Amyloidosis ng atay

L'amylose est généralement une pathologie systémique et générale caractérisée par l'accumulation d'amyloïde (une glycoprotéine spécifique) dans les tissus et la perturbation subséquente du fonctionnement normal des organes. L'amylose hépatique est beaucoup moins fréquente que l'amylose rénale et splénique [ 1 ], mais s'accompagne presque toujours de lésions systémiques. Aucune des techniques d'imagerie existantes ne permet de démontrer spécifiquement la présence d'amyloïde. Même en cas de suspicion clinique et radiologique, le diagnostic d'amylose repose sur une biopsie tissulaire pour confirmer la présence de dépôts amyloïdes. [ 3 ] Le traitement est complexe, complet et comprend des mesures immunosuppressives et symptomatiques. Dans les cas graves, une transplantation hépatique peut être nécessaire.

Épidémiologie

Le succès du traitement dépend directement du diagnostic précoce de la maladie, qui provoque la formation d'un complexe protéine-polysaccharide (amyloïde) dans divers organes et le foie. La pratique montre qu'il est difficile de soupçonner une amylose, même si son identification et sa confirmation sont possibles. En effet, dans plus de 80 % des cas non diagnostiqués, la maladie est cliniquement masquée par une pathologie hépatique. La biopsie est la méthode diagnostique la plus efficace.

L'amylose hépatique est une affection plus rare que l'amylose rénale. Cependant, toutes les lésions hépatiques s'accompagnent de lésions d'autres organes. Le plus souvent, la pathologie touche principalement les parties structurelles de la triade hépatique, ce qui explique la minimisation et la non-spécificité de la symptomatologie. Le tableau clinique et morphologique du déficit hépatocellulaire et de l'hypertension portale se manifeste par une pathologie diffuse et intralobulaire.

Une biopsie hépatique est justifiée lorsque l'hépatomégalie est présente sans symptômes hépatiques antérieurs et en l'absence de syndrome néphrotique.

Une atteinte hépatique diffuse est observée dans environ 25 % des cas et, chez 75 % des patients, seules les voies portes sont touchées.

L'amylose primaire affecte le foie dans 90 % des cas, tandis que l'amylose secondaire affecte le foie dans seulement 47 % des cas.

L'atteinte hépatique isolée est extrêmement rare. Les reins (environ 93 % des cas), la rate (72 %), le cœur (57 %), le pancréas (36 %), les glandes surrénales (29 %), les intestins et les poumons (21 % chacun) sont généralement touchés simultanément.

Les femmes sont presque deux fois plus susceptibles de contracter la maladie que les hommes. L'espérance de vie moyenne des patients atteints d'amylose est de 52 à 64 ans.

Causes ng hepatic amyloidosis

L'amylose se manifeste par la formation et l'accumulation d'un complexe polysaccharide-protéine – l'amyloïde – dans le tissu hépatique. La survenue de la lésion primaire est encore peu étudiée. Quant à la pathologie secondaire, son apparition est généralement associée aux maladies suivantes:

• Processus infectieux chroniques (tuberculose, syphilis, actinomycose);
• Processus inflammatoires purulents (endocardite microbienne, ostéomyélite, bronchectasie, etc.);
• Maladies malignes (leucémie, cancer viscéral, lymphogranulomatose).

La forme réactive de l'amylose est observée chez les patients atteints d'athérosclérose, de maladies rhumatologiques (maladie de Bechterew, polyarthrite rhumatoïde), de psoriasis, de maladies inflammatoires chroniques et de processus multisystémiques (dont la sarcoïdose). Les principaux facteurs de risque sont: prédisposition héréditaire, troubles de l'immunité cellulaire et hyperglobulinémie.

