Bipolar Affective Disorder - Treatment

Le traitement du trouble bipolaire est principalement réalisé avec des stabilisateurs de l’humeur, tels que le lithium, la carbamazépine ou l’acide valproïque.

Mais parfois, ils ont recours à des médicaments relativement nouveaux: olanzapine, rispéridone, lamotrigine, gabapentine, antagonistes calciques. Le traitement se déroule en plusieurs phases: la phase de stabilisation « aiguë », qui consiste à stopper l'épisode maniaque, parfois à l'aide de plusieurs médicaments; la phase de stabilisation et la phase de traitement préventif à long terme afin de prévenir de nouveaux épisodes.

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Préparations au lithium

Le lithium est utilisé médicalement depuis longtemps et a été testé avec plus ou moins de succès pour un large éventail d'affections. Au début des années 1900, il était souvent inclus dans les médicaments populaires en vente libre, souvent considérés comme « guérison universelle ». Les préparations à base de lithium étaient recommandées pour des affections allant du simple malaise à toutes sortes de « dysfonctionnements du système nerveux ». Le lithium était également utilisé pour traiter la goutte et, dans les années 1940, il était même utilisé comme substitut du sel. En 1949, Cade a utilisé avec succès le lithium pour traiter une affection qu'il appelait « agitation psychotique ». Cette découverte aurait pu révolutionner le traitement du trouble bipolaire, qui, à l'époque, était pratiquement incurable. Cependant, ce n'est qu'en 1970 que la FDA a approuvé l'utilisation du lithium pour le traitement de la manie aiguë. De nombreuses études en double aveugle contrôlées par placebo ont montré que le lithium est efficace chez 70 à 80 % des patients atteints de manie aiguë. Cependant, des études récentes ont montré que le lithium était moins efficace, ce qui pourrait s'expliquer par une proportion plus élevée de patients résistants au traitement ou souffrant de manie mixte, chez lesquels la monothérapie au lithium est moins efficace. Néanmoins, le lithium reste le médicament le plus étudié du groupe des agents normothymiques.

Le lithium est utilisé dans le traitement du trouble bipolaire et à titre préventif. Des études contrôlées contre placebo ont montré qu'un traitement au lithium à long terme a permis de réduire le nombre et l'intensité des épisodes affectifs chez environ 70 % des patients. Environ 50 % des patients qui arrêtent brutalement le lithium à titre préventif connaissent une rechute dans les 5 mois. Avec un sevrage plus progressif, le taux de rechute passe de 94 % (sur une période de 5 ans) à 53 %.

Certaines caractéristiques individuelles des patients permettent de prédire l'effet du lithium. Par exemple, dans la manie classique (« pure »), l'efficacité du lithium est significativement plus élevée que dans la manie mixte ou dysphorique. En revanche, le lithium est moins efficace en présence de cycles courts (rapides). Les préparations à base de lithium entraînent une amélioration chez 60 % des patients atteints de trouble bipolaire sans cycles courts, et seulement chez 18 à 25 % des patients présentant de tels cycles. L'abus concomitant de substances psychotropes prédit une faible efficacité du lithium, mais l'échec de ces médicaments par le passé ne signifie pas qu'une nouvelle tentative de traitement sera inefficace.

Bien que le lithium ait l'un des indices thérapeutiques les plus faibles parmi les autres psychotropes, il est utilisé avec succès par de nombreux patients atteints de trouble bipolaire. La concentration plasmatique thérapeutique de lithium est généralement de 0,6 à 1,2 mEq/L, bien que les patients plus jeunes nécessitent parfois des concentrations plus élevées et les patients plus âgés des concentrations plus faibles. Les effets secondaires les plus fréquents du lithium sont la soif, la polyurie, les pertes de mémoire, les tremblements, la prise de poids, la somnolence, la fatigue et la diarrhée. Les effets secondaires suivants sont le plus souvent à l'origine de l'arrêt du médicament (par ordre décroissant de fréquence): perte de mémoire, prise de poids, tremblements et perte de coordination, polyurie, somnolence et fatigue. Les tremblements causés par le lithium peuvent être aggravés par la caféine, ce qui doit être signalé au patient. Les tremblements sont généralement bien soulagés par les bêtabloquants. Le lithium peut provoquer des effets secondaires gastro-intestinaux (tels que des nausées ou des selles molles) et aggraver le psoriasis ou l'acné. De plus, le lithium provoque souvent une granulocytose bénigne. La fonction thyroïdienne peut être altérée pendant le traitement au lithium, avec une hypothyroïdie cliniquement évidente dans 5 % des cas et une élévation du taux de TSH dans 30 % des cas. Une augmentation des titres d'auto-anticorps antithyroïdiens est observée chez 15 à 30 % des patients. Une hyperparathyroïdie peut également se développer pendant le traitement au lithium, mais beaucoup moins fréquemment que l'hypothyroïdie.

