Traitements préventifs des maux de tête

Médicaments préventifs contre les maux de tête

Les médicaments dits antisérotoninergiques ont été les premiers à être utilisés pour prévenir les crises de migraine. Ils sont toujours utilisés aujourd'hui. Le méthysergide est un dérivé de l'ergot de seigle qui exerce un effet complexe sur le système sérotoninergique et d'autres neurotransmetteurs. D'autres médicaments antisérotoninergiques, tels que la cyproheptadine, le pizotifène et le lisuride, sont également capables de prévenir les crises de migraine. L'amitriptyline, un antidépresseur tricyclique, est également un agent préventif efficace contre la migraine. De plus, cet effet ne dépend pas de son action antidépressive. Une caractéristique commune à tous ces médicaments est leur capacité à bloquer les récepteurs 5- _HT2A.

Il est bien connu que le méthysergide est capable de bloquer la contraction des muscles lisses vasculaires et non vasculaires en agissant sur les récepteurs 5-HT. Cependant, il est peu probable que le blocage de ces récepteurs explique l'effet thérapeutique des antisérotoninergiques, car d'autres antagonistes des récepteurs 5-HT, tels que la miansérine, la kétansérine et l'ICI 169,369, n'ont pas d'effet prophylactique sur la migraine. On suppose que l'action vasoconstrictrice du méthysergide et de son métabolite actif, la méthylergométrine, explique son activité thérapeutique. L'inhibition de l'inflammation neurogène par l'administration prolongée de méthysergide pourrait également expliquer sa capacité à prévenir les crises de migraine.

Fozard et Kalkman (1994) ont suggéré que l'activation des récepteurs 5-HT2B _et peut-être 5-HT2C _pourrait jouer un rôle décisif dans le déclenchement d'une crise migraineuse. Cette hypothèse reposait sur la capacité de la métachlorophénylpipérazine, un agoniste de ces récepteurs, à provoquer des crises migraineuses chez les témoins et les patients migraineux, et sur le fait que les doses de plusieurs agents antimigraineux prophylactiques étaient corrélées à leur capacité à bloquer les récepteurs 5-HT2B _. Cette corrélation a été constatée pour des antagonistes classiques des récepteurs 5-HT2B tels _que le méthysergide, le pizotifène, l'Org GC 94, la cyproheptadine, la miansérine, ainsi que pour des agents n'appartenant généralement pas à ce groupe, tels que l'amitriptyline, la chlorpromazine et le propranolol. Un argument supplémentaire était que la kétansérine et le pindolol, qui n'ont pas d'activité antimigraineuse, sont de faibles antagonistes des récepteurs 5- _HT2B. De plus, l'ARNm du récepteur 5-HT2B _a été détecté dans tous les vaisseaux sanguins examinés, et l'activation de ces récepteurs a provoqué une vasodilatation endothélium-dépendante, principalement due à la libération d'oxyde nitrique. Ceci, à son tour, pourrait activer et sensibiliser les neurones trigéminovasculaires et initier le processus d'inflammation neurogène associé à la migraine.

Agents GABAergiques

L'acide valproïque exerce divers effets sur les processus cellulaires médiés par les neurotransmetteurs et non neurotoniques, et pourrait donc avoir des effets thérapeutiques dans diverses situations cliniques. L'amélioration de la transmission GABAergique est probablement son action la plus connue. L'acide valproïque augmente les taux cérébraux de GABA en stimulant la glutamate décarboxylase, une enzyme synthétisant le GABA, et en inhibant l'activité des enzymes qui métabolisent le GABA. De plus, l'acide valproïque module plusieurs autres systèmes de neurotransmetteurs, notamment ceux qui utilisent des acides aminés excitateurs et inhibiteurs, la sérotonine, la dopamine et les enképhalines comme médiateurs. On ignore toutefois si ces effets sont dus à l'action directe de l'acide valproïque ou s'ils sont médiés par une transmission GABAergique accrue. À des concentrations thérapeutiques, l'acide valproïque inhibe les décharges répétitives prolongées induites par la dépolarisation des neurones corticaux et spinaux chez la souris (McLean, Macdonald, 1986). Cet effet est apparemment dû à un ralentissement de la récupération des canaux sodiques voltage-dépendants après leur inactivation.

L'efficacité de l'acide valproïque comme agent antimigraineux peut s'expliquer par son action à différents niveaux de la cascade migraineuse. Par exemple, l'augmentation de la transmission GABAergique induite par l'acide valproïque pourrait supprimer les processus pathologiques corticaux vraisemblablement à l'origine de l'aura migraineuse. Il a également été démontré que l'acide valproïque réduisait l'extravasation de protéines plasmatiques dans un modèle rongeur d'inflammation neurogène des méninges. Cet effet est bloqué par la bicuculline, un antagoniste des récepteurs GABAA _, mais est mimé par des médicaments agissant sur le complexe récepteur GABAA _, notamment le muscimol, les benzodiazépines, le zolpidem et l'alloprégnanolone, un neurostéroïde. Au niveau du noyau trijumeau caudal, où se terminent principalement les fibres afférentes méningées, l'acide valproïque s'est avéré réduire l'activation des neurones des couches I et II après administration intracisternale de capsaïcine. Cet effet semble être médié par les récepteurs GABA, puisqu'il est imité par le butalbital et l'allopregnanolone et bloqué par l'antagoniste du récepteur GABA _A, la bicuculline.