Pathogénèse

Plusieurs hypothèses existent quant à l'origine de l'amylose hépatique. La plupart des spécialistes s'appuient sur une dysprotéinose, une nature immunologique et mutationnelle de la maladie, ainsi qu'une genèse cellulaire locale. Cette genèse cellulaire implique des modifications des réactions à l'échelle cellulaire (formation de précurseurs fibrillaires de l'amyloïde par un complexe de macrophages), bien que l'amyloïde se forme et s'accumule à l'extérieur des structures cellulaires.

La version de la dysprotéinose repose sur le fait que l'amyloïde est le produit d'un métabolisme protéique anormal. Le lien pathogénique fondamental du problème réside dans la dysprotéinémie et l'hyperfibrinogénémie, qui entraînent l'accumulation de fractions protéiques et paraprotéiques grossièrement dispersées dans le plasma.

Selon la théorie immunologique, la formation d'amyloïde est due à une réaction antigène-anticorps, où des produits de dégradation tissulaire ou des protéines étrangères agissent comme antigènes. L'accumulation d'amyloïde se produit principalement dans la zone de formation d'anticorps et de présence excessive d'antigènes.

La version la plus plausible est celle que les scientifiques considèrent comme la théorie de la mutation, qui prend en compte une variété de facteurs mutagènes pouvant conduire à des anomalies dans la synthèse des protéines.

L'amyloïde est une hypoprotéine complexe composée de protéines globulaires et fibrillaires associées à des polysaccharides. Les accumulations d'amyloïde affectent l'intima et l'adventice du réseau vasculaire, le stroma des organes parenchymateux, la structure des glandes, etc. Les accumulations d'amyloïde n'entraînent pas de lésions fonctionnelles. Les petites accumulations n'entraînent pas de troubles fonctionnels, mais en présence d'amyloïde intense, le foie augmente de volume, modifie l'aspect de l'organe et développe une insuffisance fonctionnelle.

L'amylose hépatique est caractérisée par le dépôt de fibrilles amyloïdes dans l'espace de Dysse, qui débute généralement dans la région périportale, bien qu'il soit parfois centrolobulaire et puisse également se déposer dans la vascularisation hépatique. [ 4 ], [ 5 ] Dans les cas graves, le dépôt amyloïde entraîne une atrophie de pression des hépatocytes, ce qui empêche le passage de la bile, entraînant une cholestase, ou peut bloquer les sinusoïdes, entraînant une hypertension portale. [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Symptômes ng hepatic amyloidosis

Le tableau clinique de l'amylose hépatique est diversifié, il dépend de l'intensité de l'accumulation d'amyloïde, de ses caractéristiques biochimiques, de la durée du processus pathologique, du degré de lésion des organes et de la violation de leur état fonctionnel.

Au stade latent de l'amylose, lorsque les accumulations d'amyloïde dans le foie ne peuvent être détectées que par examen microscopique, les premiers signes de la maladie sont absents. Avec l'évolution et l'aggravation du déficit fonctionnel de l'organe, la symptomatologie progresse.

Le foie s'épaissit et grossit progressivement. La palpation permet de déceler des bords altérés, mais lisses et indolores de l'organe. Dans de rares cas, la pathologie s'accompagne de douleurs sous-costales droites, d'une dyspepsie, d'une hypertrophie de la rate, d'un jaunissement de la peau, des muqueuses et de la sclérotique, et d'un syndrome hémorragique.

Les symptômes les plus caractéristiques de l'amylose hépatique: [ 9 ], [ 10 ]

• L’accumulation d’amyloïde dans le foie provoque une hépatomégalie chez 33 à 92 % des patients;
• Ictère léger
• Hypertension portale;
• Cholestase modérée à sévère.