Le lithium réduit la réabsorption d'eau dans les tubules distaux et les canaux collecteurs, ce qui entraîne une altération de la fonction de concentration rénale et le développement d'une polyurie. Celle-ci, à son tour, provoque une polydipsie et (en cas de consommation de boissons gazeuses ou de jus sucrés) une prise de poids. Cependant, il n'existe aucune preuve convaincante que le lithium à doses thérapeutiques provoque un dysfonctionnement rénal irréversible.

L'effet du lithium sur le cœur entraîne un aplatissement et une inversion de l'onde T, une bradycardie et un allongement de la période de repolarisation du nœud sinusal. Comme il existe actuellement d'autres agents normothymiques entraînant moins d'effets secondaires cardiovasculaires, les patients présentant une bradycardie sinusale ou une faiblesse du nœud sinusal doivent s'abstenir de prendre des préparations à base de lithium ou les utiliser avec une extrême prudence.

Outre les préparations de lithium standard (par exemple, escalite, litonate, lithotabs), des formes galéniques à libération contrôlée (par exemple, escalite CR) ou à libération prolongée (lithobid) sont actuellement produites. Ces préparations contiennent du carbonate de lithium. Cependant, le citrate de lithium est également produit sous forme de sirop (cibalite S). Dans ce cas, 300 mg de carbonate de lithium ou 5 ml de citrate de lithium contiennent 8 mEq de lithium. Le lithium est complètement absorbé par voie orale; sa concentration plasmatique maximale est atteinte après 1 à 1,5 heure (avec la préparation standard) ou après 4 à 4,5 heures (avec les formes à libération contrôlée et prolongée). Le lithium est principalement excrété par les reins. La période de demi-élimination est de 18 à 24 heures.

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de lithium, à l'exception de l'aspirine et du sulindac. Les diurétiques et les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) peuvent également augmenter les concentrations sériques de lithium en augmentant l'excrétion rénale de sodium et en diminuant ainsi l'excrétion de lithium.

Utilisation de préparations à base de lithium dans la manie aiguë

Le lithium est encore largement utilisé pour traiter les épisodes maniaques, mais comme son effet prend 5 à 10 jours pour se manifester, un traitement complémentaire est souvent nécessaire. Un ECG, des tests de la fonction rénale et des tests de la fonction thyroïdienne sont nécessaires avant toute prescription de lithium. Les femmes ayant une fonction reproductive normale doivent également effectuer un test de grossesse, le lithium étant tératogène. Le traitement par lithium est généralement instauré à une dose de 600 à 1 200 mg/jour, répartie en plusieurs prises. Une lithémie thérapeutique (0,8 à 1,2 mEq/L) est atteinte chez la plupart des patients à une dose de 1 200 à 1 800 mg/jour. La lithémie est mesurée tous les 4 à 5 jours pendant la titration. Différentes méthodes ont été développées pour déterminer la dose de lithium nécessaire pour atteindre une lithémie thérapeutique. Selon l'une d'elles, la lithémie est mesurée 24 heures après le début du traitement, selon une autre, après 12, 24 et 36 heures. Selon la troisième méthode, il est nécessaire de prélever deux échantillons de sang et un échantillon d'urine 4 heures après le début du traitement afin d'évaluer la clairance de la créatinine. Malgré la diversité des méthodes, de nombreux cliniciens choisissent encore la dose de manière empirique, en tenant compte des effets thérapeutiques et secondaires. La concentration sérique du médicament est généralement estimée 12 heures après la dernière dose. Si l'état du patient reste stable malgré un traitement au lithium à long terme, la concentration de lithium, ainsi que les fonctions rénale et thyroïdienne, sont généralement contrôlées tous les 6 à 12 mois. Un comprimé d'escalite, de lithonate, de lithotabs et de lithobide contient 300 mg de médicament, un comprimé d'escalite CR – 450 mg; 5 ml de Cibalit-S liquide équivalent à 300 mg de carbonate de lithium.

L'effet toxique du lithium peut survenir à des concentrations habituellement considérées comme thérapeutiques, notamment chez les patients âgés. Les premiers signes d'intoxication sont l'ataxie, des tremblements et une dysarthrie. Une augmentation des concentrations de lithium peut entraîner des conséquences plus graves: troubles ou dépression de la conscience, notamment coma, fasciculation, myoclonie; le décès est également possible. Les facteurs de risque d'intoxication contribuant à une augmentation de la concentration sérique de lithium comprennent la prise d'une dose importante, une diminution de la clairance (avec atteinte rénale, interaction avec d'autres médicaments, régime pauvre en sel) et une diminution du volume de distribution (déshydratation). Les facteurs augmentant la sensibilité de l'organisme à l'effet toxique du lithium comprennent l'âge, les maladies somatiques ou neurologiques. En cas d'effets toxiques légers, le traitement consiste à interrompre le traitement et à assurer une hydratation suffisante. Dans les cas plus graves, une diurèse forcée est utilisée pour éliminer le lithium, et dans les cas mettant en jeu le pronostic vital, une hémodialyse. En cas de suspicion de surdosage de lithium, son taux plasmatique doit être mesuré au moins deux fois à au moins 4 heures d'intervalle, la deuxième mesure devant être inférieure à la première. Cependant, lors de la prise d'un médicament anticholinergique, en raison de l'inhibition de la motilité gastro-intestinale, l'absorption du lithium peut être ralentie, de sorte que la concentration atteint son pic avec un certain retard.

