Yondelis

La monopréparation chimiothérapeutique d'origine naturelle, entravant le processus de croissance et le développement d'un certain nombre de néoplasmes. L'ingrédient actif est la trabektidine (tristétrahydroisoquinoline alcaloïde extraite de l'organisme aquatique marin des ascidies).

Ingrédients supplémentaires: sucre de canne, dihydroorthophosphate de potassium, solution d'acide phosphorique 0,1 H, solution d'hydroxyde de potassium 0,1M.

Les indications Yondelis

La récidive de la tumeur maligne des ovaires après la chimiothérapie avec carboplatine ou cisplatine. Yondelis est prescrit en combinaison avec doxil.

Liposarcome et leiomyosarcome des tissus mous avec intolérance aux ifos et aux préparations du groupe anthracycline ou en cas d'inefficacité. 

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Formulaire de décharge

Poudre lyophilisée pour préparer une solution pour perfusions intraveineuses, conditionnée dans des flacons de verre, contenant 1 mg d'ingrédient actif.

Pharmacodynamique

Trabectédine inhibe processus de transfert onkogeneticheskogo code sur désoxyribonucléase ribonucléase dans les cellules néoplasiques qui donne en conséquence le processus circulaire des cellules cancéreuses. Ceci conduit à une normalisation de la modification néoplasique des cellules et à un ralentissement de la croissance du néoplasme. 

Tests in vitro et in vivo indiquent que la trabectédine empêche la croissance de certaines cellules tumorales de tumeurs humaines, y compris le sarcome, le mélanome, le cancer du poumon, une tumeur maligne du cancer du sein et de l'ovaire.

L'application en combinaison avec doxil améliore significativement l'efficacité des médicaments. 

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Pharmacocinétique

La durée d'une action notable d'une partie de la trabaktidine injectée par la méthode d'infusion continue est en rapport avec la quantité administrée du médicament (jusqu'à 1,8 mg / m²). Les paramètres pharmacocinétiques correspondent au modèle multicaméral de distribution avec une demi-vie de 175 heures. L'application une fois toutes les trois semaines ne l'amène pas à s'accumuler dans le plasma sanguin.

Yondelis se caractérise par un volume de distribution important (plus de 5000 litres), ce qui correspond à une large zone de distribution dans les tissus périphériques. Le médicament se lie bien à l'albumine; à une densité dans le plasma sanguin de 10 et 100 ng / ml, la protéine non liée avec les protéines est de 2,23% et 2,72%, respectivement.

Le processus du métabolisme est intense. À une densité de plasma cliniquement significative, l'ingrédient actif est oxydé, principalement en raison de l'isoenzyme CYP3A4, il est possible que les enzymes restantes de la famille P450 soient impliquées dans son métabolisme. La réaction active de la deuxième phase du métabolisme de la trabektidine n'est pas tracée.

L'excrétion de la drogue se produit principalement par l'intestin, dix fois moins excrété par les reins, inchangé - moins de 1%. Le coefficient de purification dans le sang total est d'environ 35 litres par heure (la moitié du débit sanguin hépatique). Par conséquent, le foie capte une quantité modérée de médicament. Le taux de purification du plasma sanguin de 28 à 49%. Ce n'est pas dû au poids du patient, à la surface du corps, à son âge et à son sexe.

Les résultats des études cliniques montrent que la dysfonction rénale n'a pratiquement aucun effet sur l'excrétion de ce médicament et les produits de son métabolisme.

La présence d'une dysfonction hépatique peut réduire le taux d'excrétion de trabektidine avec une augmentation correspondante de sa densité dans le plasma sanguin.

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Dosage et administration

Préparation de la formulation

La poudre dans le flacon est remplie avec 20 ml d'eau pour injection et, en agitant, dissoudre le contenu. La concentration du mélange homogène résultant est de 50 g / ml, il ne doit pas être trouble, incolore ou avec une teinte brun jaunâtre, sans sédiment. Après cela, il est nécessaire de diluer le mélange.