Étant donné que l’amylose affecte très rarement un seul organe, une symptomatologie supplémentaire est généralement présente:

• Lorsque des lésions rénales se développent, un syndrome néphrotique et une hypertension artérielle avec une insuffisance rénale supplémentaire, un œdème, parfois une thrombose veineuse rénale, une leucocyturie, une hématurie, une hypoprotéinémie, une azotémie, etc.
• Lorsque le cœur est touché, une affection similaire à une cardiomyopathie restrictive se développe (troubles du rythme, cardiomégalie, déficit cardiaque croissant, faiblesse et dyspnée, œdème, moins souvent - accumulation de liquide dans la cavité abdominale et pleurale, péricardite);
• Si le tube digestif est affecté, une macroglossie, une faiblesse et un péristaltisme œsophagien, des nausées et des brûlures d'estomac, une constipation ou une diarrhée, etc. peuvent survenir;
• Lorsque le pancréas est affecté, les symptômes de la pancréatite chronique sont présents;
• Si le mécanisme musculo-squelettique est impliqué, une polyarthrite symétrique, un syndrome du canal carpien, des myopathies se développent, et si le système nerveux est affecté, des polyneuropathies, une paralysie, une hypotension orthostatique, une augmentation de la transpiration, une démence sont retrouvées.

Si la réaction pathologique s'étend à la peau, de nombreuses plaques cireuses apparaissent sur le visage, le cou et les plis cutanés. Un tableau de névrodermite, de fièvre épidermoïde ou de sclérodermie est possible.

La combinaison de multiples lésions amyloïdes et la variété de la symptomatologie rendent l'identification de l'amylose hépatique beaucoup plus difficile et nécessitent un diagnostic complet et exhaustif.

Formes

Selon la classification de l'OMS, on distingue cinq types d'amylose:

• AL (primaire);
• AA (secondaire);
• ATTR (héréditaire et sénile systémique);
• Aβ2M (chez les patients sous hémodialyse);
• AIAPP (chez les patients atteints de diabète sucré insulino-indépendant);
• AB (pour la maladie d'Alzheimer);
• AANF (amylose auriculaire sénile).

Il existe une amylose locale du foie, mais le plus souvent il s'agit d'une lésion systémique, dans laquelle le processus pathologique implique également les reins, le cœur, la rate, le système nerveux, ainsi que d'autres organes et tissus.

Complications et conséquences

L'amylose systémique entraîne progressivement le développement de processus pathologiques aigus pouvant entraîner le décès. Parmi les complications les plus fréquentes et potentiellement mortelles, on trouve:

• Pathologies infectieuses (bactériennes, virales) fréquentes, notamment pneumonies, pyélonéphrites, glomérulonéphrites;
• Insuffisance hépatique et rénale chronique;
• Insuffisance cardiaque chronique (peut précéder un infarctus du myocarde);
• AVC hémorragiques.

La thrombose veineuse résulte de l'accumulation et du dépôt de protéines sur les parois veineuses. La lumière des vaisseaux atteints se rétrécit et une défaillance organique se développe. Avec le temps, dans un contexte d'hyperprotéinémie prolongée, le vaisseau peut se fermer complètement. Toute complication peut entraîner une issue défavorable: le décès.

Diagnostics ng hepatic amyloidosis

En cas de suspicion d'amylose hépatique, des mesures diagnostiques sont réalisées après consultation obligatoire d'un gastro-entérologue, d'un thérapeute, d'un rhumatologue, d'un cardiologue, d'un dermatologue, d'un neurologue et d'un urologue. Il est important d'évaluer minutieusement l'anamnèse et les manifestations cliniques, et de réaliser un diagnostic biologique et instrumental complet.

Les examens comprennent obligatoirement un examen d'urine et de sang. Dans l'amylose hépatique, on observe souvent une association de leucocyturie avec protéinurie et cylindrurie, ainsi qu'une hypoprotéinémie (hyperlipidémie, anémie, hyponatrémie et hypocalcémie) et une diminution du nombre de plaquettes. Les paraprotéines sont détectées par électrophorèse urinaire et sérique.

Les diagnostics instrumentaux comprennent:

• ECG, écho;
• Échographie abdominale;
• Radiographies de l'estomac, de l'œsophage;
• Irrigographie, radiographies au baryum;
• Endoscopie.

