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Maladie de Parkinson - Causes et pathogénie
Dernière revue: 04.07.2025
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[ Causes de la maladie de Parkinson
Le développement du parkinsonisme est multifactoriel et peut être associé aux effets de certaines toxines, telles que le manganèse, le monoxyde de carbone et le MPTF.
Causes externes
Manganèse. Chez les animaux de laboratoire et les mineurs, le parkinsonisme peut survenir sous l'influence de fortes concentrations de manganèse. Une exposition professionnelle prolongée et chronique au manganèse (> 1 mg/m³) constitue un facteur de risque de maladie de Parkinson. La base pathomorphologique du parkinsonisme lié au manganèse est la perte de neurones du globus pallidus et de la substance noire, probablement due à l'effet toxique direct du métal. [ 4 ]
Monoxyde de carbone (CO). Le parkinsonisme peut être causé par une exposition à des niveaux élevés de monoxyde de carbone. Dans une étude portant sur 242 patients intoxiqués au monoxyde de carbone (CO) examinés entre 1986 et 1996, un parkinsonisme a été diagnostiqué chez 23 d'entre eux (9,5 %). [ 5 ] Cette variante du parkinsonisme toxique est généralement insensible à la lévodopa, ce qui permet de la distinguer de la maladie de Parkinson. Ce syndrome est basé sur la mort des neurones du striatum et du globus pallidus. [ 6 ]
MPTP (neurotoxine 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine). Plusieurs toxicomanes ayant reçu une injection intraveineuse de mépéridine additionnée de MPTP ont développé un syndrome parkinsonien aigu. Ce syndrome a ensuite été reproduit chez des animaux de laboratoire par injection de MPTP seul. On pense que le MPTP est converti par la MAO de type B en un métabolite actif, le MPP+, qui s'accumule dans les terminaisons dopaminergiques via le système de transport de haute affinité de la dopamine. Dans les neurones dopaminergiques, le MPP+ est stocké lié à la neuromélanine. En le libérant lentement, il inhibe le complexe I de la chaîne de transport d'électrons mitochondriale, favorisant ainsi la formation excessive de radicaux libres toxiques pour les neurones. Bien que le MPP+ puisse inhiber le complexe I dans d'autres cellules, celles-ci le libèrent plus rapidement que les neurones dopaminergiques. [ 7 ]
Les tomographies par émission de positons (TEP) réalisées chez plusieurs personnes asymptomatiques ayant reçu du MPTF ont montré une réduction du nombre de terminaisons dopaminergiques. Plusieurs de ces personnes ont ensuite développé des symptômes parkinsoniens, ce qui conforte l'hypothèse selon laquelle la perte neuronale liée à l'âge pourrait contribuer à la maladie.
De nombreuses études ont établi un lien entre l’exposition aux pesticides et un risque accru de maladie de Parkinson. [ 8 ] D’autres risques suggérés incluent le fait de vivre dans des zones rurales et certaines professions.
Le tabagisme, la consommation de caféine et d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) semblent réduire le risque de MP, tandis qu’un régime pauvre en lipides et en produits laitiers, un apport calorique élevé et un traumatisme crânien peuvent augmenter le risque.[ 9 ]
Le risque accru de maladie de Parkinson (MP) chez les hommes par rapport aux femmes est bien connu; les hommes sont environ deux fois plus susceptibles de développer la maladie que les femmes. Des données expérimentales corroborent le rôle neuroprotecteur potentiel des œstrogènes. [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]
Une analyse des données de santé de plus de 62 millions de personnes aux États-Unis a établi un lien entre l'ablation de l'appendice et un risque accru de développer la maladie de Parkinson. L'étude a révélé que le risque de développer la maladie de Parkinson était multiplié par plus de trois après une appendicectomie, indépendamment de l'âge, du sexe ou de l'origine ethnique.