On pensait auparavant que la prise de lithium pendant la grossesse augmentait considérablement le risque de développer une anomalie d'Ebstein chez le fœtus. Cependant, des études récentes ont montré que ce risque est plus faible qu'on ne le pensait. Avant de prescrire un psychotrope pendant la grossesse, il convient d'en évaluer soigneusement les bénéfices et les risques. Il convient de noter que le lithium pendant la grossesse semble plus sûr pour le fœtus que la carbamazépine ou l'acide valproïque. La dose de lithium est généralement augmentée pendant la grossesse en raison de l'augmentation du volume de distribution. Le travail s'accompagnant d'importantes fluctuations du volume liquidien, des ajustements posologiques appropriés sont nécessaires. De nombreux médecins prescrivent un traitement prophylactique au lithium aux patientes enceintes atteintes de trouble bipolaire peu avant l'accouchement, car le risque de rechute est élevé en période post-partum.

Acide valproïque

Plusieurs médicaments antiépileptiques se sont avérés efficaces dans le traitement du trouble bipolaire, notamment l'acide valproïque (Depakote), la carbamazépine (Tegretol), la lamotrigine (Lamictal), la gabapentine (Neurontin) et le clonazépam. L'acide valproïque est actuellement approuvé par la FDA pour le traitement des épisodes maniaques aigus dans le trouble bipolaire. Avant que Meunier ne découvre ses propriétés antiépileptiques, l'acide valproïque était utilisé comme solvant pour certains médicaments. Trois ans plus tard, en 1966, Lambert a signalé pour la première fois son efficacité dans le traitement du trouble bipolaire. Le médicament le plus couramment utilisé aux États-Unis pour le traitement du trouble bipolaire est le divalproex sodique (Depakote), qui contient du valproate de sodium et de l'acide valproïque dans un rapport 1:1. Ce médicament est enrobé d'un enrobage entérique. L'acide valproïque est également disponible sous forme pure (dépakine), mais ce médicament provoque plus souvent des effets secondaires gastro-intestinaux que le divalproex sodique.

L'acide valproïque est presque entièrement absorbé après administration orale. Les concentrations maximales sont atteintes 1 à 4 heures après la prise d'acide valproïque et environ 3 à 4 heures après la prise de divalproex sodique. Avec les gélules de divalproex sodique contenant de petites particules enrobées (« sprinkles »), la concentration atteint son maximum environ 1,5 heure plus tard. La prise alimentaire retarde également l'absorption de l'acide valproïque. À une concentration sérique de 40 μg/ml, 90 % de l'acide valproïque est lié aux protéines plasmatiques, tandis qu'à une concentration de 130 μg/ml, seulement 82 % de la substance est liée aux protéines plasmatiques. La liaison de l'acide valproïque aux protéines est réduite chez les personnes atteintes d'une maladie hépatique chronique, d'une maladie rénale et chez les personnes âgées. Certains médicaments (par exemple, l'aspirine) peuvent déplacer l'acide valproïque de sa liaison aux protéines. Comme le médicament est principalement métabolisé par le foie, en cas d'atteinte hépatique, son élimination est limitée, ce qui nécessite une réduction de la posologie. La demi-vie de l'acide valproïque varie de 6 à 16 heures. Son effet thérapeutique a été associé à divers mécanismes, notamment une augmentation de la transmission GABAergique, des modifications du courant ionique dans les canaux sodiques ou potassiques des membranes neuronales, une diminution de la circulation de la dopamine et une diminution du courant ionique dans les canaux associés aux récepteurs NMDA du glutamate.

Des études contrôlées ont montré que l'acide valproïque est supérieur au placebo et non inférieur au lithium dans la manie aiguë. Une étude de 3 semaines, en double aveugle, contrôlée par placebo, a démontré l'efficacité de l'acide valproïque chez des patients atteints de manie aiguë qui ne répondaient pas ou toléraient mal le lithium. Des résultats similaires ont été obtenus dans une autre étude en double aveugle, contrôlée par placebo, comparant l'efficacité de l'acide valproïque et du lithium. Dans cette étude, des patients hospitalisés atteints de troubles maniaques (selon les critères diagnostiques de recherche) se sont vu prescrire un placebo, de l'acide valproïque (dose initiale de 250 mg, puis augmentée à 2500 mg/jour) ou du carbonate de lithium. Aux jours 7, 14 et 21 de l'étude, la dose moyenne d'acide valproïque était respectivement de 1116, 1683 et 2006 mg/jour, et la dose de lithium était de 1312, 1869 et 1984 mg/jour. Les résultats ont montré que l’acide valproïque était supérieur au placebo et égal au lithium en termes d’efficacité.