Les signes radiologiques de l'amylose hépatique comprennent une hépatomégalie non spécifique, une augmentation de l'échogénicité à l'échographie ou de la densité à la tomodensitométrie (TDM) et une augmentation de l'intensité du signal T1 à l'imagerie par résonance magnétique (IRM). [ 12 ] La scintigraphie avec des indicateurs liés au Tc-99m montre une captation hétérogène, mais elle est non spécifique. [ 13 ], [ 14 ] Il a été démontré que le GC augmente la rigidité hépatique mesurée par élastographie; [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ] mais il existe peu de rapports de cas. L'élastographie par résonance magnétique (ERM) est actuellement la méthode non invasive la plus précise pour détecter et stadifier la fibrose hépatique, [ 18 ], [ 19 ] L'ERM est utile pour détecter la progression, la réponse au traitement et prédire la décompensation hépatique chez les patients atteints de fibrose hépatique. [ 20 ]

L'amylose hépatique est difficile à diagnostiquer à l'échographie: on constate une hypertrophie de l'organe, l'hépatomégalie la plus spécifique dépassant 15 cm. Sous contrôle échographique, une biopsie est réalisée, ce qui constitue un indicateur déterminant pour le diagnostic. À l'aide d'une aiguille spéciale, une petite quantité de tissu hépatique est prélevée, puis colorée avec un colorant spécial et examinée au microscope, ce qui permet d'observer directement les dépôts amyloïdes.

Le diagnostic définitif n'est posé qu'après la détection de fibrilles amyloïdes dans les tissus du foie et d'autres organes. Le type d'amylose d'origine génétique est déterminé par un examen génétique et médical approfondi de l'arbre généalogique.

Diagnostic différentiel

Une amylose doit être suspectée chez tous les patients présentant une association de protéinurie rénale, de cardiomyopathie restrictive, de neuropathie autonome ou périphérique et d'hépatomyélie, même en l'absence de paraprotéine monoclonale. La vérification du type d'amylose est essentielle, car le traitement des lésions d'étiologies différentes est très variable.

Le diagnostic histologique repose sur une coloration au rouge Congo suivie d'un examen microscopique en lumière polarisante. Il est conseillé de réaliser simultanément plusieurs biopsies. Si la coloration est positive, une analyse immunohistochimique est réalisée à l'aide d'anticorps monoclonaux dirigés contre les protéines précurseurs afin d'identifier le type d'amyloïde.

L'analyse de l'ADN permet de différencier l'amylose primaire des différentes variantes d'amylose génétiquement déterminée. Les fibrilles amyloïdes peuvent être isolées à partir de biopsies et séquestrées en acides aminés individuels.

Études complémentaires pour déterminer la dyscrasie des plasmocytes:

• Électrophorèse des protéines sériques du sang et de l'urine;
• Immunoessai pour les chaînes légères libres;
• Immunofixation (immunobuvardage) des protéines sériques;
• Aspiration de moelle osseuse et trépanobiopsie.

Le diagnostic de l’amylose hépatique est un processus long et laborieux, qui nécessite une attention accrue des spécialistes et un équipement de qualité des cliniques et des laboratoires.

Traitement ng hepatic amyloidosis

Les mesures de traitement visent à réduire la concentration de protéines amyloïdes préexistantes dans le sang (éliminant ainsi la cause de l’amylose) et à soutenir une fonction hépatique adéquate.

L'amylose secondaire nécessite le blocage du processus inflammatoire (dans les pathologies infectieuses chroniques et auto-immunes). Dans les maladies auto-immunes, l'utilisation de cytostatiques est recommandée. Pour éliminer les processus infectieux chroniques, la zone inflammatoire est souvent retirée chirurgicalement. Cette approche permet souvent de stopper la progression de l'amylose et d'améliorer la fonction hépatique.