Structurellement, la gabapentine est un GABA lié covalentement à un cycle cyclohexane lipophile. Contrairement au GABA, la gabapentine traverse facilement la barrière hémato-encéphalique. Bien que développée comme agoniste des récepteurs GABA à action centrale, elle ne se lie pas aux récepteurs GABA et n'imite pas les actions du GABA lorsqu'elle est administrée par iontophorèse aux neurones en culture primaire. La gabapentine semble agir en augmentant la libération de GABA par des mécanismes inconnus. Ses cibles moléculaires pourraient être proches ou identiques à un site ressemblant à la protéine de transport des acides aminés L. La gabapentine n'a pas d'effet persistant sur les décharges neuronales répétitives prolongées et n'a pas d'effet significatif sur la fonction des canaux calciques. Le médicament n'agit pas sur les récepteurs des neurotransmetteurs ni sur les sites de liaison des canaux ioniques. La gabapentine semblant augmenter les concentrations synaptiques de GABA, son effet est probablement médié par les récepteurs GABA et pourrait donc ressembler à celui de l'acide valproïque sur les céphalées.

L'utilisation de la carbamazépine et de la phénytoïne pour la prophylaxie de la migraine repose sur l'hypothèse non prouvée d'un lien entre la migraine et l'épilepsie. La carbamazépine est un iminostilbène dont la structure rappelle celle des antidépresseurs tricycliques et de la phénytoïne. Son mécanisme d'action n'est pas entièrement élucidé. L'efficacité de la carbamazépine a été démontrée dans plusieurs modèles expérimentaux d'épilepsie. La phénytoïne inhibe la propagation de l'activité épileptique induite par les électrochocs en réduisant l'excitabilité membranaire. Sa capacité à réduire la potentialisation poététonique dans le ganglion stellaire et la moelle épinière du rat pourrait indiquer d'autres mécanismes possibles dans le traitement des névralgies.

Médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens

Les AINS, aux effets anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques, sont largement utilisés pour soulager et prévenir les céphalées. Ces médicaments bloquent la cyclooxygénase, qui convertit l'acide arachidonique en prostaglandines et en thromboxane, mais ont un effet minime sur la lipoxygénase, responsable de la production de leucotriènes. La plupart des AINS modernes inhibent les cyclooxygénases de types 1 et 2. On pense que l'inhibition de la cyclooxygénase de type 2 médie, au moins en partie, les effets antipyrétiques, analgésiques et anti-inflammatoires des AINS, tandis que l'inhibition de la cyclooxygénase de type 1 provoque des effets secondaires indésirables (principalement un ulcère gastrique), associés à une diminution de la production de prostaglandines et de thromboxane. Alors que l'aspirine, l'indométacine et l'ibuprofène ont une affinité plus élevée pour la cyclooxygénase de type 1 que pour la cyclooxygénase de type 2, le diclofénac et le naproxène inhibent les deux isoformes de l'enzyme avec la même intensité. Les médicaments bloquant préférentiellement la cyclooxygénase de type 2 ne sont actuellement pas utilisés pour traiter les céphalées. Le méloxicam et d'autres médicaments dont la sélectivité pour la COX-2 a été démontrée in vitro sont utilisés pour traiter l'arthrose.

Les AINS comprennent les acides salicyliques, dont l'aspirine, qui acétyle irréversiblement la COX, ainsi que plusieurs autres classes d'acides organiques, dont les dérivés de l'acide propionique (p. ex., ibuprofène, naproxène, kétoprofène, flurbiprofène), les dérivés de l'acide acétique (p. ex., indométacine et diclofénac) et les acides énoliniques (p. ex., piroxicam), qui entrent tous en compétition avec l'acide arachidonique pour les sites actifs de la COX. Bien que le paracétamol ait un faible effet anti-inflammatoire et soit plus efficace comme antipyrétique et analgésique, il ne présente pas certains effets secondaires des AINS, tels que les lésions gastro-intestinales ou le blocage de l'agrégation plaquettaire.

Les AINS sont généralement classés comme des analgésiques légers, mais le type et l'intensité de la douleur sont des facteurs importants pour évaluer son activité analgésique. Par exemple, les AINS sont supérieurs aux opioïdes dans certaines formes de douleur postopératoire. Ils sont également particulièrement efficaces lorsque l'inflammation sensibilise les récepteurs de la douleur à des stimuli mécaniques et chimiques normalement indolores. Cette sensibilisation est probablement due à une diminution du seuil d'excitation du nocicepteur polymodal situé sur les fibres C. L'augmentation de l'excitabilité des neurones centraux de la moelle épinière pourrait également jouer un rôle. Bien que le mécanisme d'action exact des AINS sur les structures centrales soit inconnu, ces médicaments peuvent inhiber la synthèse des prostaglandines dans les neurones du cerveau, ralentissant la circulation de la noradrénaline et de la sérotonine, et bloquant la libération de sérotonine en réponse à des stimuli douloureux. Il a également été démontré que l'aspirine et le kétorolac inhibent le noyau caudal du nerf trijumeau chez le chat.