Pour obtenir un effet plus rapide en cas de manie aiguë, le traitement peut être débuté par une dose de charge (saturation) de 20 mg/kg. Une petite étude ouverte a montré que cette technique entraînait une amélioration significative chez 53 % des patients, avec une bonne tolérance. Avec cette technique, l'effet se produit aussi rapidement qu'avec l'halopéridol. La réponse rapide permet d'utiliser le même médicament en traitement aigu et en prophylaxie.

Aucune étude prospective contrôlée par placebo n'a encore été menée sur l'efficacité de l'acide valproïque dans le traitement prophylactique du trouble bipolaire. Les résultats d'études ouvertes indiquent que le valproate est efficace en traitement à long terme et réduit le nombre et l'intensité des épisodes affectifs. Dans une étude prospective ouverte portant sur 101 patients atteints de trouble bipolaire de type I ou II présentant des cycles courts, l'acide valproïque s'est révélé efficace dans 87 % des cas, tant dans le traitement des états maniaques et mixtes aigus qu'en traitement prophylactique. Comme de nombreux autres agents normothymiques, l'acide valproïque est plus efficace pour prévenir les épisodes maniaques et mixtes que les épisodes dépressifs. Selon les résultats de quatre études ouvertes, seuls 58 des 195 patients (30 %) ayant présenté un épisode dépressif ont connu une amélioration significative sous traitement par acide valproïque.

L'acide valproïque présente des avantages par rapport au lithium dans le traitement des patients présentant des cycles courts, des manies mixtes ou dysphoriques et des manies secondaires. On ignore encore s'il existe une différence d'efficacité entre l'acide valproïque et le lithium dans le traitement des patients présentant des cycles maniaques « purs » et ceux présentant des cycles longs.

L'acide valproïque est généralement bien toléré. Les effets secondaires les plus fréquents sont des troubles gastro-intestinaux, une légère augmentation des transaminases hépatiques et des troubles neurologiques tels que des tremblements ou une sédation. Les troubles gastro-intestinaux peuvent inclure des nausées, des vomissements, une dyspepsie, une anorexie et une diarrhée. Ces effets secondaires sont généralement plus prononcés au début du traitement et s'atténuent avec le temps. Ils peuvent être atténués par l'utilisation de gélules spéciales de divalproex sodique, ainsi que par la prescription d'antagonistes des récepteurs H2 de l'histamine ou de cisapride (propulsid) à court terme. La plupart des médecins ne prennent aucune autre mesure lorsque les transaminases augmentent de 2 à 3 fois au-dessus de la normale, si ce n'est une réduction de la dose, et uniquement si cela est cliniquement justifié. Une thrombopénie transitoire, pouvant entraîner un allongement du temps de saignement et l'apparition de pétéchies et d'ecchymoses, est parfois observée avec l'acide valproïque. Les patients peuvent également ressentir une augmentation de l'appétit et une prise de poids. Une insuffisance hépatique a également été rapportée avec l'acide valproïque, mais cette complication est principalement observée chez les enfants de moins de 2 ans épileptiques. L'utilisation d'acide valproïque au cours du premier trimestre de la grossesse entraîne des anomalies du tube neural dans 1 à 1,5 % des cas. Des malformations cardiaques congénitales ont également été rapportées chez des enfants dont la mère avait pris de l'acide valproïque pendant la grossesse. Cependant, la plupart de ces cas proviennent d'études portant sur des femmes épileptiques, et ce groupe présente une incidence plus élevée de malformations congénitales que la population générale.

L'acide valproïque peut interagir avec des médicaments qui se lient fortement aux protéines plasmatiques. De plus, il peut interagir avec des médicaments qui affectent la coagulation sanguine. Contrairement à de nombreux autres anticonvulsivants, le valproate n'est pas un inducteur des enzymes microsomales hépatiques, bien qu'il puisse inhiber le métabolisme d'autres médicaments.

L'acide valproïque est disponible sous différentes formes et dosages. Une gélule de divalproex sodique, constituée de petites particules enrobées (dépakote-sprinkles), contient 125 mg de principe actif; les gélules de divalproex sodique à libération prolongée (dépakote) contiennent 125, 250 et 500 mg. L'acide valproïque (dépakine) est disponible en gélules de 250 mg ou en solution (250 mg/5 ml).