L'amylose primaire nécessite l'utilisation de médicaments chimiopréventifs et parfois une greffe de moelle osseuse.

Les directives actuelles recommandent l’association de cyclophosphamide, de bortézomib, de dexaméthasone (CyBorD) et de daratumumab comme traitement de première intention chez les patients nouvellement diagnostiqués avec une AL.

Le bortézomib est un inhibiteur du protéasome. Les protéasomes participent à la réduction de la protéotoxicité et à la régulation des protéines qui contrôlent la progression cellulaire et l'apoptose. Les plasmocytes qui produisent l'amyloïde sont particulièrement sensibles à l'inhibition du protéasome, car ils dépendent de celui-ci pour réduire les effets toxiques des chaînes légères et prévenir l'apoptose.

Le daratumumumab est un anticorps monoclonal (AcM) qui se lie à CD38, une glycoprotéine transmembranaire exprimée à la surface des plasmocytes, induisant ainsi l'apoptose. C'est le seul médicament spécifiquement approuvé pour le traitement de l'amylose AL lorsqu'il est associé à CyBorD. L'efficacité de l'association CyBorD-daratumumumab est très élevée: 78 % des patients ont obtenu une réponse hématologique significative (définie comme une réponse complète ou une très bonne réponse partielle). La survie médiane du petit groupe de patients recevant CyBorD (n = 15) était de 655 jours, contre 178 jours pour les patients recevant un autre traitement à base de melphalan-dexaméthasone (n = 10).

Cependant, ces thérapies présentent de nombreux effets secondaires, notamment une cardiotoxicité, ce qui nécessite une réduction de la dose ou une suspension du traitement, ainsi que le recours à d’autres stratégies thérapeutiques moins efficaces mais plus tolérables.

L'isatuximab, un anticorps monoclonal contre CD38 similaire au daratumumab, est étudié pour le traitement de la dyscrasie des plasmocytes sous-jacente à l'AL.

Trois anticorps monoclonaux, le birtamimab, CAEL-101 et AT-03, sont actuellement étudiés pour l'élimination des fibrilles amyloïdes des organes malades. Les résultats de ces études permettront d'étayer directement l'hypothèse selon laquelle l'élimination des fibrilles de dépôt de chaînes légères des organes améliore la fonction organique. [ 21 ]

Afin de soutenir la fonction hépatique, des médicaments à base d'acide urso-désoxycholique (par exemple, Ursosan) sont prescrits. L'acide urso-désoxycholique contribue à stabiliser les membranes cellulaires, réduit l'effet indésirable des acides gras toxiques dans la stase biliaire provoquée par les dépôts amyloïdes et contribue à rétablir un écoulement biliaire normal.

En outre, une thérapie symptomatique et un soutien au fonctionnement d'autres structures vitales telles que le système nerveux, le cœur, les reins, etc. La thérapie de soutien pour les patients atteints d'amylose hépatique comprend divers aspects cliniques, notamment le traitement de l'insuffisance cardiaque, des arythmies, des troubles de la conduction, de la thromboembolie et de la présence concomitante d'une sténose aortique.

Les autres traitements dépendent du type d'amylose et des parties du corps touchées. Les traitements peuvent inclure: [ 22 ]

• Médicaments qui soulagent les symptômes, tels que les analgésiques, les médicaments contre les nausées ou les médicaments qui réduisent l’enflure (diurétiques);
• Médicaments pour réduire l’amyloïde;
• Dialyse rénale;
• Greffe du foie.

