Yondelis

Monomédicament chimiothérapeutique d'origine naturelle qui prévient la croissance et le développement de plusieurs néoplasmes. Son principe actif est la trabectédine (alcaloïde tristetrahydroisoquinoléine extrait de l'ascidie, un hydrobionte marin).

Ingrédients supplémentaires: sucre de canne, dihydrogéno-orthophosphate de potassium, solution d'acide phosphorique 0,1 N, solution d'hydroxyde de potassium 0,1 M.

Les indications Yondelis

Récidive d'une tumeur maligne de l'ovaire après chimiothérapie par carboplatine ou cisplatine. Yondelis est administré en association avec Doxil.

Liposarcome et léiomyosarcome des tissus mous en cas d'intolérance aux médicaments Ifos et anthracyclines ou en cas de leur inefficacité.

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Formulaire de décharge

Poudre lyophilisée pour la préparation d'une solution pour perfusions intraveineuses, conditionnée dans des flacons en verre contenant 1 mg de la substance active.

Pharmacodynamique

La trabectédine inhibe le processus de transfert du code oncogénétique de la désoxyribonucléase à la ribonucléase dans les cellules néoplasiques, ce qui perturbe le processus circulaire de développement des cellules cancéreuses. Cela conduit à la normalisation de la modification des cellules néoplasiques et au ralentissement de leur croissance.

Des études in vitro et in vivo indiquent que la trabectédine inhibe la prolifération de certaines cellules cancéreuses humaines, notamment le sarcome, le mélanome, le carcinome du poumon, le cancer du sein et le cancer de l’ovaire.

L'utilisation en association avec Doxil augmente considérablement l'efficacité des médicaments.

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Pharmacocinétique

La durée d'action notable d'une dose de trabectédine en perfusion continue est comparable à la quantité administrée (jusqu'à 1,8 mg/m²). Les paramètres pharmacocinétiques correspondent à un modèle de distribution multicompartimentale avec une demi-vie de 175 heures. Une administration toutes les trois semaines n'entraîne pas d'accumulation dans le plasma sanguin.

Yondelis se caractérise par un volume de distribution important (plus de 5 000 l), ce qui correspond à une large zone de distribution dans les tissus périphériques. Le médicament se lie bien à l'albumine; à une densité plasmatique de 10 et 100 ng/ml, la fraction non liée est respectivement de 2,23 % et 2,72 %.

Le métabolisme est intensif. À une densité plasmatique cliniquement significative, le principe actif est principalement oxydé par l'isoenzyme CYP3A4; l'implication d'autres enzymes de la famille des P450 dans son métabolisme ne peut être exclue. Aucune réaction active de la deuxième phase du métabolisme de la trabectédine n'est observée.

L'excrétion du médicament se fait principalement par voie intestinale; une quantité dix fois moindre est excrétée par les reins, sous forme inchangée (moins de 1 %). Le taux d'épuration dans le sang total est d'environ 35 litres par heure (la moitié du débit hépatique); le foie capte donc une quantité modérée de médicament. Le taux d'épuration du plasma sanguin est de 28 à 49 %. Il n'est pas influencé par le poids, la surface corporelle, l'âge et le sexe du patient.

Les résultats des études cliniques montrent que le dysfonctionnement rénal n’a pratiquement aucun effet sur l’excrétion de ce médicament et de ses produits métaboliques.

La présence d’un dysfonctionnement hépatique peut réduire le taux d’excrétion de la trabectédine avec une augmentation correspondante de sa densité dans le plasma sanguin.

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Dosage et administration

Préparation de la composition

Ajouter 20 ml d'eau pour préparations injectables à la poudre contenue dans le flacon et dissoudre le contenu en agitant. La concentration du mélange homogène obtenu est de 50 g/ml. Il ne doit pas être trouble, incolore ou brun jaunâtre, ni présenter de sédiment. Le mélange doit ensuite être dilué.

