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Pathogenèse du lupus érythémateux disséminé

 
, Rédacteur médical
Dernière revue: 07.07.2025
 
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Une caractéristique distinctive de la pathogenèse du lupus érythémateux disséminé est une perturbation de la régulation immunitaire, accompagnée d'une perte de tolérance immunologique à ses propres antigènes et du développement d'une réponse auto-immune avec la production d'une large gamme d'anticorps, principalement contre la chromatine (nucléosome) et ses composants individuels, l'ADN natif et les histones.

Les maladies auto-immunes du lupus érythémateux disséminé reposent sur deux processus interdépendants: l’activation polyclonale des lymphocytes B au début de la maladie et la stimulation T-dépendante spécifique de l’antigène de la synthèse d’auto-anticorps. Les patients atteints de lupus érythémateux disséminé présentent une augmentation du nombre de lymphocytes B, corrélée à la présence d’une hypergammaglobulinémie; une prolifération spécifique de l’antigène ou une anomalie congénitale de certains sous-types synthétisant des auto-anticorps non spécifiques d’organe; une diminution du nombre de lymphocytes tueurs naturels et de lymphocytes T suppresseurs; une augmentation de la population de lymphocytes T CD4 4 (auxiliaires); une perturbation des fonctions de signalisation des cellules immunitaires; une hyperproduction de cytokines Th2 (IL-4, IL-6, IL-10); et une augmentation du microchimérisme fœtal.

Il a été établi que l'activation et la différenciation des lymphocytes B sont régulées par le stimulateur des lymphocytes B (BlyS). On pense que l'interaction de BlyS et du récepteur correspondant, appartenant à la superfamille (TNF), joue un rôle important dans la pathogenèse du lupus érythémateux disséminé, ce qui a été démontré expérimentalement (des souris transgéniques présentant une hyperexpression de BlyS développent un syndrome lupique ressemblant au lupus érythémateux disséminé chez l'homme).

Le principal lien dans la pathogenèse du lupus érythémateux disséminé réside dans des anomalies de l'apoptose (mort cellulaire programmée), génétiquement déterminées ou induites. Une altération de la clairance des cellules apoptotiques (souvent porteuses d'antigènes nucléaires) et de leurs fragments entraîne l'accumulation d'antigènes cellulaires dans le sang et les tissus cibles, contribuant ainsi au déclenchement d'une réponse immunitaire.

Le développement de nombreux symptômes du lupus érythémateux disséminé est associé à des lésions tissulaires causées par la formation d’anticorps et la formation de complexes immuns.

En cas d'atteinte rénale, les complexes immuns contiennent des antigènes nucléaires (dont l'ADN), des anticorps antinucléaires fixateurs du complément (IgG1, IgG3) et des AT anti-ADN. Ces complexes se forment dans le lit vasculaire ou in situ, où les anticorps se combinent aux antigènes nucléaires associés aux composants glomérulaires ou aux antigènes glomérulaires natifs. Après s'être déposés dans le mésangium ou la couche sous-endothéliale de la membrane basale, les complexes immuns activent le système du complément, ce qui entraîne la production de facteurs chimiotactiques et la migration des leucocytes et des cellules mononucléaires. Ces cellules phagocytent les complexes immuns et libèrent des médiateurs (cytokines et activateurs de la coagulation) qui entretiennent l'inflammation glomérulaire. L'inflammation chronique peut entraîner le développement d'une sclérose et une diminution de la fonction rénale.

Dans la néphropathie membraneuse, des dépôts se forment dans la couche sous-épithéliale et le complément est activé dans une zone séparée des cellules circulantes par la membrane basale. Chez ces patients, la protéinurie est due à une lésion des cellules épithéliales plutôt qu'à une inflammation active.

Les complexes immuns sont également détectés par immunofluorescence ou microscopie électronique dans la jonction dermo-épidermique de la peau, le plexus choroïde, etc. Les anticorps dirigés contre divers antigènes à la surface des cellules (leucocytes, érythrocytes, plaquettes, cellules neuronales, etc.) peuvent jouer un rôle dans le développement de vascularites, de thrombocytopénie, de leucopénie, d'anémie et de lésions cérébrales organiques.

