Valcite

Agent thérapeutique antiviral hautement actif prescrit aux patients atteints d'infections virales sévères, dont l'utilisation nécessite le respect de certaines règles.

Les indications Valcite

• lésions des cellules photosensibles de la rétine causées par le cytomégalovirus chez les patients de plus de 16 ans atteints du syndrome d'immunodéficience acquise;
• prévention de l'infection à cytomégalovirus chez les receveurs d'organes solides de plus de 16 ans.

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Formulaire de décharge

Disponible sous forme de comprimé pelliculé. Chaque unité contient 450 mg d'ester L-valyle de ganciclovir.

Pharmacodynamique

Un dérivé du principe actif (ester L-valylique de ganciclovir ou chlorhydrate de valganciclovir) est le ganciclovir, une substance synthétique aux propriétés similaires à celles de la 2-désoxyguanosine. Cette substance est active contre les virus suivants: l'herpès (types 1, 2, 6, 7 et 8), le virus d'Epstein-Barr, la varicelle, l'hépatite B et le cytomégalovirus.

Les catalyseurs du processus d'hydrolyse du composé éther ganciclovir sont des enzymes estérases, qui décomposent rapidement le Valcyte qui est entré dans le corps humain.

Lorsque le ganciclovir pénètre dans les cellules infectées par le virus, une réaction de phosphorylation, catalysée par la protéine kinase virale, se déclenche, entraînant la formation de monophosphate, puis de triphosphate de cette substance. Ce processus étant activé par la protéine kinase virale, il se produit principalement dans les cellules infectées.

Le mécanisme d'inhibition de la biosynthèse de la désoxyribonucléase virale est dû au remplacement de la désoxyguanosine triphosphate par du ganciclovir triphosphate, qui se forme à la place de l'élément naturel et entraîne l'interruption de la construction de la chaîne d'ADN viral ou limite significativement son élongation. Selon des études en laboratoire, la concentration optimale du principe actif du médicament, inhibant l'activité des kinases du cytomégalovirus de 50 % (CI50), est comprise entre 0,02 μg/ml et 3,5 μg/ml.

À l'intérieur des cellules affectées, le ganciclovir triphosphate est progressivement métabolisé. À partir du moment où cette substance cesse d'être détectée dans le liquide extracellulaire, sa demi-vie dans les cellules affectées par le virus de la cytomégalie est de ¾ de journée; dans celles affectées par le virus de l'herpès simplex, elle varie de six heures à un jour.

L'effet virostatique du médicament est confirmé par une diminution de l'excrétion du cytomégalovirus de 46 à 7 % de l'organisme des personnes atteintes du SIDA et d'une rétinite associée au cytomégalovirus nouvellement diagnostiquée après quatre semaines de traitement par Valcyte.

Pharmacocinétique

Les processus se produisant dans l'organisme après l'administration de ce médicament ont été étudiés à l'aide de l'exemple d'individus sous traitement, séropositifs au cytomégalovirus et au VIH, atteints du syndrome d'immunodéficience acquise et de rétinite associée au CMV, et de receveurs d'organes solides.

Les paramètres caractérisant l'effet du ganciclovir sur l'organisme après la prise de Valcyte sont sa capacité d'absorption (biodisponibilité) et la préservation de la fonction rénale. Sa biodisponibilité était similaire pour tous les groupes de patients traités. L'effet systémique du principe actif après transplantation d'organe correspondait à l'ordre posologique en fonction de la fonction rénale.

Succion

Le principe actif du médicament est bien absorbé dans la zone gastroduodénale et se dégrade rapidement pour former du ganciclovir, dont la part dans la circulation sanguine après administration orale de Valcyte est d'environ 60 %. L'effet systémique du médicament est négligeable et de courte durée. La concentration sérique totale au cours du premier jour de l'étude et la densité plasmatique maximale sont respectivement d'environ 1 % et 3 % de la dose du principe actif. Ces indicateurs augmentent lorsque les comprimés de Valcyte sont pris avec de la nourriture.