Si le mélange est injecté dans une veine centrale (à l'aide d'un cathéter veineux), il est dilué comme suit: remplir une seringue avec le volume requis du mélange obtenu et, après avoir percé le bouchon en caoutchouc du flacon compte-gouttes, injecter le mélange. Pour une dilution supplémentaire de Yondelis, utiliser une solution saline ou une solution isotonique de d-glucose à 5 % d'une capacité d'au moins 0,5 l (ce médicament ne peut pas être dilué avec d'autres solutions).

S'il est impossible de perfuser dans la veine centrale, le mélange est perfusé dans la veine périphérique. Dans ce cas, on utilise au moins 1 litre de solution saline ou de solution isotonique de d-glucose à 5 % pour la dilution.

Si une thérapie complexe avec Doxil est effectuée, avant la procédure décrite, le système IV doit être soigneusement rincé avec une solution isotonique de d-glucose à 5 %, car les résidus de Doxil ne doivent pas se mélanger à la solution saline.

Avant d'utiliser la perfusion, inspectez soigneusement les préparations pour vous assurer qu'elles ne présentent aucun dépôt ni changement de couleur. La préparation peut être conservée 30 heures à une température ambiante de 25 °C (il est toutefois préférable de l'utiliser immédiatement). Au-delà de 30 heures, la préparation doit être jetée.

Yondelis est entièrement compatible avec les matériaux polymères des systèmes de perfusion intraveineuse, ainsi qu'avec le titane des cathéters veineux.

Posologie de Yondelis

Sarcome du tissu conjonctif – toutes les trois semaines, 1,5 mg par 1 m² de surface corporelle sont injectés par voie intraveineuse pendant 24 heures.

Tumeur maligne de l'ovaire avec rechutes: Yondelis est utilisé en association avec Doxil à trois semaines d'intervalle. Le médicament est perfusé par voie intraveineuse à une dose de 1,1 mg/m² pendant trois heures après la perfusion de Doxil (30 mg/m² pendant une heure).

Tous les patients reçoivent une injection intraveineuse préliminaire de glucocorticoïdes une demi-heure avant chaque perfusion de Yondelis afin de prévenir une insuffisance hépatique; des antiémétiques peuvent être ajoutés. La posologie est prescrite individuellement par le médecin traitant.

La chimiothérapie avec Yondelis n'est effectuée qu'avec les résultats de tests appropriés:

• numération absolue des neutrophiles (ANC) non inférieure à 1,5 × 10³ cellules/μl;
• numération plaquettaire non inférieure à 100×10³cellules/μl;
• taux d’hémoglobine non inférieur à 90 g/l;
• la teneur en bilirubine directe ne dépasse pas 5,1 μmol/l;
• l'indicateur d'activité de la phosphatase ne dépasse pas la valeur normale maximale de 2,5 fois (si cet indicateur s'écarte davantage, le médecin traitant peut prescrire des tests supplémentaires);
• l'indice d'activité aminotransférase ne dépasse pas la valeur normale maximale de 2,5 fois;
• taux d’albumine non inférieur à 25 g/l;

Le traitement complexe est effectué lorsque le taux de clairance de la créatinine dans le sang est d'au moins 60 ml/min et que le niveau d'activité de la créatine phosphokinase ne dépasse pas la norme maximale de 2,5 fois.

Les perfusions répétées de ce médicament doivent être effectuées conformément aux conditions ci-dessus. Dans le cas contraire, la chimiothérapie est reportée jusqu'à trois semaines, jusqu'à ce que les résultats des analyses se stabilisent dans les limites requises. Les dosages des perfusions sont identiques, à condition que Yondelis n'entraîne pas d'effets indésirables de grade III-IV (selon la classification de l'Institut national du cancer des États-Unis).

Si l’intoxication ne disparaît pas pendant plus de trois semaines, il faut alors analyser la possibilité d’arrêter le médicament.

Ajustements posologiques pendant la chimiothérapie

Au cours des deux premières cures de trois semaines du médicament, l'activité de la phosphatase, de la créatine phosphokinase, des aminotransférases et la densité de bilirubine doivent être surveillées chaque semaine, et lors des cures suivantes, au moins une fois dans l'intervalle entre les perfusions.