L'inflammation immunitaire systémique dans le lupus érythémateux disséminé peut également être associée à des lésions endothéliales dépendantes des cytokines (IL-1 et TNF-a), à l'activation des leucocytes et du système du complément, ce qui est d'une grande importance dans les lésions des organes inaccessibles aux complexes immuns, comme le système nerveux central.

Ces dernières années, un autre groupe d'autoanticorps a fait l'objet d'une attention accrue: les anticorps antiphospholipides et les anticorps cytoplasmiques antineutrophiles. Ces derniers sont considérés comme l'un des mécanismes potentiels de lésions tissulaires, au même titre que les anticorps anti-ADN. Ils réagissent avec diverses enzymes cytoplasmiques, principalement la protéinase et la myéloperoxydase. Leur interaction avec ces dernières entraîne une augmentation de la dégranulation des neutrophiles, entraînant des lésions des cellules endothéliales et la production de monoxyde d'azote. Les complexes immuns, fixés dans les tissus, provoquent l'activation du système du complément, la migration des neutrophiles et favorisent la libération de kinines, de prostaglandines et d'autres substances endommageant les tissus. Ces processus entraînent à leur tour divers troubles de l'hémostase, le développement d'une CIVD, une thrombopénie immunitaire et un syndrome de microthrombose multiple, caractéristique du lupus érythémateux disséminé.

Chez les patients atteints de lupus érythémateux disséminé, une fréquence accrue d'apoptose spontanée des lymphocytes sanguins s'accompagne d'une capacité de réparation réduite et d'un taux de fond plus élevé de défauts de l'ADN. Le type de défauts de l'ADN peut devenir un signal stable d'apoptose; en l'absence d'énergie (cellules déplétées en ATP), l'apoptose se transforme en nécrose. Il a été démontré qu'un inhibiteur de la topoisomérase (étoposide) induisait des cassures double brin de l'ADN dans les lymphocytes humains non stimulés, déclenchant ainsi le mécanisme d'apoptose lymphocytaire.

Cliniquement, on distingue une forme discoïde à prédominance cutanée (limitée, disséminée) et une forme systémique (aiguë, subaiguë, rarement chronique), dans lesquelles les organes internes sont principalement touchés et où des modifications cutanées ne sont pas toujours observées. Des formes transitoires sont possibles entre elles.

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Lupus érythémateux discoïde

Les principaux symptômes de la maladie sont l'érythème, l'hyperkératose folliculaire et l'atrophie cutanée. La localisation préférentielle est le visage, où les lésions ont souvent une forme de papillon. Variétés cliniques: érythème centrifuge, érythème rosacé, hyperkératosique, érythème gypseux, séborrhéique, verruqueux, papillomateux, dyschromique, pigmenté, hémorragique, tumoral, tuberculoïde. BM Pashkov et al. (1970) ont identifié trois formes de lupus érythémateux sur la muqueuse buccale: typique, exsudatif-hyperémique et érosif-ulcératif.

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Pathomorphologie du lupus érythémateux discoïde

Les principaux signes histologiques du lupus érythémateux discoïde sont l'hyperkératose, l'atrophie de la couche malpighienne, la dégénérescence hydropique des cellules de la couche basale, un œdème avec vasodilatation, parfois une extravasation des érythrocytes de la partie supérieure du derme et la présence d'infiltrats focaux, à prédominance lymphocytaire, localisés principalement autour des annexes cutanées. Il convient de noter que la présence de tous ces signes n'est pas toujours possible; de plus, l'intensification de l'un d'entre eux entraîne l'apparition de variantes cliniques de l'une ou l'autre forme de lupus érythémateux.

Dans la phase aiguë de la maladie, on observe un gonflement important du derme, une dilatation des vaisseaux sanguins et lymphatiques, formant ce que l'on appelle des lacs lymphatiques. Les parois des capillaires sont œdémateuses; on y détecte parfois de la fibrine; des extravasations d'érythrocytes, parfois importantes, sont possibles. Des infiltrats inflammatoires, principalement de nature lymphohistiocytaire avec un mélange de granulocytes neutrophiles, sont localisés à la fois périvasculaires et périfolliculaires, pénétrant souvent dans les gaines épithéliales des cheveux. Cela s'accompagne d'une vacuolisation des cellules basales et des glandes sébacées. Le collagène et les fibres élastiques au niveau des infiltrats sont généralement détruits. Les modifications épidermiques secondaires et initiales ne sont pas particulièrement prononcées; seules une légère hyperkératose et une parakératose sont observées. Les modifications de l'œdème sous forme de vacuolisation des cellules de la couche basale, au contraire, sont exprimées de manière significative et constituent un signe pronostique de cette maladie même dans les stades initiaux du processus.