Si versant le mélange dans une veine centrale (en utilisant un cathéter veineux), il est en outre dilué comme suit: - une seringue remplie de la capacité requise du mélange résultant, et perfore a injecté le bouchon en caoutchouc du mélange de gouttes de la bouteille en elle. Pour une dilution supplémentaire Yondelis consomment une solution saline isotonique ou une solution de D-glucose 5% de la capacité d'au moins 0,5 litres (dans d'autres solutions, le médicament ne peut pas se reproduire).

En cas d'impossibilité d'infusion dans la veine centrale - le mélange est versé dans le périphérique. Dans ce cas, une dilution d'au moins 1 litre de solution saline ou d'une solution isotonique à 5% de glucose est utilisée.

Si une thérapie complexe avec le doxil est effectuée, alors avant le mode opératoire décrit, le système compte-gouttes doit être soigneusement rincé avec une solution isotonique de 5% de d-glucose, puisque les résidus de doxyle ne doivent pas être mélangés avec une solution saline.

Avant de placer le compte-gouttes, les mélanges préparés sont soigneusement inspectés pour s'assurer qu'il n'y a pas de sédiments et de décoloration. Le mélange fini peut être stocké pendant 30 heures à une température de l'air de 25 ° C (cependant, il est préférable de l'utiliser immédiatement). Après plus de 30 heures, le mélange doit être éliminé.

Yondelis est entièrement compatible avec les matériaux polymères du système pour les perfusions intraveineuses, ainsi qu'avec les cathéters veineux en titane.

Dosage de Yondelis

Sarcome du tissu conjonctif - toutes les trois semaines, administré par voie intraveineuse pendant 24 heures, une dose de 1,5 mg par 1 m2 de surface corporelle.

Tumeur maligne des ovaires avec rechute - Yondelis est utilisé avec doxilum avec un intervalle de trois semaines. Le médicament est injecté par voie intraveineuse à une dose de 1,1 mg / m² pendant trois heures après la perfusion de doxil (30 mg / m2 pendant une heure).

Tous les patients pour prévenir le développement d'une insuffisance hépatique est un glucocorticostéroïdes intraveineux préliminaires pendant une demi-heure avant chaque perfusion Yondelis, vous pouvez également désigner des antiémétiques. Le dosage nomme le médecin traitant individuellement.

La chimiothérapie Jondelis est réalisée uniquement avec les bons résultats des tests:

• le nombre absolu de neutrophiles (AFN) n'est pas inférieur à 1,5 × 10 3 cellules / μl;
• le nombre de plaquettes n'est pas inférieur à 100 x 10 cellules / μl;
• la valeur de l'hémoglobine n'est pas inférieure à 90 g / l;
• la teneur en bilirubine directe ne dépasse pas 5,1 mkmol / l;
• l'indice d'activité des phosphatases ne dépasse pas la valeur maximale de la norme de 2,5 fois, (avec une plus grande déviation de ce paramètre, le médecin traitant peut prescrire des tests supplémentaires);
• l'indice d'activité des aminotransférases ne dépasse pas 2,5 fois la valeur maximale de la norme;
• la valeur de l'albumine n'est pas inférieure à 25 g / l;

Le traitement complexe est effectué à un taux de nettoyage du sang de la créatinine d'au moins 60 ml / min et un indice d'activité de la créatine kinase, qui ne dépasse pas un maximum de 2,5 fois.

Répétez la perfusion de ce médicament est nécessaire, en respectant les conditions ci-dessus. Sinon, la chimiothérapie est retardée jusqu'à trois semaines, jusqu'à ce que les résultats des analyses se stabilisent dans les limites requises. Les perfusions de dosage sont les mêmes, à condition qu'il n'y ait pas d'action indésirable de Yondelis sur d'autres systèmes de l'organisme III-IVst. Gravité (selon la classification de l'Institut national du cancer des États-Unis).

Si l'intoxication ne dépasse pas trois semaines, la probabilité de prendre le médicament doit être analysée.

Correction du dosage pendant la chimiothérapie

Au cours des deux cours initial de trois semaines de l'activité phosphatase des indicateurs de contrôle des drogues, kreatinfoskinazy transaminases et bilirubine la densité de chaque semaine, et dans les cours suivants au moins une fois dans l'intervalle entre les injections.

