétique et médical minutieux du pedigree.

Diagnostic différentiel

Une amylose doit être suspectée chez tous les patients présentant une association de protéinurie rénale, de cardiomyopathie restrictive, de neuropathie autonome ou périphérique et d'hépatomyélie, même en l'absence de paraprotéine monoclonale. La vérification du type d’amylose est très importante car le traitement des lésions d’étiologies différentes est très différent.

Le diagnostic histologique implique une coloration au rouge Congo suivie d'un examen microscopique en lumière polarisante. Il est conseillé de biopsier plusieurs échantillons de tissus à la fois. Si le résultat de la coloration devient positif, une analyse immunohistochimique est réalisée à l’aide d’anticorps monoclonaux dirigés contre les protéines précurseurs pour identifier le type d’amyloïde.

L’analyse de l’ADN est effectuée pour différencier l’amylose primaire des différentes variations de l’amylose génétiquement déterminée. Les fibrilles amyloïdes peuvent être isolées à partir d’échantillons de biopsie et séquestrées dans des acides aminés individuels.

Études supplémentaires pour déterminer la dyscrasie plasmocytaire :

• électrophorèse des protéines sériques du sang et de l'urine;
• test immunologique des chaînes légères libres ;
• Immunofixation (immunotransfert) des protéines sériques ;
• ponction de moelle osseuse et trépanobiopsie.

Le diagnostic de l'amylose hépatique est un processus long et laborieux, qui nécessite une attention accrue de la part des spécialistes et un équipement de qualité des cliniques et des laboratoires.

Traitement amylose hépatique

Les mesures thérapeutiques visent à réduire la concentration de protéines amyloïdes préexistantes dans le sang (éliminant la cause de l'amylose) et à maintenir une fonction hépatique adéquate.

L'amylose secondaire nécessite le blocage du processus inflammatoire (dans les pathologies infectieuses chroniques et auto-immunes). Dans les maladies auto-immunes, l'utilisation de cytostatiques est recommandée. Pour éliminer les processus infectieux chroniques, la zone d'inflammation est souvent enlevée chirurgicalement. Souvent, cette approche peut arrêter la progression de l’amylose et améliorer la fonction hépatique.

L'amylose primaire nécessite l'utilisation de médicaments chimiopréventifs et parfois une transplantation de moelle osseuse.

Les lignes directrices actuelles recommandent l'association du cyclophosphamide, du bortézomib, de la dexaméthasone (CyBorD) et du daratumumab comme traitement de première intention chez les patients nouvellement diagnostiqués avec AL.

Le bortézomib est un inhibiteur du protéasome. Les protéasomes sont impliqués dans la réduction de la protéotoxicité et dans la régulation des protéines qui contrôlent la progression cellulaire et l'apoptose. Les plasmocytes qui génèrent de l'amyloïde sont particulièrement sensibles à l'inhibition du protéasome car ils s'appuient sur le protéasome pour réduire les effets toxiques des chaînes légères et prévenir l'apoptose.

Le daratumumumab est un anticorps monoclonal (mAb) qui se lie au CD38, une glycoprotéine transmembranaire exprimée à la surface des plasmocytes, induisant l'apoptose. C'est le seul médicament spécifiquement approuvé pour le traitement de l'amylose AL lorsqu'il est utilisé avec CyBorD. L'efficacité de CyBorD-daratumumumab est très élevée, 78 % des patients obtenant une réponse hématologique significative (définie comme une réponse complète ou une très bonne réponse partielle). La survie médiane dans le petit groupe de patients recevant CyBorD (n = 15) était de 655 jours, contre 178 jours pour les patients recevant un autre traitement à base de melphalan-dexaméthasone (n = 10). 4

Cependant, ces thérapies entraînent de nombreux effets secondaires, notamment une cardiotoxicité, conduisant à la nécessité de réduire la dose ou de suspendre le traitement, ainsi qu'au recours à d'autres stratégies thérapeutiques moins efficaces mais plus tolérables.

L'isatuximab, un anticorps monoclonal dirigé contre le CD38 similaire au daratumumab, est étudié pour le traitement de la dyscrasie plasmocytaire sous-jacente à l'AL.

Trois anticorps monoclonaux birtamimab, CAEL-101 et AT-03 sont actuellement étudiés pour l'élimination des fibrilles amyloïdes des organes malades. Les résultats de ces études pourront fournir des preuves directes de l’hypothèse selon laquelle l’élimination des fibrilles déposées par des chaînes légères dans les organes entraîne une amélioration du fonctionnement des organes. [21]

Afin de soutenir la fonction hépatique, des médicaments à base d'acide urso-désoxycholique sont prescrits (exemple - Ursosan). L'acide urso-désoxycholique aide à stabiliser les membranes cellulaires, réduit les effets néfastes des acides gras toxiques sur la stase biliaire provoquée par les dépôts amyloïdes et aide à rétablir un écoulement biliaire normal.