Aux stades chroniques du lupus érythémateux discoïde, les modifications sont plus prononcées et typiques. L'œdème du derme diminue; les infiltrats, préservant leur localisation périvasculaire et périfolliculaire, sont principalement constitués de lymphocytes, dont des plasmocytes. Les follicules pileux sont atrophiés, dépourvus de poils et remplacés par des masses cornées. Les parois capillaires sont épaissies et homogénéisées. Le PAS est positif. Les fibres de collagène au niveau des infiltrats sont identiques. Comme dans la forme aiguë, les fibres plastiques sont détruites, avec un épaississement des zones sous-épidermiques. Au niveau de l'épiderme, on observe une hyperkératose avec présence de bouchons cornés dans les dépressions et les orifices des follicules pileux (hyperkératose folliculaire), ainsi qu'un œdème et une vacuolisation des cellules de la couche basale, pathognomoniques de la maladie. La couche de Malpighi peut être d'épaisseur variable, mais elle est généralement amincie avec un lissage des excroissances épidermiques. La plupart des cellules épidermiques apparaissent œdémateuses avec des noyaux pâles; on observe généralement une hyperkératose prononcée, et dans les formes verruqueuses, une papillomatose. On observe souvent deux types de corps hyalins ou colloïdes (corps de Civatte), ronds ou ovales, éosinophiles et de 10 µm de diamètre. Les premiers se forment suite à des modifications dystrophiques des cellules épidermiques; on les retrouve plus souvent dans la couche basale ou dans les papilles dermiques; les seconds apparaissent lors de modifications de la membrane basale. Les deux types de gels hyalins sont PAS-positifs, résistants à la diastase, produisent une réaction d'immunofluorescence directe et contiennent des IgG, des IgM, des IgA, du complément et de la fibrine.

Les variétés de lupus érythémateux discoïde dépendent de la gravité de l'un ou l'autre symptôme de la maladie. Ainsi, dans les foyers érythémateux, la dégénérescence hydropique des cellules de la couche basale et l'œdème du derme sont plus fréquents; les hémorragies confèrent aux foyers un caractère hémorragique, et l'apparition d'une quantité importante de mélanine dans les parties supérieures du derme, due à l'incontinence des cellules épithéliales basales affectées, provoque une pigmentation, etc.

Dans la forme tumorale, on observe histologiquement une hyperkératose avec parakératose focale et des bouchons cornés dans les ouvertures élargies des follicules pileux. La couche malpighienne est atrophiée et une dystrophie vacuolaire est présente dans les cellules basales. Dans le derme, on observe un œdème prononcé et une télangiectasie, ainsi que des infiltrats lymphocytaires denses localisés en foyers dans l'épaisseur du derme et du tissu sous-cutané. Dans cet infiltrat dense, on trouve toujours des centres dits réactifs, ressemblant à la structure des ganglions lymphatiques, constitués de cellules à gros noyaux pauvres en chromatine. Ces centres peuvent contenir des cellules géantes et des figures mitotiques. L'infiltrat épidermotrope envahit les structures folliculaires. La membrane basale est épaissie, le réseau élastique est clairsemé. L'immunofluorescence directe permet de déterminer des dépôts d'IgG, d'IgM, de C3 et de C1q du complément dans la zone de la membrane basale.