Avant de prescrire de l'acide valproïque, un examen clinique doit être réalisé, comprenant des tests de la fonction hépatique et une numération globulaire complète (y compris la numération plaquettaire). Les femmes dont la fonction reproductive est intacte doivent effectuer un test de grossesse, car le valproate a un effet tératogène. Le traitement débute généralement par une dose de 500 à 1 000 mg/jour, fractionnée en plusieurs prises, mais une dose de charge (saturante) de 20 mg/kg est parfois prescrite. Lors de l'ajustement posologique, la concentration sérique du médicament doit être mesurée régulièrement (par exemple, toutes les 12 heures). La concentration plasmatique thérapeutique minimale est généralement d'environ 50 µg/ml, la fourchette thérapeutique se situant entre 50 et 120 µg/ml. Lors du traitement par l'acide valproïque, il est recommandé de prendre des multivitamines contenant du zinc et du sélénium afin de prévenir la chute des cheveux, potentiellement causée par le médicament. Au début du traitement, il est nécessaire de réaliser régulièrement (une fois toutes les 1 à 2 semaines) un bilan sanguin (y compris un dosage des plaquettes) et des analyses hépatiques. En cas de traitement prolongé, une fois l'état du patient stabilisé, ces paramètres peuvent être évalués à intervalles d'environ 6 mois. Une augmentation temporaire des transaminases est possible pendant le traitement, mais elle n'est généralement pas cliniquement significative. À l'arrêt du traitement, les paramètres reviennent à la normale. Cependant, les transaminases doivent être contrôlées régulièrement jusqu'à leur stabilisation. Il en va de même pour les paramètres hématologiques. Le patient doit être averti qu'il doit immédiatement informer son médecin de la survenue d'un saignement.

Carbamazépine

La carbamazépine (Tegretol, Finlepsin) est utilisée en Europe depuis les années 1960 pour traiter l'épilepsie et les syndromes douloureux paroxystiques, principalement la névralgie du trijumeau. Son efficacité dans le traitement du trouble bipolaire paroxystique a été signalée pour la première fois en 1971. En 1974, la carbamazépine a été approuvée aux États-Unis pour le traitement de l'épilepsie, puis pour le traitement de la névralgie du trijumeau. À ce jour, l'utilisation de la carbamazépine pour le traitement du trouble bipolaire n'a pas été approuvée par la FDA, bien que ce médicament soit souvent utilisé à cette fin.

Chimiquement, la carbamazépine appartient à la famille des iminostilbènes et sa structure est similaire à celle des antidépresseurs tricycliques. De nombreuses études ont démontré son efficacité dans les crises convulsives généralisées et les crises d'épilepsie psychomotrices. Les propriétés anticonvulsivantes de la carbamazépine seraient liées à sa capacité à réduire la réponse polysynaptique et à bloquer la potentialisation post-tétanique. Le mécanisme d'action de la carbamazépine sur le BPAR reste flou, bien que des tentatives aient été faites pour expliquer l'effet antimaniaque du médicament par son effet sur les canaux sodiques, le fonctionnement des systèmes associés à l'acétylcholine, l'adénosine, l'aspartate, la dopamine, le GABA, le glutamate, la noradrénaline, la sérotonine et la substance P. La carbamazépine agit également sur le système du « second messager », réduisant l'activité de l'adénylate cyclase et de la guanylate cyclase, ainsi que sur le système phosphoinositol.

L'absorption de la carbamazépine après administration orale est très variable, avec une biodisponibilité moyenne de 75 à 85 %. Sous forme de suspension, la concentration plasmatique atteint son pic après 1,5 heure, sous forme de comprimés standard après 4 à 5 heures, et sous forme à libération prolongée après 3 à 12 heures.

Environ 75 % du médicament absorbé se lie aux protéines plasmatiques. La concentration de carbamazépine dans le liquide céphalorachidien est approximativement égale à la concentration du médicament libre dans le plasma. La carbamazépine est principalement métabolisée dans le foie par le système du cytochrome P450. Le principal métabolite, le 10,11-époxyde, est formé avec la participation de l'isoenzyme CYP3A4. Son activité est approximativement identique à celle du médicament principal et sa concentration représente environ 50 % de celle de la carbamazépine. L'administration simultanée d'acide valproïque et de carbamazépine entraîne une accumulation du 10,11-époxyde. Comme de nombreux anticonvulsivants, la carbamazépine est un inducteur des enzymes microsomales hépatiques. L'induction de l'isoenzyme CYP3A4 peut entraîner plusieurs interactions médicamenteuses cliniquement significatives. La carbamazépine accélère son propre métabolisme. Après 3 à 5 semaines de traitement, sa demi-période d'élimination passe de 25 à 65 heures à 12 à 17 heures. Il est donc nécessaire d'augmenter progressivement la dose afin de maintenir la concentration sanguine thérapeutique atteinte en début de traitement. L'intensité du métabolisme de la carbamazépine revient rapidement à la normale à l'arrêt du traitement. Après 7 jours de pause médicamenteuse, l'auto-induction diminue de plus de 65 %. Ainsi, si le patient a arrêté le traitement de lui-même, il doit se voir prescrire, lors de la reprise du traitement, une dose inférieure à celle prise avant l'arrêt du traitement. Une augmentation progressive de la dose est ensuite nécessaire au fur et à mesure que l'auto-induction se développe.