Français Le foie produit 95 % de la TTR (transthyrétine, une protéine impliquée dans le transport de la thyroxine (T4) et la protéine de liaison au rétinol. La transthyrétine est principalement synthétisée dans le foie et est riche en brins bêta qui ont tendance à s'agréger en fibrilles amyloïdes insolubles) mesurée dans le sérum. Par conséquent, la transplantation hépatique a historiquement (depuis 1990) été suggérée comme traitement de première intention pour éliminer la principale source de TTR amyloïdogène chez les patients atteints de la forme familiale (ATTRv), alors qu'elle n'est pas indiquée dans la forme ATTR-wt. La transplantation hépatique de jeunes patients aux premiers stades de la maladie est associée à un taux de survie élevé à 20 ans. La transplantation hépatique semble être plus efficace dans certaines mutations et moins efficace dans d'autres, comme V122I (associée à une cardiomyopathie). Une transplantation hépatique et cardiaque combinée est également possible chez les jeunes patients atteints d'ATTRv atteints de cardiomyopathie, et les données de la littérature sur un petit groupe de patients suggèrent que cette combinaison a un meilleur pronostic que la transplantation cardiaque seule.

Les patients atteints d'amylose hépatique sont contre-indiqués en cas de prise de glycosides cardiaques et d'antagonistes calciques tels que le diltiazem ou le vérapamil, qui peuvent s'accumuler dans l'amyloïde. Les inhibiteurs de l'ECA et les bêta-bloquants sont utilisés avec prudence.

En cas d'hypotension orthostatique, des minéralocorticoïdes ou des glucocorticoïdes sont prescrits, sachant qu'ils peuvent entraîner une décompensation de l'insuffisance cardiaque. La midodrine (Gutron), un alpha-adrénergique, est également utilisée avec prudence.

Les anticonvulsivants et les antidépresseurs sont appropriés dans les neuropathies.

Dans certains cas d’amylose hépatique, les médecins doivent envisager une transplantation de l’organe.

La prévention

En raison du manque d'informations sur la pathogenèse de l'amylose hépatique, les spécialistes ne peuvent pas élaborer de prévention spécifique. Par conséquent, les principaux efforts se limitent à la détection et au traitement rapides de toute pathologie chronique susceptible de favoriser le développement de la maladie. En cas de présence d'amylose, quelle que soit sa localisation, dans la famille, il est recommandé de consulter systématiquement un médecin pour des examens médicaux.

En général, les mesures préventives se limitent à l'élimination rapide des maladies infectieuses, notamment celles qui tendent à devenir chroniques. Il s'agit de prévenir le développement de la tuberculose, des infections pulmonaires, etc. Il est important de détecter rapidement et de traiter adéquatement les infections streptococciques, qui peuvent être à l'origine de formes chroniques de processus inflammatoires auto-immuns. Il s'agit notamment de la scarlatine, de l'amygdalite streptococcique, etc.

Si le patient souffre déjà d'une maladie auto-immune, il doit alors consulter systématiquement un médecin, observer l'activité de la pathologie, appliquer les médicaments nécessaires tels que prescrits par le médecin, ajuster les dosages en fonction des indications.

Prévoir

Le pronostic des patients atteints d'amylose hépatique est défavorable. La maladie progresse lentement mais régulièrement, entraînant à terme un dysfonctionnement des organes affectés et une issue fatale, notamment en cas de défaillance organique.

Les patients atteints de pathologie systémique décèdent principalement des suites d'une insuffisance rénale chronique, bien que, dans certains cas, l'hémodialyse ou la dialyse péritonéale continue ambulatoire améliore le pronostic. Le taux de survie des patients sous hémodialyse, quel que soit son type, est comparable à celui des personnes atteintes d'autres pathologies systémiques et de diabète sucré.

La principale cause de décès lors de l’hémodialyse est le développement de complications du système cardiovasculaire.

La transplantation hépatique est depuis longtemps considérée comme l'une des principales méthodes de traitement de la maladie, et les taux de survie les plus optimistes sont observés chez les patients âgés de moins de 50 ans (à condition que le processus pathologique soit de courte durée et que l'indice de masse corporelle soit normal). Les patients atteints d'amylose hépatique associée à une neuropathie périphérique ont un pronostic légèrement plus sombre.