Les modifications épidermiques du lupus érythémateux discoïde doivent être différenciées de celles du lichen plan, notamment en cas de dystrophie vacuolaire prononcée de la couche banale de l'épiderme et de formation d'une bulle sous-épidermique. Dans ces cas, il convient d'être attentif aux modifications épidermiques caractéristiques du lichen plan, où les excroissances épidermiques prennent la forme de « dents de scie ». Les modifications du derme peuvent ressembler à un lymphocytome de Spiegler-Fendt et à une infiltration lymphocytaire de Jesner-Kanof. Cependant, dans l'infiltration lymphocytaire et le lymphocytome, l'infiltrat n'est généralement pas localisé autour des follicules pileux, et dans ces maladies, des cellules immatures sont souvent présentes dans l'infiltrat. En revanche, dans le lymphocytome de Spiegler-Fendt, on trouve de nombreux histiocytes parmi les lymphocytes, et par endroits, des centres lumineux ressemblant aux centres germinatifs des follicules lymphatiques sont présents dans l'infiltrat. Dans l'infiltration lymphoïde de Jesner-Kanof, l'infiltrat dermique ne diffère pas de celui des stades précoces du lupus érythémateux. Dans ces cas, la microscopie par immunofluorescence est utilisée en diagnostic différentiel pour détecter les immunoglobulines, ainsi que pour détecter les cellules LE circulantes.

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Lupus érythémateux disséminé

Le lupus érythémateux disséminé se caractérise par de multiples lésions similaires à celles de la forme discoïde. Plus souvent que dans la forme discoïde, des signes de lésions des organes internes sont détectés, et la probabilité de développer un processus systémique est élevée.

Pathomorphologie

Les modifications sont beaucoup plus prononcées que dans la forme discoïde. L'atrophie de l'épiderme, la dégénérescence vacuolaire des cellules de la couche basale et l'œdème du derme sont particulièrement marqués, entraînant parfois la formation de fissures sous-épidermiques, voire de cloques. L'infiltrat inflammatoire est diffus et sa composition est similaire à celle de la forme discoïde chronique. Les modifications fibrinoïdes des fibres de collagène sont plus importantes.

Histogenèse

L'étude immunohistochimique de l'infiltrat lymphocytaire dans le lupus érythémateux discoïde à l'aide d'anticorps monoclonaux a montré que la plupart des patients ont des macrophages épidermiques OKT6 positifs et des lymphocytes T activés HLA-DP positifs. Les populations CD4+ de lymphocytes T sont principalement détectées, les cellules CD8+ se trouvent principalement dans l'épiderme dans la zone de lésion des kératinocytes basaux. Le rôle des facteurs génétiques dans la pathogénèse du lupus érythémateux discoïde est indiqué. Ainsi, V. Voigtlander et al. (1984) ont constaté que dans les formes familiales de cette maladie, un déficit en C4 était détecté aussi bien chez les patients que chez leurs parents sains.

Lupus érythémateux profond

Le lupus érythémateux profond (syn. panniculite lupique) est rare et n'évolue pas vers une forme systémique. Il se caractérise cliniquement par la présence d'une ou plusieurs formations nodulaires denses et profondes, dont la peau est inchangée ou présente une coloration bleuâtre stagnante. Les lésions sont principalement localisées au niveau des épaules, des joues, du front et des fesses, persistent longtemps et peuvent se calcifier. Après régression, une atrophie cutanée profonde persiste. Les lésions typiques du lupus érythémateux discoïde sont généralement détectées simultanément. Il se développe principalement chez l'adulte, mais peut également être observé chez l'enfant.

Pathomorphologie

L'épiderme est généralement sans modifications significatives; la couche papillaire du derme présente de petits infiltrats lymphohistiocytaires périvasculaires. À certains endroits, les lobules adipeux sont presque entièrement nécrosés; on observe une homogénéisation et une hyalinose des fibres de collagène du stroma. De plus, on y trouve des foyers de transformation mucoïde et des infiltrats lymphohistiocytaires focaux denses, parmi lesquels on trouve un grand nombre de plasmocytes, parfois des granulocytes éosinophiles. Des zones constituées de restes de cellules nécrotiques sont mises en évidence. Les vaisseaux sont infiltrés de lymphocytes et d'histiocytes, et des artérioles isolées présentent une nécrose fibrinoïde. L'immunofluorescence directe a révélé des dépôts d'IgG et du composant C3 du complément dans la zone de la membrane basale de l'épiderme et de l'épithélium folliculaire.