Si l’un des effets suivants survient au cours d’un intervalle entre les perfusions, la dose de Yondelis est réduite la fois suivante à 1,2 mg/m² pour la monothérapie et à 0,9 mg/m² pour la thérapie combinée:

• agranulocytose inférieure à 0,5×10³cellules/µl, persistant plus de cinq jours ou compliquée de fièvre ou d’infection;
• diminution du nombre de plaquettes à moins de 25×10³cellules/μl;
• la densité de bilirubine est supérieure à la valeur normale maximale;
• niveau d'activité de la phosphatase dépassant la norme maximale de plus de 2,5 fois (à différencier des écarts dans les changements pathologiques du système squelettique);
• un niveau d’activité d’aminotransférase qui dépasse la valeur normale maximale de plus de 2,5 fois et n’est pas revenu à la normale dans les trois semaines;

En traitement complexe (le dosage de Doxil est réduit à 25 mg/m²):

• un niveau d’activité des aminotransférases plus de 5 fois supérieur à la valeur normale maximale et qui n’est pas revenu à la normale dans les trois semaines;
• toute manifestation indésirable de gravité III-IV (par exemple, insomnie, anorexie, myalgie).

Il est déconseillé d'augmenter la dose précédemment réduite en raison d'une intoxication lors des cures ultérieures. En cas d'intoxication avec effet clinique positif simultané, la dose est encore réduite (monothérapie: jusqu'à 1 mg/m², traitement complexe: jusqu'à 0,75 mg/m²).

Dans les cas où une réduction supplémentaire de la posologie est nécessaire, la possibilité d’arrêter le médicament doit être envisagée.

Pour éliminer l’effet toxique sur la composition du sang, des facteurs de stimulation des colonies sont inclus dans les cycles ultérieurs du médicament.

Chez les patients âgés présentant des néoplasmes de localisation et d'oncogenèse différentes, aucune différence significative n'a été constatée en termes d'indices de sécurité ou d'efficacité. L'appartenance à des tranches d'âge différentes n'affecte pas les paramètres pharmacocinétiques et ne nécessite pas de modification posologique.

Le traitement par Yondelis chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'a pas été étudié de manière approfondie. Il n'existe pas de recommandations posologiques initiales précises pour Yondelis dans ce groupe de patients, mais la posologie doit être ajustée afin d'éliminer le risque d'hépatotoxicité.

Yondelis n'est pas recommandé chez les patients souffrant de dysfonctionnement rénal et dans l'enfance, car son effet sur ces catégories n'a pas été étudié.

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Utiliser Yondelis pendant la grossesse

L'utilisation de ce médicament est contre-indiquée chez les femmes enceintes et allaitantes, car il peut contribuer au développement de pathologies congénitales.

Les personnes en âge de procréer traitées par Yondelis doivent utiliser des contraceptifs pendant et après le traitement (patientes – trois mois, patients – cinq mois).

Si une patiente tombe enceinte, elle doit immédiatement en informer son médecin traitant.

Contre-indications

Sensibilisation aux ingrédients de Yondelis, processus infectieux intense.

Avec prudence en cas de dysfonctionnement hépatique et/ou rénal, d'augmentation du taux de créatine kinase, de dysfonctionnement de la moelle osseuse.

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Effets secondaires Yondelis

Très probable: agranulocytose, nausées, vomissements, augmentation de l'activité de l'aspartate aminotransférase et de l'alanine aminotransférase, anémie, faiblesse, diminution du nombre de plaquettes, perte complète d'appétit, diarrhée.

Parfois, l'apparition d'effets secondaires a entraîné le décès des patients – avec Yondelis en monothérapie (1,9 % des cas) et avec un traitement complexe (0,9 %). L'issue fatale était généralement due à une combinaison d'effets indésirables du médicament, notamment une forte diminution des globules rouges, des globules blancs et des plaquettes, une agranulocytose fébrile (parfois accompagnée de septicémie), un dysfonctionnement hépatique, rénal ou multiviscéral et une nécrose musculaire.