Distribution

Le chlorhydrate de valganciclovir étant rapidement métabolisé, il n'a pas été jugé pratique de déterminer sa liaison à l'albumine sérique. À une densité de 0,5 à 51 μg/ml, la liaison du ganciclovir à l'albumine sérique est de 1 à 2 %. Son volume de distribution à l'état d'équilibre après une injection intraveineuse unique est de 0,680 ± 0,161 l par kilogramme de poids corporel.

Métabolisme

Lorsqu'il pénètre dans le corps humain, le principe actif du médicament est hydrolysé à un rythme soutenu pour former du ganciclovir; aucun autre produit de dégradation n'a été identifié.

Retrait

Le principe actif du médicament et son métabolite sont éliminés par le filtre glomérulaire et les tubules rénaux. Plus de 80 % de la clairance totale du ganciclovir est due à l'épuration du sang par les reins.

L'insuffisance rénale a entraîné un ralentissement de la clairance sanguine du ganciclovir, ce qui a contribué à une augmentation de la demi-vie terminale. Cette catégorie de patients nécessite un ajustement posologique.

Les indices pharmacocinétiques chez les sujets subissant une transplantation hépatique, avec une administration unique d'une dose standard de Valcyte (900 mg par jour), étaient comparables à des paramètres similaires chez les sujets ayant un foie transplanté fonctionnel stable.

Après une dose unique standard de Valcyte (900 mg par jour), la présence de mucoviscidose n'a pas affecté l'absorption clinique du ganciclovir chez les receveurs de transplantation pulmonaire. L'ensemble des manifestations cliniques était comparable à l'exposition observée lors du traitement d'autres receveurs de transplantation d'organe solide présentant des lésions associées au cytomégalovirus.

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Dosage et administration

Ce médicament nécessite un respect scrupuleux des instructions de dosage, car le ganciclovir y est absorbé dix fois mieux que celui des capsules du même nom.

Dosages de base du médicament

Traitement d'induction: les personnes présentant une inflammation rétinienne associée au cytomégalovirus en phase aiguë se voient prescrire une dose unique de 0,9 g (deux comprimés matin et soir à 12 heures d'intervalle) pendant trois semaines. Il convient de noter qu'un traitement d'induction prolongé augmente le risque de myélotoxicité.

Le traitement d'entretien consiste en une dose unique de 0,9 g par jour. Les mêmes prescriptions sont données aux patients atteints d'une inflammation rétinienne associée au cytomégalovirus en rémission. En cas de détérioration clinique, le médecin peut prescrire un traitement d'induction répété.

Pour prévenir l'infection par le cytomégalovirus chez les receveurs d'organes de donneurs, 0,9 g de Valcyte est prescrit une fois du dixième au centième jour postopératoire.

Utiliser Valcite pendant la grossesse

La cancérogénicité admissible de ce médicament a été prouvée expérimentalement sur des animaux de laboratoire (souris). Le ganciclovir, formé lors de la dégradation du principe actif du médicament, affecte négativement la capacité de reproduction et possède des propriétés tératogènes.

Pendant le traitement par Valcyte, les patientes en âge de procréer doivent utiliser des contraceptifs fiables et les patients doivent utiliser des méthodes de barrière pendant toute la durée du traitement et après sa fin – pendant au moins trois mois.

Contre-indiqué aux femmes enceintes et allaitantes.

Contre-indications

• réactions allergiques aux composants du médicament, ainsi qu'à l'acyclovir, au valacyclovir;
• femmes enceintes et allaitantes;
• enfants de 0 à 12 ans;
• neutropénie (nombre absolu de neutrophiles dans 1 µl de sang < 500);
• anémie (taux d’hémoglobine < 80 g/l);
• thrombocytopénie (nombre absolu de plaquettes dans 1 µl de sang < 25 000);
• clairance de la créatinine < 10 ml/min.

Soyez prudent lorsque vous choisissez un schéma thérapeutique pour les patients âgés et ceux souffrant de dysfonctionnement rénal.

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Effets secondaires Valcite

Les effets indésirables de la prise de Valcyte, identifiés expérimentalement, sont similaires à ceux enregistrés avec l’utilisation thérapeutique du ganciclovir.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients atteints de rétinite à cytomégalovirus et du syndrome d’immunodéficience acquise sont la diarrhée, la diminution du nombre de neutrophiles, la fièvre, l’infection orale à Candida, la migraine et la fatigue.