Si l'un des effets suivants apparaît dans un intervalle quelconque entre les perfusions, le dosage de Yondelis la prochaine fois est réduit à 1,2 mg / m² - pour la monothérapie et 0,9 mg / m² - pour un complexe:

• agranulocytose inférieure à 0,5 × 10 10 cellules / μl, restant plus de cinq jours ou compliquée par une augmentation de la température ou une infection;
• diminution du nombre de plaquettes inférieure à 25 x 10³ cellules / μl;
• la densité de la bilirubine est supérieure à la norme maximale;
• l'indice d'activité des phosphatases dépassant le maximum maximum de plus de 2,5 fois (différencier avec les écarts dans les changements pathologiques dans le système squelettique);
• l'indice d'activité des aminotransférases dépassant le maximum de la norme est plus de 2,5 fois, et non récupéré après trois semaines;

Avec un traitement complexe (dosage de dosoxy réduit à 25 mg / m²):

• l'indice d'activité des aminotransférases dépassant le maximum de la norme est plus de 5 fois, et non récupéré en trois semaines;
• toute manifestation indésirable de III-IVst. Gravité (par exemple, insomnie, anorexie, myalgie).

Augmenter le précédemment abaissé en raison de la dose d'intoxication dans les cours suivants du médicament n'est pas recommandé. En cas d'intoxication médicamenteuse avec son effet clinique favorable simultané, le dosage est encore réduit (monothérapie - jusqu'à 1 mg / m², traitement complexe - jusqu'à 0,75 mg / m²).

Si une réduction supplémentaire de la dose est nécessaire, il faut envisager la possibilité d'interrompre le traitement.

Pour éliminer l'effet toxique sur la composition du sang, les cours ultérieurs du médicament comprennent des facteurs stimulant les colonies.

Chez les patients âgés présentant des néoplasmes de localisation et d'oncogenèse différentes, il n'y a pas de différences significatives dans les indices d'innocuité ou d'efficacité. Le fait que les patients appartiennent à des groupes d'âge différents n'influence pas la pharmacocinétique et ne nécessite pas de changement de dosage.

Traitement Yondelis des personnes atteintes de dysfonctionnement hépatique n'a pas fait l'objet d'une enquête approfondie. Les prescriptions précises pour le dosage initial de Yondelis pour ce groupe de patients ne sont pas encore disponibles, cependant, dans leur traitement il est nécessaire d'ajuster la dose pour éliminer le risque d'hépatotoxicité.

Yondelis n'est pas recommandé chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal et dans l'enfance, car son impact sur ces catégories n'a pas été étudié.

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Utiliser Yondelis pendant la grossesse

Les femmes enceintes et allaitantes devraient être contre-indiquées. Ce médicament peut contribuer à l'émergence de pathologies congénitales.

Les personnes en âge de procréer dans le traitement de Yondelis devraient utiliser des contraceptifs pendant et après le traitement (patientes - trois mois, hommes - 5 mois).

Les femmes enceintes, le patient est obligé d'aviser immédiatement le médecin traitant.

Contre-indications

Sensibilisation aux ingrédients de Yondelis, un processus infectieux intensif.

Avec prudence dans les cas de dysfonctionnement hépatique et / ou rénal, une augmentation de l'indice de créatine kinase, dysfonction de la moelle osseuse.

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Effets secondaires Yondelis

Très probable - agranulocytose, des nausées, des vomissements, augmentation de l'activité de l'aspartate aminotransférase et alanine aminotransférase, l'anémie, la faiblesse, la numération plaquettaire a diminué, l'absence totale d'appétit, diarrhée.

Parfois, le développement d'effets indésirables a entraîné la mort de patients - avec une monothérapie par Yondelis (1,9% des cas), avec un traitement complexe (0,9%). Le résultat létal vient habituellement d'une combinaison d'effets indésirables de la drogue, incl. Une forte diminution des érythrocytes, des leucocytes, des plaquettes, agranulocytose fébrile (parfois - une septicémie), hépatique, une insuffisance rénale ou de plusieurs organes et de la nécrose du muscle.