Causes génétiques
Il existe plusieurs formes de la maladie de Parkinson, dont certaines (< 5 %) sont monogéniques, c'est-à-dire causées par des mutations de gènes individuels. Actuellement, six gènes ont été identifiés pour la forme cliniquement classique du syndrome parkinsonien, dont trois autosomiques dominants (SNCA, LRRK2, VPS35) et trois autosomiques récessifs (Parkin, PINK1, DJ-1). De plus, de nombreux gènes sont responsables de formes atypiques de syndrome parkinsonien. [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]
Pathogénèse de la maladie de Parkinson
La base pathomorphologique de la maladie de Parkinson est une diminution du nombre de neurones dopaminergiques de la substance noire et, dans une moindre mesure, du tegmentum ventral. Avant leur mort, ces neurones forment des inclusions cytoplasmiques éosinophiles appelées corps de Lewy. La perte de plus de 80 % des neurones dopaminergiques pigmentés de la substance noire entraîne une diminution significative du nombre de terminaisons dopaminergiques présynaptiques et, par conséquent, des zones de recapture de la dopamine, une diminution de l'activité de la tyrosine hydroxylase et une diminution de la teneur en dopamine du putamen. Dans une moindre mesure, le noyau caudé, le noyau accumbens et le cortex frontal, innervés principalement par le tegmentum ventral, sont privés d'innervation dopaminergique. Les taux de métabolites de la dopamine, tels que l'acide homovanillique ou le dihydroxyphénylacétate, diminuent moins que ceux de la dopamine elle-même, ce qui indique une augmentation du renouvellement de la dopamine et de l'activité des terminaisons dopaminergiques restantes. Des études post-mortem ont montré une augmentation du nombre de récepteurs dopaminergiques D1 et D2 chez les patients atteints de la maladie de Parkinson non traités. Cependant, aucune modification de ce type n'est observée chez les patients traités, que ce soit en raison d'une stimulation médicamenteuse prolongée de ces récepteurs ou de modifications secondaires des neurones striataux postsynaptiques. [ 16 ]
En raison de la diminution de la libération de dopamine, l'inhibition striatale médiée par B2 est affaiblie, ce qui entraîne une hyperactivité de la voie indirecte. Parallèlement, la stimulation striatale médiée par D1 est affaiblie, ce qui entraîne une diminution de l'activité de la voie directe. Selon ce modèle, les patients atteints de la maladie de Parkinson éprouvent des difficultés à réaliser des tâches liées à la mise en œuvre de mouvements séquentiels – en raison d'une diminution de la fonction de la voie directe – et une inhibition excessive des mouvements concomitants, entraînant une oligokinésie et une bradykinésie – en raison d'une augmentation de l'activité de la voie indirecte.
Dans la maladie de Parkinson, le nombre de neurones noradrénergiques diminue dans le locus cœruleus, puis dans les terminaisons noradrénergiques des parties antérieures du cerveau. Chez des animaux atteints de parkinsonisme expérimental, une augmentation du renouvellement de l'acétylcholine dans le cerveau a été observée, mais ces modifications n'ont pas été confirmées par les études menées sur des patients parkinsoniens. Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, les antagonistes des récepteurs cholinergiques muscariniques (anticholinergiques) réduisent la gravité des symptômes, notamment les tremblements.
Chez des animaux de laboratoire non traités atteints de parkinsonisme expérimental, le nombre de récepteurs GABA dans le segment externe du globus pallidus et son augmentation dans le segment interne du globus pallidus et la substance noire ont été observés. Ces données concordent avec les hypothèses d'hyperactivité de la voie indirecte et d'hypoactivité de la voie directe dans la maladie de Parkinson. Les agonistes des récepteurs GABA pourraient avoir un effet bénéfique dans la maladie de Parkinson en atténuant l'exacerbation des symptômes induite par le stress. Des études sur le cerveau de patients parkinsoniens ont observé une diminution des taux de sérotonine, mais aucune preuve convaincante d'une diminution du nombre de neurones dans les noyaux du raphé n'a été trouvée. Chez les patients parkinsoniens dépressifs, la concentration de marqueurs sérotoninergiques dans le liquide céphalorachidien est plus faible que chez les patients non dépressifs. Par conséquent, les antidépresseurs agissant sur le système sérotoninergique sont souvent utilisés pour traiter les troubles affectifs liés à la maladie de Parkinson. [ 17 ]
De fortes concentrations d'enképhaline et de dynorphine ont été observées dans le striatum. La première est principalement concentrée dans les neurones de projection GABAergiques de la voie indirecte, la seconde dans les neurones GABAergiques de la voie directe. Bien que de fortes concentrations de récepteurs aux opioïdes et aux cannabinoïdes aient été observées dans le globus pallidus et la substance noire, l'efficacité des opioïdes et des cannabinoïdes dans la maladie de Parkinson n'a pratiquement pas été étudiée.