Voici une liste d’effets secondaires considérés comme susceptibles de survenir lors de l’utilisation de ce médicament et qui surviennent dans au moins 1 % des cas.

Pour comparer la fréquence des effets secondaires:

• forte probabilité (très souvent) – pas moins de 0,1 %,
• souvent (assez fréquemment) – pas moins de 0,01 à 0,1 %,
• rarement – pas moins de 0,001 % à 0,01 %.

Indices de tests de laboratoire anormaux: un pourcentage important de cas d'augmentation de l'activité de la créatine phosphokinase sérique (III-IV st. - 4%), augmentation de la densité de créatinine, diminution de la densité d'albumine; très souvent - perte de poids; dans environ un quart des cas, le taux de créatine phosphokinase augmente à des degrés divers, moins de 1 % d'entre eux - en association avec une nécrose musculaire.

Anomalies des fonctions des organes hématopoïétiques: forte probabilité d'agranulocytose, diminution du nombre de plaquettes, d'érythrocytes, de leucocytes, anémie; souvent agranulocytose fébrile.

L'agranulocytose est le plus souvent une manifestation d'intoxication hématologique; ce symptôme de stade III et IV a été observé dans respectivement 19 % et 8 % des traitements par Yondelis. L'agranulocytose était réversible et ne s'accompagnait pratiquement pas de fièvre et/ou d'endémie.

Une diminution du nombre de plaquettes a été observée dans 3 % et moins de 1 % des cycles, respectivement. Des manifestations hémorragiques en résultant ont été observées chez moins de 1 % des patients traités par Yondelis seul.

Une diminution du taux d'hémoglobine a été observée chez 93 % et 94 % des patients traités par Yondelis seul et en association. Ce symptôme de stade III et IV a été observé chez 3 % et 1 % des patients traités respectivement.

Anomalies dans les fonctions des organes digestifs: forte probabilité de nausées (stade III-IV - 6 %), vomissements (stade III-IV - 6,5 %), constipation (stade III-IV - moins de 1 %); souvent - diarrhée (stade III-IV - moins de 1 %), stomatite (stade III-IV - moins de 1 %), douleurs abdominales et épigastriques, indigestion.

Anomalies des fonctions du système hépatobiliaire: forte probabilité d’augmentation du taux de bilirubine (stade III – 1 %), augmentation de l’activité de l’alanine aminotransférase (stade III – 38 %, stade IV – 3 %), de l’aspartate aminotransférase (stade III – 44 %, stade IV – 7 %), anomalies de la phosphatase alcaline et de la gamma-glutamyltransférase.

Le taux de bilirubine a atteint son maximum en une semaine environ; une semaine supplémentaire a suffi pour qu'il revienne à la normale. La proportion de conséquences indésirables, telles qu'un ictère, une hypertrophie du foie et des douleurs dans sa région, ainsi que la proportion de patients décédés des suites d'un dysfonctionnement hépatique, n'ont pas dépassé 1 %.

Une augmentation temporaire de l'intensité de l'alanine aminotransférase et de l'aspartate aminotransférase de stade III a été détectée dans 12 % et 20 % des cycles, et de stade IV dans 1 % et 2 % des cycles, respectivement. La demi-vie d'obtention de l'indicateur le plus élevé était de cinq jours. Dans la plupart des cas, l'activité de ces enzymes est revenue au stade I ou à la normale en environ deux semaines; dans moins de 2 % des cycles, le processus de normalisation a légèrement dépassé trois semaines. L'augmentation du nombre de perfusions chez le patient a contribué à la tendance à la normalisation de l'activité enzymatique.

Écarts par rapport à la norme des fonctions du système nerveux: forte probabilité de maux de tête; souvent – polyneuropathie sensorielle, parorexie, étourdissements, paresthésie, insomnie.

Écarts par rapport à la norme des fonctions cardiovasculaires: forte probabilité d'hypotension et de bouffées de chaleur.

Écarts par rapport à la norme des fonctions du système respiratoire: forte probabilité d’essoufflement (stade III-IV – 2 %), toux.