L'efficacité de la carbamazépine dans le trouble bipolaire a été démontrée par plusieurs études menées sur de petits groupes de patients, où elle a été comparée à l'efficacité d'un placebo, de préparations à base de lithium et de neuroleptiques. Selon ces études, la carbamazépine en monothérapie s'est avérée efficace dans la manie aiguë dans 50 % des cas, le lithium dans 56 % des cas et les neuroleptiques dans 61 % des cas. Cependant, les différences d'efficacité entre les médicaments n'étaient pas statistiquement significatives. L'effet de la carbamazépine se manifeste aussi rapidement que celui d'un neuroleptique, mais un peu plus rapidement que celui du lithium. Comme d'autres médicaments normothymiques, la carbamazépine est moins efficace dans la dépression, avec une amélioration constatée chez seulement 30 à 35 % des patients. La carbamazépine est particulièrement efficace dans le traitement du trouble bipolaire par cycles courts. La présence de cycles courts, de manie mixte ou dysphorique permet de prédire une bonne réponse à la carbamazépine. L’absence d’amélioration avec un autre anticonvulsivant ne signifie pas que la carbamazépine sera également inefficace.

Les effets secondaires les plus fréquents de la carbamazépine, dus à son effet sur le système nerveux central, comprennent les étourdissements, la somnolence, les troubles de la coordination, la confusion, les céphalées et la fatigue. Une augmentation progressive de la dose réduit leur probabilité au minimum. L'effet toxique de la carbamazépine peut se manifester par une ataxie, des étourdissements, une vision double et une somnolence. Des concentrations sériques élevées de carbamazépine peuvent entraîner un nystagmus, une ophtalmoplégie, des symptômes cérébelleux, des troubles de la conscience, des convulsions et une insuffisance respiratoire. Les nausées, les vomissements et les troubles gastro-intestinaux, s'ils surviennent, sont plus fréquents en tout début de traitement. Chez certains patients, le nombre de leucocytes diminue, mais il ne descend généralement pas en dessous de 4 000. Une thrombocytopénie est parfois observée. Une insuffisance hématopoïétique sévère est de nature idiosyncrasique et survient chez 1 patient sur 10 000 à 125 000. La carbamazépine peut provoquer une éruption cutanée; dans ce cas, de nombreux médecins interrompent le traitement. Une hyponatrémie peut survenir pendant le traitement par carbamazépine, en raison de son effet antidiurétique. L'incidence de l'hyponatrémie varie de 6 à 31 %, le risque étant plus élevé chez les personnes âgées.

La carbamazépine a un effet tératogène et, lorsqu'elle est utilisée au cours du premier trimestre de la grossesse, elle augmente le risque d'anomalies du tube neural, d'hypoplasie de la plaque unguéale, d'anomalies du crâne facial et de retard de développement.

La carbamazépine interagit avec plusieurs autres médicaments en raison de sa capacité à induire le cytochrome P450 (CYP3F4). Il convient de prêter une attention particulière au fait que la carbamazépine peut réduire l'efficacité des contraceptifs oraux.

Avant de prescrire de la carbamazépine, le patient doit être examiné, notamment par un bilan sanguin (avec détermination de la numération plaquettaire) et une évaluation de la fonction hépatique. Chez les femmes dont la fonction reproductive est intacte, un test de grossesse est nécessaire. Le traitement est généralement instauré à une dose de 200 à 400 mg/jour, administrée en 2 à 3 prises. Cependant, il est parfois administré avec une dose de charge (saturante) de 20 mg/kg. Pendant la période de titration, la concentration sérique du médicament doit être mesurée toutes les 12 heures. La concentration plasmatique thérapeutique est généralement comprise entre 4 et 12 μg/ml (ces valeurs résultent toutefois d'une extrapolation des données obtenues chez des patients épileptiques). La dose thérapeutique de carbamazépine varie généralement de 1 000 à 2 000 mg/jour. En l'absence de corrélation claire entre la réponse au traitement et la concentration sérique du médicament, la dose doit être choisie en fonction de l'effet obtenu, et non de la concentration sérique souhaitée. En raison de l'auto-induction du métabolisme, une augmentation de la dose (parfois le double) peut être nécessaire après 3 à 5 semaines. La carbamazépine est disponible sous forme de comprimés à croquer de 100 mg, de comprimés standard de 200 mg et de comprimés à libération prolongée de 100, 200 et 400 mg, ainsi que sous forme de suspension à 100 mg/5 ml.

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Autres médicaments pour traiter le trouble bipolaire

La clozapine (Clozaril, Leponex, Azaleptin) et l'olanzapine (Zyprexa) sont des antipsychotiques atypiques dont l'efficacité a été démontrée dans les épisodes maniaques aigus. Cependant, la nécessité d'une numération leucocytaire hebdomadaire (en raison du risque d'agranulocytose) et les effets secondaires potentiels limitent l'utilisation de la clozapine, qui est réservée aux cas de trouble de la personnalité limite résistants au traitement. Contrairement à la clozapine, l'olanzapine ne nécessite pas de numération globulaire hebdomadaire et présente un profil d'effets secondaires plus favorable. L'olanzapine en monothérapie est actuellement évaluée dans le cadre d'essais contrôlés par placebo pour le traitement des épisodes maniaques aigus. La dose thérapeutique d'olanzapine pour les épisodes maniaques aigus est généralement de 10 à 20 mg; la dose entière peut être prise en une seule prise au coucher.