Bien que le glutamate, la substance P, la neurotensine, la somatostatine et la cholécystokinine puissent également être impliqués dans la pathogenèse de la maladie de Parkinson, il n'existe actuellement aucun agent agissant sélectivement sur ces systèmes. [ 18 ] D'un point de vue théorique, l'inhibition de la transmission glutamatergique dans les voies corticostriatales ou sous-thalamopallidales pourrait être efficace dans la maladie de Parkinson. Cependant, des essais cliniques sont actuellement en cours pour tester cette hypothèse. [ 19 ]
Susceptibilité sélective. La perte de neurones dopaminergiques dans la maladie de Parkinson pourrait être due à plusieurs facteurs. Premièrement, le déclin du nombre de cellules dopaminergiques lié à l'âge. Les études pathologiques post-mortem et les données de tomographie par émission de positons montrent que l'homme subit une perte naturelle de neurones dopaminergiques et de leurs terminaisons avec l'âge. Ce phénomène, combiné à des facteurs génétiques et environnementaux, pourrait expliquer l'augmentation de l'incidence de la maladie de Parkinson avec l'âge. Il est possible que certaines personnes naissent avec un nombre réduit de neurones dopaminergiques. Par conséquent, on peut supposer que, même en raison du vieillissement normal, le nombre de neurones chutera en dessous du seuil d'apparition des symptômes. Chez d'autres, des facteurs génétiques interviennent et accélèrent la perte de neurones liée à l'âge. Il a été observé que chez les patients qui, dans leur jeunesse, ont été exposés à certaines toxines ou agents infectieux qui réduisent le nombre de neurones dopaminergiques, les symptômes peuvent s’aggraver avec l’âge, probablement en raison de la « superposition » du processus de mort neuronale liée à l’âge. [ 20 ]
Seule une faible proportion de patients atteints de la maladie de Parkinson présente un caractère familial, et l'anomalie génétique peut être transmise selon un mode autosomique dominant ou par le génome mitochondrial maternel. Dans plusieurs familles présentant un mode autosomique dominant de transmission de la maladie de Parkinson, une mutation du gène de l'alpha-synucléine a été identifiée. Il a ensuite été découvert que l'alpha-synucléine est le principal composant des corps de Lewy. À cet égard, on suppose que l'accumulation et l'agrégation pathologique d'alpha-synucléine pourraient être un facteur clé conduisant à la mort cellulaire par stimulation des mécanismes de suicide cellulaire programmé (apoptose). Dans ce cas, l'accumulation d'alpha-synucléine pourrait être associée à des modifications génétiquement déterminées de sa structure, à des modifications pathologiques post-traductionnelles de sa conformation ou à un dysfonctionnement des systèmes qui empêchent l'accumulation de protéines dans la cellule et assurent leur dégradation métabolique. Une proportion significative de patients atteints de la maladie de Parkinson présente un dysfonctionnement mitochondrial, ce qui pourrait contribuer à une formation accrue de radicaux libres, conséquence d'un métabolisme énergétique inefficace. La substance noire contient normalement de fortes concentrations de substances antioxydantes (capteurs de radicaux libres) telles que le glutathion et la catalase, mais leurs concentrations cérébrales sont significativement réduites dans la maladie de Parkinson. Il est possible qu'un déséquilibre dans la formation et la neutralisation des radicaux libres joue un rôle important dans la pathogenèse de cette maladie. [ 21 ]
Facteurs exogènes. La pandémie de grippe qui a éclaté après la Première Guerre mondiale s'est accompagnée de rares cas d'encéphalite d'Economo. Ces patients ont développé un syndrome parkinsonien aigu, souvent accompagné de manifestations supplémentaires telles que des crises oculogyres. Chez d'autres patients, des manifestations similaires sont apparues des mois, voire des années, après la phase aiguë de la maladie. L'examen anatomopathologique du cerveau des patients atteints de parkinsonisme post-encéphalitique a révélé des dégénérescences neurofibrillaires dans la substance noire, plutôt que les corps de Lewy caractéristiques de la maladie de Parkinson. On pense que l'agent causal de la maladie était un virus capable de pénétrer les neurones de la substance noire et d'entraîner leur destruction, provoquant un syndrome parkinsonien immédiat ou différé. Ce virus a été à l'origine d'un nombre important de cas de parkinsonisme à partir des années 1930. Par la suite, des cas de parkinsonisme causés par une encéphalite d'autres étiologies ont été décrits. [ 22 ]