Vient ensuite une liste des effets secondaires attribués au probable en rapport avec l'utilisation de ce médicament et observée au moins 1% des cas.

Pour comparer la fréquence des effets secondaires:

• une probabilité élevée (très souvent) - au moins 0,1%,
• souvent (souvent) - au moins 0,01 à 0,1%,
• rarement - au moins 0,001% à 0,01%.

Anormaux indices de laboratoire: un grand pourcentage d'activité de kreatinfoskinazy augmentation dans le sérum (III-IV Art - 4%.), Augmentation de la densité de la créatinine, diminution de la densité de l'albumine; très souvent - perte de poids; dans environ un quart des cas, le taux de créatine kinase augmente à différents degrés, moins de 1% d'entre eux - en combinaison avec une nécrose musculaire.

Les déviations de la norme des fonctions de l'hématopoïèse: une forte probabilité d'agranulocytose, une diminution du nombre de plaquettes, des érythrocytes, des leucocytes, l'anémie; souvent - agranulocytose fébrile.

Agranulocytose manifeste le plus souvent une intoxication hématologique, ce symptôme de III et IV siècle. A été retracé dans 19% et 8% des cours de Yondelis, respectivement. L'agranulocytose était réversible, avec peu ou pas de fièvre et / ou d'endémie.

La diminution du nombre de plaquettes a été tracée dans 3% et moins de 1% des cours, respectivement. Les manifestations d'hémorragie, qui sont survenues à cause de cela, étaient inférieures à 1% des patients traités uniquement par Yondelis.

La réduction de l'hémoglobine - avec la thérapeutique seulement Yondelis et dans le complexe chez 93% et 94% des patients, respectivement. Ce symptôme de III et IV st. A été retracé dans 3% et 1% des cours, respectivement.

Les écarts par rapport aux fonctions normales du système digestif: probabilité élevée nausées (III-IV St.- 6%), vomissements (III-IV de 6,5%), la constipation -; (III-IV Art moins de 1%.) souvent - diarrhée (III-IV st- - moins de 1%), stomatite (III-IV st- - moins de 1%), douleurs abdominales et épigastriques, indigestion.

Anormales fonctions du système hépatobiliaire: une forte probabilité de l'élévation du niveau de la bilirubine (. III v - 1%), une augmentation de l'activité d'alanine aminotransférase (III v - 38%, IV v - 3% ..), l'aspartate aminotransférase (III St.- 44%, IV 7%), déviation de la norme de la phosphatase alcaline et de la gamma-glutamyltransférase.

L'index de bilirubine s'est élevé à un maximum dans environ une semaine, une autre semaine était assez pour le normaliser. Une partie des conséquences indésirables sous la forme d'un ictère, l'augmentation du foie et de la douleur dans sa région, ainsi qu'une partie du décédé en raison de violations de l'activité hépatique des patients, ne dépasse pas 1%.

Augmentation temporelle de l'intensité de l'alanine aminotransférase et de l'aspartate aminotransférase III st. A été trouvé dans 12% et 20% des cours, et IV dans 1% et 2% dans les cours, respectivement. La demi-période d'atteinte de l'indice le plus élevé était de cinq jours. Dans la plupart des cas, l'indice d'activité de ces enzymes a diminué d'environ deux semaines à Ist. Ou à la norme, dans moins de 2% des cycles - le processus de normalisation a légèrement dépassé trois semaines. Une augmentation du nombre de perfusions chez le patient a contribué à une tendance à la normalisation de l'activité enzymatique.

Déviations de la norme des fonctions du système nerveux: une plus grande probabilité d'un mal de tête; polyneuropathie souvent sensorielle, parrerexie, vertiges, paresthésie, insomnie.

Les déviations de la norme des fonctions du système cardio-vasculaire: une forte probabilité d'hypotension, les marées de sang.

Déviations de la norme des fonctions du système respiratoire: une forte probabilité de dyspnée (III-IV st - 2%), toux.