Les effets secondaires les plus fréquemment rapportés par les receveurs d'organes étaient: maux d'estomac, tremblements des membres et de tout le corps, rejet du greffon, nausées, migraines, gonflement des jambes, constipation, insomnie, maux de dos, hypertension artérielle et vomissements. La plupart des effets indésirables étaient légers ou modérés. Selon les chercheurs, les effets secondaires les plus fréquemment rapportés par les receveurs d'organes solides étaient la leucopénie, la diarrhée, les nausées et la neutropénie de gravité variable.

Effets secondaires après transplantation d'organe observés dans au moins 2 % des cas et non enregistrés dans le groupe de personnes atteintes de rétinite associée au CMV: hypertension artérielle, augmentation des taux de créatinine et/ou de potassium dans le sang, dysfonctionnement hépatique.

Effets indésirables de la prise de Valcyte, observés plus souvent que dans 5 % des cas d'administration prophylactique chez les receveurs d'organes de donneurs, ainsi que dans le traitement de l'inflammation de la rétine associée au cytomégalovirus:

Système digestif: diarrhée, nausées et vomissements, douleurs abdominales et épigastriques, constipation, troubles digestifs, flatulences, accumulation de liquide dans la cavité abdominale, dysfonctionnement hépatique.

Plaintes systémiques: fièvre, fatigue, gonflement des jambes, œdème périphérique, perte de poids, anorexie, perte de liquide, rejet de greffe d’organe.

Hématopoïèse: diminution des taux de neutrophiles, d’hémoglobine, de plaquettes et de leucocytes.

Infection de la cavité buccale par des champignons Candida.

Organes du système nerveux central et périphérique: syndrome douloureux diffus dans la tête, insomnie, lésions des nerfs périphériques, engourdissement et tremblements des parties du corps, étourdissements, états dépressifs.

Peau: irritations avec démangeaisons, transpiration excessive la nuit, acné.

Système respiratoire: essoufflement, symptômes respiratoires et infection des voies respiratoires supérieures, accumulation de liquide dans la cavité pleurale, pneumonie, y compris pneumonie à Pneumocystis.

Vision: vision floue, décollement de la rétine de la choroïde.

Squelette et muscles: douleurs dans le dos, les membres, les articulations, spasmes musculaires.

Isolement: dysfonctionnement rénal, troubles urinaires, infections urinaires.

Cœur et vaisseaux sanguins: augmentation ou diminution de la pression artérielle.

Paramètres d'analyse: augmentation des taux de créatinine et de potassium, diminution des taux de potassium, magnésium, glucose, phosphore, calcium.

Diverses complications postopératoires: syndrome douloureux, infection de la plaie postopératoire, drainage accru et cicatrisation lente.

Effets secondaires qui compliquent l'état des patients et sont associés à la prise du médicament, dont la fréquence d'apparition ne dépasse pas 5 %:

Hématopoïèse: suppression de l’activité de la moelle osseuse et, par conséquent, production insuffisante de cellules sanguines (pancytopénie, anémie aplasique). Une diminution du nombre de neutrophiles à moins de 500 cellules par microlitre de sang a été observée plus fréquemment chez les patients atteints d’inflammation rétinienne associée au cytomégalovirus (16 %) que chez les receveurs d’organes (5 %).

Isolement: diminution de la clairance de la créatinine et, par conséquent, de son hyperconcentration, observée plus fréquemment chez les receveurs d’organes que chez les personnes atteintes d’une inflammation rétinienne associée au CMV. Le dysfonctionnement rénal est une conséquence spécifique de la transplantation.

Hémostase: saignement potentiellement mortel, probablement dû à une forte diminution du nombre de plaquettes.

Système nerveux central et périphérique: spasmes musculaires, hallucinations, confusion, hyperéveil et autres anomalies mentales.

Autres: sensibilisation au Valcyte.