La lamotrigine (Lamictal) et la gabapentine (Neurontin) sont deux anticonvulsivants de nouvelle génération potentiellement efficaces dans le traitement de la manie, bien qu'aucune étude contrôlée n'ait encore été menée. Le traitement par ces médicaments ne nécessite pas de surveillance de leurs concentrations sériques. La gabapentine est utilisée pour traiter l'épilepsie depuis 1993. Bien que sa structure soit similaire à celle de l'acide γ-aminobutyrique, son mécanisme d'action n'est pas entièrement élucidé. La gabapentine a une biodisponibilité d'environ 60 %, bien qu'elle diminue à des doses plus élevées. Seule une faible proportion du médicament se lie aux protéines plasmatiques (< 3 %). Sa demi-vie est de 5 à 7 heures. La gabapentine est excrétée sous forme inchangée dans les urines. Les effets secondaires les plus fréquents de la gabapentine sont la somnolence, les étourdissements, l'instabilité, le nystagmus, les tremblements et la vision double. La dose initiale de gabapentine est de 300 mg/jour, puis elle est augmentée de 300 mg tous les 3 à 5 jours. La dose thérapeutique pour le traitement du BPAR est généralement de 900 à 3 200 mg/jour. La gabapentine ne semble pas interagir avec l'acide valproïque ni la carbamazépine.

L'ulamotrigine, utilisée dans le traitement de l'épilepsie depuis 1994, possède également une activité normothymique. Comme la gabapentine, la lamotrigine présente un spectre d'effets secondaires favorable, mais les données sur son efficacité dans le trouble bipolaire sont actuellement insuffisantes. La lamotrigine agit en inhibant les canaux sodiques voltage-dépendants. De plus, c'est un faible antagoniste des récepteurs 5-HT3. La biodisponibilité de la lamotrigine est de 98 % et ne dépend pas de la prise alimentaire. Les concentrations sériques atteignent un maximum 1,4 à 4,8 heures après administration orale. Les effets secondaires les plus fréquents de la lamotrigine sont les étourdissements, les céphalées, la vision double, l'instabilité et les nausées. Des vomissements, des troubles de l'accommodation, une somnolence et des éruptions cutanées sont également possibles. L'apparition d'une éruption cutanée nécessite une attention particulière, car elle peut être annonciatrice du développement d'un syndrome de Stevens-Johnson et, plus rarement, d'une nécrolyse épidermique toxique, potentiellement mortelle.

La lamotrigine peut interagir avec l'acide valproïque et la carbamazépine. En motonothérapie, la dose initiale de lamotrigine est de 25 à 50 mg/jour, puis elle est augmentée de 25 à 50 mg toutes les 1 à 2 semaines. La dose thérapeutique, déterminée par l'effet clinique, varie de 100 à 400 mg/jour. Les doses supérieures à 50 mg/jour sont prescrites en plusieurs prises. En association avec l'acide valproïque, la dose initiale de lamotrigine doit être plus faible (12,5 mg/jour), puis augmentée progressivement. L'acide valproïque ralentissant le métabolisme de la lamotrigine, une augmentation rapide de la dose de lamotrigine provoque plus souvent une éruption cutanée. En revanche, en cas d'utilisation concomitante de carbamazépine, qui accélère le métabolisme de la lamotrigine, la dose de cette dernière doit être augmentée plus rapidement.

Les antagonistes calciques sont également utilisés dans le traitement du trouble bipolaire, bien que leur rôle ne soit pas totalement élucidé. L'expérience la plus importante a été acquise avec le vérapamil. La nimodipine pourrait être utile chez les patients présentant des cycles ultracourts.

Le clonazépam (Antelepsin) est une benzodiazépine très puissante utilisée dans les épisodes maniaques aigus, en monothérapie et en adjuvant (en début de traitement). Dans des études contrôlées, le clonazépam s'est révélé plus efficace que le placebo et le lithium, comparable à l'halopéridol, mais inférieur au lorazépam. Cependant, le nombre total de patients inclus dans ces études était extrêmement faible. Avec un large éventail d'agents normothymiques à disposition, les cliniciens utilisent aujourd'hui plus souvent les benzodiazépines pour renforcer l'effet d'autres médicaments antimaniaques qu'en monothérapie.

Dépression dans le trouble bipolaire

Le traitement de la dépression dans le trouble bipolaire n'a pas été aussi bien étudié que celui de la manie, malgré le fait que les épisodes dépressifs et mixtes entraînent souvent une inadaptation significative du patient. De plus, l'efficacité du traitement de la dépression dans le trouble bipolaire est difficile à évaluer en raison des rémissions spontanées fréquentes, des transitions fréquentes vers la manie et de l'administration simultanée de plusieurs médicaments, ce qui est actuellement la règle plutôt que l'exception. L'approche thérapeutique chez un patient atteint de TPL dépend de sa gravité et du traitement reçu au moment où la phase dépressive se développe. Il est tout d'abord nécessaire de reprendre le traitement normothymique ou d'augmenter sa dose jusqu'à la limite supérieure de la marge thérapeutique (si bien toléré).