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Lupus érythémateux disséminé

Le lupus érythémateux disséminé est une maladie grave qui affecte divers organes et systèmes internes (néphrite lupique, polysérosite, arthrite, etc.). Les altérations cutanées sont polymorphes: érythème centrifuge, hyperhémie érysipélique du visage, érythémateux, érythémateux-urticaire, érythémateux-squameux, tachetés, nodulaires. Les éruptions cutanées peuvent ressembler à la scarlatine, au psoriasis, à la séborrhée, à la toxicodermie, et présentent souvent une composante hémorragique. Des cloques se forment parfois, comme dans l'érythème polymorphe exsudatif. Une capillarite cutanée des mains est caractéristique, en particulier du bout des doigts. On observe une leucopénie, une hypergammaglobulinémie, une thrombocytopénie, une altération de l'immunité cellulaire, ainsi que la présence de cellules LE et de facteur antinucléaire. Les enfants dont la mère a souffert de lupus érythémateux disséminé peuvent présenter des taches érythémateuses limitées ou confluentes sur le visage pendant la période néonatale, plus rarement sur d'autres parties du corps. Ces taches disparaissent généralement vers la fin de la première année de vie, laissant une dyschromie ou des lésions cutanées atrophiantes. Avec l'âge, ces enfants peuvent développer un lupus érythémateux disséminé.

Pathomorphologie

Aux stades initiaux du processus, les modifications cutanées sont aspécifiques et peu prononcées. Plus tard, dans les foyers plus développés, le tableau histologique ressemble à celui du lupus érythémateux discoïde, mais avec des modifications plus prononcées du collagène et de la substance principale du derme. On observe une atrophie épidermique, une hyperkératose modérée et une dégénérescence vacuolaire des cellules de la couche basale, un œdème sévère des parties supérieures du derme, des extravasations érythrocytaires et des infiltrats lymphohistiocytaires périvasculaires souvent visibles. Dans les foyers fortement œdémateux et érythémateux, on observe des dépôts de fibrine sous forme de masses éosinophiles homogènes situées à la fois dans la substance principale et autour des capillaires (fibrinoïde). Des masses similaires peuvent également être localisées plus profondément, parmi les fibres de collagène gonflées et homogénéisées. On observe une prolifération diffuse d'histiocytes et de fibroblastes. Le lupus érythémateux disséminé se caractérise par un gonflement mucoïde de la substance fondamentale du derme, des fibres de collagène et des parois vasculaires. Au stade du gonflement mucoïde, les fibres de collagène s'épaississent, prennent une couleur basophile et se colorent en jaune à la picrofuchsine et en rose au bleu de toluidine (métachromasie). Plus tard, une désorganisation plus profonde du tissu conjonctif se produit: un gonflement fibrinoïde, basé sur la destruction du collagène et de la substance intercellulaire, accompagné d'une altération marquée de la perméabilité vasculaire. Les fibres altérées sont colorées en rouge à l'azan, ce qui est associé à leur imprégnation par des protéines plasmatiques, parfois avec un mélange de fibrine. Elles sont fortement argyrophiles et provoquent une réaction PAS prononcée. Des modifications fibrinoïdes peuvent également être observées dans les parois des vaisseaux sanguins. Des modifications similaires sont également présentes dans la couche adipeuse sous-cutanée, où se développe une dystrophie mucoïde focale avec infiltration lymphocytaire réactive. Les travées séparant les lobules du tissu adipeux sont épaissies, œdémateuses et présentent des signes de cessation fibrinoïde. Les modifications du tissu sous-cutané sont similaires à celles du lupus érythémateux profond et sont appelées « panniculite lupique ». Les modifications pagognomoniques des vaisseaux cutanés sont similaires à celles des organes internes. Certains chercheurs observent une vascularite proliférative-destructrice avec infiltration des parois vasculaires par des lymphocytes, des plasmocytes et des histiocytes dans le lupus érythémateux disséminé, et chez certains d'entre eux, des phénomènes de sclérose et de pycnose. V. V. Serov et al. (1974), étudiant les vaisseaux rénaux en microscopie électronique, ont également découvert des modifications significatives des membranes basales des capillaires glomérulaires (« transformation membraneuse ») associées à la présence de dépôts sous-endothéliaux de complexes immuns. Dans certains cas, on observe un tableau histologique de vascularite leucoclaste, notamment dans les foyers urticariformes. Les phénomènes d'atrophie parfois observés dans le lupus érythémateux disséminé sont très similaires cliniquement et histologiquement à la papulose atrophique maligne de Legos.