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Surdosage

Il existe des preuves du développement d'une aplasie médullaire avec une issue fatale chez un adulte qui a pris une dose de médicament dix fois supérieure (en tenant compte du dysfonctionnement rénal) sur plusieurs jours.

Il est possible que la prise de doses supérieures à celles recommandées puisse augmenter les propriétés néphrotoxiques du médicament.

Il est possible de réduire la teneur sérique du principe actif en utilisant l’hémodialyse et l’hydratation.

Les conséquences d'un dépassement des doses de ganciclovir administrées par voie intraveineuse doivent être prises en compte lors de l'évaluation de la posologie de Valcyte, car le principe actif de ce médicament est transformé en ganciclovir. Des épisodes de surdosage de ganciclovir ont été décrits lors des essais cliniques et de l'administration par injection intraveineuse. Chez certains patients observés, le surdosage n'a pas eu de conséquences néfastes.

Dans la plupart des cas, un ou plusieurs des effets toxiques suivants ont été observés:

• sur la composition du sang: dysfonctionnement de la moelle osseuse, diminution du nombre de toutes les cellules sanguines ou de tout type - leucopénie, neutropénie, granulocytopénie;
• sur le foie: hépatite, dysfonctionnement;
• sur les reins: aggravation de l’insuffisance rénale si elle était présente avant le traitement, insuffisance rénale aiguë, hypercréatininémie sérique;
• au niveau du tractus gastro-intestinal: douleurs abdominales, troubles digestifs:
• sur le système nerveux: tremblements généralisés, spasmes musculaires.

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Interactions avec d'autres médicaments

Les études animales n’ont pas montré d’interactions significatives avec les médicaments suivants qui sont les plus susceptibles d’être co-administrés avec Valcyte: valacyclovir et didanosine, nelfinavir et cyclosporine, mycophénolate mofétil et oméprazole.

Des interactions avec d'autres médicaments spécifiques du ganciclovir peuvent être attendues, car la dégradation du chlorhydrate de valganciclovir se produit avec son excrétion assez rapidement.

Le ganciclovir se lie à l'albumine plasmatique à hauteur de 2 % au maximum, de sorte qu'aucune réaction de substitution avec les composés résultants n'est attendue.

L'association avec l'antibiotique ß-lactamine Imipenem+Cilastatine n'est pas souhaitable, car dans de tels cas, des réactions convulsives ont été observées chez les patients.

L'administration combinée avec le probénécide peut réduire l'excrétion rénale et augmenter l'absorption du ganciclovir, et donc sa toxicité.

L'utilisation concomitante de zidovudine augmente le risque de neutropénie et d'anémie; les dosages de ces médicaments doivent être ajustés chez certains patients.

En cas d'association avec la didanosine, les concentrations plasmatiques de cette dernière augmentent significativement. Il est nécessaire de prendre en compte le risque d'effet toxique de la didanosine et de surveiller l'état des patients recevant ces médicaments simultanément.

L'association d'une injection intraveineuse unique d'une dose standard de ganciclovir et de poudre de mycophénolate mofétil, compte tenu de l'effet de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de ces médicaments, pourrait hypothétiquement entraîner une augmentation de leurs concentrations. Aucun ajustement posologique du mycophénolate mofétil ne sera nécessaire, mais la dose de Valcyte devra être ajustée chez les patients insuffisants rénaux, et une surveillance étroite devra être assurée.

Associé à la zalcitabine, l’absorption du ganciclovir oral est augmentée de 13 %.

L'association avec la stavudine, le triméthoprime et la cyclosporine n'a pas révélé d'interactions médicamenteuses significatives et aucun ajustement posologique ne sera nécessaire.

L'association du ganciclovir avec d'autres médicaments ayant une action myélosuppressive ou provoquant une insuffisance rénale est déconseillée, car ils peuvent amplifier mutuellement leurs effets indésirables. Lors de la prescription de ces médicaments en association avec le ganciclovir, il est nécessaire d'évaluer le bénéfice potentiel par rapport au risque probable.

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Conditions de stockage

À conserver à une température maximale de 30 °C. Tenir hors de portée des enfants.

Durée de conservation

La durée de conservation est de 3 ans.