Écarts par rapport à la norme des fonctions cutanées: forte probabilité de perte de cheveux (avec monothérapie – 3%).

Écarts par rapport à la norme des fonctions du système musculo-squelettique: douleurs fréquentes dans le bas du dos, ainsi que douleurs articulaires et musculaires.

Écarts par rapport à la norme des fonctions métaboliques: forte probabilité de perte d'appétit (stade III-IV - moins de 1 %); souvent déshydratation, diminution de la teneur en potassium dans le sang.

Autres effets secondaires: forte probabilité de faiblesse (stade III-IV - 9 %), fatigue accrue (stade III-IV - 1 %); souvent - ajout d'infections secondaires, fièvre, œdème périphérique, réactions locales à l'administration de trabectédine.

Selon les résultats des études post-enregistrement, il y a eu quelques cas où le médicament a pénétré dans les tissus avec leur nécrose et la nécessité d'une ablation chirurgicale de ces zones tissulaires.

Dans de rares cas, un dysfonctionnement hépatique aigu (y compris des cas mortels) a été observé chez des patients présentant des symptômes cliniques sévères lors de perfusions de trabectédine.

Les facteurs de risque qui peuvent avoir contribué à la toxicité accrue de la trabectédine observée dans ces situations comprennent:

• les dosages du médicament ne correspondaient pas à ceux recommandés;
• réaction possible avec des biomes compétitifs de l'isoenzyme CYP3A4 ou de ses inhibiteurs;
• aucun traitement prophylactique (dexaméthasone) n'a été administré.

Surdosage

Il existe peu d'informations sur les effets de doses de Yondelis supérieures aux doses recommandées. Les principaux symptômes attendus sont une toxicité gastro-intestinale et hépatique, ainsi qu'une aplasie médullaire.

Étant donné qu'aucun antidote spécifique à ce médicament n'a encore été identifié, dans les cas où la dose recommandée est dépassée, le bien-être du patient doit être régulièrement surveillé et des soins symptomatiques doivent être prodigués si nécessaire.

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Interactions avec d'autres médicaments

L'administration concomitante de médicaments inactivant l'isoforme CYP3A4 du cytochrome 450 (principal catalyseur du métabolisme de Yondelis) peut ralentir l'élimination du principe actif et augmenter sa concentration sanguine. Si l'utilisation concomitante de Yondelis avec l'aprépitant, le fluconazole, le ritonavir, le kétoconazole et la clarithromycine, entre autres, est nécessaire, une surveillance régulière de la toxicité est nécessaire.

Des études pharmacocinétiques indiquent que l’accumulation de trabectédine augmente lorsqu’elle est co-administrée avec la dexaméthasone (de 19 %).

L'utilisation concomitante de rifampicine, de phénobarbital et de médicaments contenant du millepertuis qui induisent l'isoforme CYP3A4 du cytochrome 450 augmente le taux de clairance de la trabectédine.

L'administration concomitante de médicaments inhibant la protéine de résistance multidrogue, comme la cyclosporine, affecte la distribution et/ou l'excrétion de la trabectédine (par conséquent, ces combinaisons doivent être utilisées avec prudence).

Le principe actif de Yondelis n’a pas montré de propriétés activatrices ou inhibitrices dans des conditions de laboratoire par rapport aux principales isoformes du cytochrome P450.

Au cours des études, les paramètres pharmacocinétiques du plasma sanguin lors de l'utilisation simultanée de Doxil (30 mg/m²) et de Yondelis (1,1 mg/m²) étaient similaires à ceux de l'utilisation de Doxil en monothérapie.

L’utilisation concomitante avec la phénytoïne n’est pas indiquée car elle peut entraîner une augmentation des crises.

L’utilisation concomitante avec des vaccins vivants atténués n’est pas indiquée.

Pendant le traitement, vous ne devez pas boire d’alcool, car cela augmente l’intoxication hépatique.

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Conditions de stockage

Conserver à une température comprise entre 2 et 8 °C. Tenir hors de portée des enfants.

Durée de conservation

Pas plus de 3 ans.