Les éruptions bulleuses du lupus érythémateux sont très difficiles à différencier des autres dermatoses bulleuses, surtout si l'évolution du lupus érythémateux est relativement calme. La distinction avec la pemphitoïde ne peut se faire que par immunohistochimie. L'immunofluorescence directe révèle des dépôts d'IgG et de C3 du complément localisés linéairement sur la membrane dermoépidermique, notamment dans la lame basale, et non dans la lamina lucida. L'examen immunoélectronique a révélé des dépôts d'IgA et d'IgG près de la membrane basale, dans la zone des fibrilles d'ancrage, ce qui est typique du lupus érythémateux disséminé.

Histologiquement, l'épiderme est atrophié, hyperkératosique, avec des bouchons cornés à l'embouchure des follicules pileux et une vacuolisation des cellules de la couche basale. Le derme est fortement œdémateux, notamment dans sa moitié supérieure, avec la formation de bulles remplies de filaments de fibrine à ces endroits. Des modifications similaires sont observées à proximité des follicules pileux atrophiés.

Histogenèse

Comme indiqué, le lupus érythémateux est une maladie auto-immune, caractérisée par des troubles humoraux et des lymphocytes T (défaut de T-suppresseur). Les structures tissulaires et cellulaires les plus diverses peuvent servir d'antigènes: collagène, ADN, ARN, nucléoprotéines, histones, cardiolipine, ribosomes, etc. Les anticorps anti-ADN sont de la plus haute importance diagnostique. Il a été constaté que la détection d'anticorps anti-ADN dénaturé (ssADN) est une méthode très sensible, tandis que les anticorps anti-ADN natif (nADN) sont une méthode plus spécifique mais moins sensible, pathognomonique du lupus érythémateux disséminé. Les anticorps anti-petites ribonucléoprotéines nucléaires et cytoplasmiques (Ro (SS-A); Sm; La (SS-B)) sont détectés avec une fréquence et une variabilité plus faibles selon la forme et l'activité du processus. La formation de complexes immuns déposés dans les parois des petits vaisseaux et sous la membrane basale de l'épiderme, la suppression des lymphocytes T, principalement due aux T-suppresseurs, l'activation des lymphocytes B, l'association avec d'autres maladies auto-immunes, notamment cutanées (dermatite herpétiforme de Dühring, pemphigoïde) confirment également le développement d'une inflammation cutanée dans cette maladie sur une base immunitaire. De plus, BS Andrews et al. (1986) ont observé dans les lésions une diminution du nombre de macrophages épidermiques, une expression réduite de l'antigène HLA-DR à la surface des cellules épithéliales et la prédominance des lymphocytes T auxiliaires parmi les cellules infiltrantes, ainsi qu'une augmentation du nombre de macrophages mononucléaires avec détection rare de lymphocytes B. La cause de l'apparition des auto-anticorps n'a pas été établie. Le rôle d'une prédisposition génétique avec un possible mode de transmission autosomique dominant est mis en évidence par des cas familiaux, notamment le développement de la maladie chez des jumeaux, l'association du lupus érythémateux et de ses formes individuelles avec certains marqueurs génétiques, tels que HLA-A1, HLA-A24, HLA-B25, HLA-B7, HLA-B8, HLA-B15, HLA-C4, HLA-DR2, HLA-DR3, HLA-DRw6, etc., le déficit héréditaire de certains composants du complément, notamment C2 et C4, et la détection de troubles immunitaires chez des parents en bonne santé. Le rôle d'une infection chronique, de l'apparition d'autoantigènes sous l'influence des rayons ultraviolets et d'autres effets indésirables, de médicaments (hydrolysine, procaïnamide, isothiazide, pénicillamine, griséofulvine, réserpine, méthyldopa, contraceptifs, etc.) et de la présence de mutations dans les cellules souches lymphoïdes chez des individus génétiquement prédisposés est également évoqué. L'importance des troubles du métabolisme des nucléotides est démontrée. La survenue de troubles neuroendocriniens, notamment l'hyperestrogénie et l'hypofonctionnement du cortex surrénalien, est notée. V.K. Podymov (1983) accorde une importance primordiale au déficit en N-acétyltransférase et à l'inhibition de la lysyl oxylase. Il s'agit probablement de l'un des facteurs contribuant au développement du lupus érythémateux disséminé provoqué par les médicaments. Le syndrome paranéoplasique peut se manifester par une forme cutanée subaiguë du lupus érythémateux.

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