Déviations de la norme des fonctions de la peau: forte probabilité de perte de cheveux (en monothérapie - 3%).

Déviations de la norme des fonctions du système musculo-squelettique: douleurs fréquentes dans le bas du dos, ainsi que les articulations et les muscles.

Déviations de la norme des fonctions métaboliques: une forte probabilité de manque d'appétit (III-IV st - moins de 1%); souvent déshydratation, une diminution de la teneur en potassium dans le sang.

Autres effets secondaires: probabilité élevée de faiblesse (grade III-IV - 9%), augmentation de la fatigue (grade III-IV - 1%); souvent - l'addition des infections secondaires, la fièvre, l'oedème périphérique, les réactions locales à l'administration de trabektidine.

Selon les résultats des études post-enregistrement, il y a eu peu d'épisodes de pénétration du médicament dans le tissu avec leur nécrotisation et la nécessité d'une exérèse chirurgicale de ces sites tissulaires.

Occasionnellement, il y avait une manifestation de dysfonctionnement hépatique aigu (y compris des cas létaux) chez les patients sur le fond d'une clinique d'accompagnement sévère avec des perfusions de trabécadine.

Facteurs de risque, pouvant contribuer à l'augmentation marquée des propriétés toxiques de la trabéctidine constatée dans ces situations:

• le dosage de la drogue n'a pas rencontré le recommandé;
• la réaction avec les biomes compétitifs de l'isoenzyme CYP3A4 ou de ses inhibiteurs est probable;
• Il n'y avait pas de traitement prophylactique (dexaméthasone).

Surdosage

Informations sur les effets des doses de Yondelis, dépassant le recommandé, maigre. Les principaux symptômes attendus sont les effets toxiques sur le tube digestif et le foie, ainsi que la suppression de la moelle osseuse.

Parce que à ce jour, un antidote spécifique pour ce médicament n'est pas détecté, en cas de dépassement de la dose recommandée, il est nécessaire de surveiller régulièrement le bien-être du patient et, si nécessaire, fournir une assistance symptomatique.

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Interactions avec d'autres médicaments

L'association avec des médicaments inactivant l'isoforme du cytochrome 450 CYP3A4 (le principal catalyseur du métabolisme de Yondelis) peut ralentir l'excrétion de la substance active du médicament et augmenter sa concentration dans le sang. Si l'utilisation simultanée de Yondelis avec l'aprépitant, le fluconazole, le ritonavir, le kétoconazole et la clarithromycine, etc. Est provoquée par nécessité, il est alors nécessaire de surveiller régulièrement les manifestations de toxicité.

Des études de pharmacocinétique suggèrent que l'accumulation de trabaktidine augmente dans le cas d'une utilisation combinée avec de la dexaméthasone (de 19%).

L'administration concomitante de rifampicine, de phénobarbital et de préparations contenant du millepertuis, induisant l'isoforme du cytochrome 450 CYP3A4, augmente la vitesse de purification de la trabektidine.

L'administration, conjointement avec des médicaments qui oppriment la protéine de résistance multiple aux médicaments, par exemple la cyclosporine, affecte la distribution et / ou l'excrétion de trabektidine (par conséquent, ces combinaisons doivent être utilisées avec précaution).

 L'ingrédient actif de Jondelis dans des conditions de laboratoire n'a pas montré de propriétés activatrices ou retardatrices vis-à-vis des isoformes de base du cytochrome P450.

Au cours de l'étude, les paramètres pharmacocinétiques du plasma sanguin à l'aide de Doxil (30 mg / m²) en concomitance avec Yondelis (1,1 mg / m²) étaient similaires à ceux de Doxil en monothérapie.

La co-administration avec la phénytoïne n'est pas indiquée, car elle peut entraîner une augmentation des crises.

L'utilisation conjointe avec des vaccins vivants atténués n'est pas montrée.

Pendant le traitement, vous ne devriez pas boire d'alcool, tk. L'intoxication hépatique est augmentée. 

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Conditions de stockage

Garder conformément au régime de température de 2-8 ° C. Tenir à l'écart des enfants. 

Durée de conservation

Pas plus de 3 ans.