En outre, une thérapie symptomatique et un soutien au fonctionnement d'autres structures vitales telles que le système nerveux, le cœur, les reins, etc. La thérapie de soutien pour les patients atteints d'amylose hépatique comprend divers aspects cliniques, notamment le traitement de l'insuffisance cardiaque, des arythmies, des troubles de la conduction, de la thromboembolie. et la présence concomitante d'une sténose aortique.

Les autres traitements dépendent du type d’amylose et des parties du corps touchées. Les traitements peuvent inclure : [22]

• les médicaments qui soulagent les symptômes, tels que les analgésiques, les médicaments contre les nausées ou les médicaments qui réduisent l'enflure (diurétiques) ;
• médicaments pour réduire l’amyloïde ;
• dialyse du rein;
• greffe du foie.

Le foie produit 95 % de TTR (transthyrétine, une protéine impliquée dans le transport de la thyroxine (T4) et protéine de liaison au rétinol. La transthyrétine est principalement synthétisée dans le foie et est riche en brins bêta qui ont tendance à s'agréger en fibrilles amyloïdes insolubles) mesurée dans le sérum. . Par conséquent, la transplantation hépatique a historiquement (depuis 1990) été suggérée comme traitement de première intention pour éliminer la source majeure de TTR amyloïdogène chez les patients atteints de la forme familiale (ATTRv), alors qu'elle n'est pas indiquée dans la forme ATTR-wt. La transplantation hépatique de jeunes patients aux premiers stades de la maladie est associée à un taux de survie élevé à 20 ans. La transplantation hépatique semble être plus efficace dans certaines mutations et moins efficace dans d'autres, comme V122I (associée à une cardiomyopathie). Une transplantation hépatique et cardiaque combinée est également possible chez les jeunes patients ATTRv atteints de cardiomyopathie, et les données de la littérature sur un petit groupe de patients suggèrent que cette combinaison a un meilleur pronostic que la transplantation cardiaque seule.

Il est contre-indiqué aux patients atteints d'amylose hépatique de prendre des glycosides cardiaques et des antagonistes du calcium tels que le diltiazem ou le vérapamil, qui peuvent s'accumuler dans l'amyloïde. Les inhibiteurs de l'ECA et les bêta-adrénobloquants sont utilisés avec prudence.

En cas d'hypotension orthostatique, des minéralocorticoïdes ou des glucocorticoïdes sont prescrits, sachant qu'ils peuvent provoquer une décompensation de l'insuffisance cardiaque. La midodrine alpha-adrénomimétique (Gutron) est également utilisée avec prudence.

Les anticonvulsivants et les antidépresseurs sont appropriés dans les neuropathies.

Dans certains cas d’amylose hépatique, les médecins doivent envisager une transplantation de l’organe.

La prévention

En raison du manque d'informations sur la pathogenèse de l'amylose hépatique, les spécialistes ne peuvent pas développer une prévention spécifique de la maladie. Par conséquent, les principaux efforts sont réduits à la détection et au traitement rapides de toute pathologie chronique pouvant provoquer le développement du trouble. S'il existe des cas d'amylose, quelle que soit leur localisation, dans la famille, il est recommandé de consulter systématiquement des médecins pour des examens en dispensaire.

En général, les mesures préventives se réduisent à l'élimination rapide des maladies infectieuses, en particulier de celles qui ont tendance à se transformer en processus chronique. Il s'agit de prévenir le développement de la tuberculose, des infections pulmonaires, etc. Il est important de détecter en temps opportun et de traiter adéquatement les infections streptococciques, qui peuvent devenir la cause de formes chroniques de processus inflammatoires auto-immuns. On parle de scarlatine, d'amygdalite streptococcique, etc.

Si le patient est déjà atteint d'une maladie auto-immune, il doit alors systématiquement consulter un médecin, observer l'activité de la pathologie, appliquer les médicaments nécessaires prescrits par le médecin, ajuster les posologies en fonction des indications.

Prévoir

Le pronostic des patients atteints d’amylose hépatique est défavorable. La maladie s'aggrave lentement mais continuellement, ce qui finit par provoquer un dysfonctionnement des organes affectés et une issue fatale, notamment en raison d'une défaillance d'un organe.

Les patients présentant une pathologie systémique meurent principalement des suites du développement d'une insuffisance rénale chronique, bien que dans certains cas, l'hémodialyse ou la dialyse péritonéale ambulatoire continue améliore le pronostic de ces patients. Le taux de survie des patients hémodialysés, quel que soit son type, peut être comparé à celui des personnes atteintes d'autres pathologies systémiques et de diabète sucré.

La principale cause de décès pendant l'hémodialyse est le développement de complications du système cardiovasculaire.

La transplantation hépatique a longtemps été considérée comme l'une des principales méthodes de traitement de la maladie, et les taux de survie les plus optimistes sont observés chez les patients dont l'âge ne dépasse pas 50 ans (à condition que le processus pathologique soit de courte durée et que l'indice de masse corporelle soit normale). Les patients atteints d'amylose hépatique associée à une neuropathie périphérique ont un pronostic un peu moins bon.