Si un épisode dépressif se développe pendant la prise de lithium, il est nécessaire de mesurer la concentration plasmatique du médicament et d'examiner la fonction thyroïdienne afin d'exclure une hypothyroïdie, qui peut être causée par le lithium. La prescription de lithium comme antidépresseur pour le trouble bipolaire est efficace dans environ 30 % des cas; l'acide valproïque et la carbamazépine entraînent une amélioration chez environ le même pourcentage de patients. Les antidépresseurs sont également efficaces dans la phase dépressive du trouble bipolaire. Dans des études en double aveugle contrôlées par placebo, les antidépresseurs ont entraîné une amélioration chez 48 à 86 % des patients. L'imipramine, la désipramine, le moclobémide, le bupropion, la tranylcypromine et la fluoxétine ont efficacement réduit les manifestations dépressives chez les patients atteints de trouble bipolaire.

Cependant, il a été démontré que l'utilisation d'antidépresseurs dans le trouble bipolaire limite le risque d'induction de manie. Une analyse rétrospective des résultats d'essais cliniques a montré que le passage de la phase dépressive à la phase maniaque se produisait chez 3,7 % des patients sous sertraline ou paroxétine, 4,2 % des patients sous placebo et 11,2 % des patients sous antidépresseurs tricycliques. Dans les études d'homologation des ISRS dans le traitement de la dépression majeure, du trouble obsessionnel-compulsif et du trouble panique, l'induction de manie a été observée dans 1 % des cas.

Chez certains patients, les antidépresseurs raccourcissent les cycles du trouble bipolaire. Wihr (1988) a évalué l'effet des antidépresseurs chez 51 patients à cycles courts et 19 patients à cycles longs, dont la grande majorité étaient des femmes. Chez 73 % des patients à cycles courts, le premier épisode d'hypomanie ou de manie est survenu pendant le traitement antidépresseur, tandis que chez les patients à cycles longs, une telle relation n'a été observée que dans 26 % des cas. Chez environ la moitié (51 %) des patients à cycles courts, les cycles s'accélèrent pendant le traitement antidépresseur et ralentissent après son arrêt. Les antidépresseurs tricycliques provoquent plus souvent une transition maniaque et sont moins efficaces que les ISRS ou les inhibiteurs de la MAO. Une récente étude contrôlée en double aveugle a démontré l'efficacité de la paroxétine, prescrite dans un contexte de taux de lithium sous-optimaux, dans la dépression chez les patients atteints de trouble de la personnalité borderline. Parallèlement, chez les patients présentant des taux de lithium plasmatiques optimaux, l'ajout de parkosétine n'a pas entraîné d'augmentation de l'effet antidépresseur.

Ainsi, l'utilisation d'antidépresseurs pour le traitement de la dépression dans le trouble bipolaire est associée à un risque de manie ou d'hypomanie, ainsi qu'à une possible accélération des cycles. À cet égard, lorsqu'une dépression se développe dans le trouble bipolaire, il est tout d'abord nécessaire d'optimiser le traitement par des agents normothymiques et d'évaluer la fonction thyroïdienne. En cas d'échec de ces mesures, des antidépresseurs ou une électroconvulsivothérapie peuvent être utilisés. Les ISRS et le bupropion sont moins susceptibles de provoquer des épisodes maniaques ou hypomaniaques que les inhibiteurs de la MAO et les antidépresseurs tricycliques. La tenue de tableaux spécifiques illustrant la dynamique des cycles et l'efficacité des traitements permet une prise en charge plus efficace de cette maladie, qui accompagne la plupart des patients tout au long de leur vie.

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Algorithmes pour le traitement de la manie aiguë

L'efficacité du traitement de la manie aiguë dépend du diagnostic correct du trouble bipolaire (particulièrement difficile à poser en cas de manie de stade III), de la dynamique des cycles (cycles courts ou longs) et du type de manie (classique ou mixte). Le choix du traitement approprié nécessite la prise en compte de tous ces facteurs.

Un traitement efficace améliore significativement la qualité de vie des patients souffrant de dépression majeure ou de trouble bipolaire. Ce chapitre s'est concentré sur les traitements médicamenteux de ces affections, mais pour la plupart des patients, une combinaison de pharmacothérapie et de psychothérapie est optimale. Par exemple, la psychothérapie peut viser à normaliser les relations du patient avec les autres et à créer un climat propice à une stricte adhésion aux prescriptions médicales.

Bien que les médecins disposent actuellement d'un grand nombre de moyens efficaces pour traiter les troubles affectifs, la méthode psychopharmacologique est apparue relativement récemment dans leur arsenal thérapeutique. Pendant des millénaires, la compassion, la communication et l'attention au patient ont été les principaux outils du médecin. Aujourd'hui, même si la pharmacothérapie peut sauver la vie d'un patient souffrant de troubles affectifs, elle ne représente qu'un élément du système de traitement global.

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