La bradykinine libérée par le kininogène plasmatique et les cytokines telles que le facteur de nécrose tumorale, l'interleukine-1 et l'interleukine-8 jouent un rôle particulièrement important dans le développement de la douleur associée à l'inflammation. Ces substances favorisent la libération de prostaglandines et, possiblement, d'autres substances provoquant une hyperalgésie. Des neuropeptides, tels que la substance P et le CGRP, pourraient également participer à la pathogenèse du syndrome douloureux. Il a été démontré que l'indométacine et l'acide acétylsalicylique bloquent l'inflammation neurogène méningée après stimulation du ganglion trijumeau ou administration de substance P. Cet effet inhibiteur est observé dans les 5 minutes suivant la stimulation du ganglion trijumeau, ce qui exclut un rôle significatif de la COX-2 inductible dans le mécanisme d'action des AINS dans ce modèle.

Opioïdes

Les opioïdes réduisent la réponse aux stimuli douloureux en agissant sur différentes zones du SNC, notamment la substance grise périaqueducale, la moelle allongée rostrale-ventrale, la substance noire et la corne postérieure de la moelle épinière. Plusieurs sous-classes des principaux récepteurs opioïdes interviennent dans les effets des ligands endogènes. Trois familles distinctes de peptides endogènes ont été identifiées: les enképhalines, les endorphines et les idynorphines. Chacun de ces peptides est dérivé d'un précurseur distinct et présente une distribution cérébrale différente.

Bien que la morphine soit relativement sélective pour les récepteurs mu, elle peut interagir avec d'autres types de récepteurs, surtout à fortes doses. La plupart des opioïdes utilisés en clinique, y compris la mépéridine, sont relativement sélectifs pour les récepteurs mu, ce qui reflète leur proximité avec la morphine. La codéine a une très faible affinité pour les récepteurs opioïdes et ses effets analgésiques sont dus à sa conversion en morphine. Le propoxyphène se lie également préférentiellement aux récepteurs mu, bien que de manière moins sélective que la morphine, produisant des effets analgésiques et d'autres effets centraux similaires à ceux des opioïdes morphiniques. Bien que des agonistes hautement sélectifs des récepteurs mu aient été développés, les antagonistes sont plus utiles pour identifier ces récepteurs. Grâce à ces antagonistes, les chercheurs ont déterminé que la morphine produit une analgésie au niveau spinal (mu2) ou supraspinal (mu2). Administrée par voie systémique, la morphine agit principalement sur les récepteurs mu2 supraspinaux. Parallèlement, la dépression respiratoire et la constipation associées à une motilité gastro-intestinale affaiblie s'expliquent principalement par son action sur les récepteurs mu2.

Dans la moelle épinière et probablement dans le noyau trijumeau, les effets des opioïdes sont médiés par l'activation de récepteurs inhibiteurs situés en présynaptique sur les fibres afférentes primaires et par l'hyperpolarisation postsynaptique des neurones de projection. La morphine bloque l'effet de la substance P administrée de manière exogène par une action postsynaptique inhibitrice sur les interneurones et les neurones de projection du faisceau spinothalamique qui transmettent les informations non iceptives aux centres cérébraux supérieurs. De plus, les récepteurs périphériques modulent l'excitabilité des petites terminaisons afférentes qui innervent les tissus enflammés et réduisent l'hyperalgésie.

Dans la matière grise périaqueducale, les agonistes opioïdes activent indirectement les voies bulbospinales et les projections rostrales vers le prosencéphale et modulent le flux afférent vers les structures du tronc cérébral.

Antidépresseurs tricycliques

Les antidépresseurs sont utilisés depuis de nombreuses années dans le traitement de la douleur, car ils réduisent la dépression associée. Cependant, le fait que l'amitriptyline soit le seul antidépresseur dont l'efficacité préventive des crises migraineuses soit prouvée suggère que l'effet antimigraineux n'est pas dû à l'effet antidépresseur. On pensait initialement que les antidépresseurs tricycliques exerçaient leur effet thérapeutique en augmentant la concentration de noradrénaline et de sérotonine dans la fente synaptique, provoquant des modifications adaptatives des récepteurs postsynaptiques, notamment les récepteurs bêta-adrénergiques et les récepteurs 5-HT2 _. L'imipramine et la fluoxétine, un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine, agissent de manière similaire à l'amitriptyline, mais n'ont qu'un effet prophylactique minime sur la migraine.

Il a été suggéré que l'effet de l'amitriptyline pourrait s'expliquer par le blocage des récepteurs 5-HT _2A. Cependant, comme l'ont montré des études, l'action des médicaments antisérotoninergiques n'est pas associée au blocage de ce type de récepteurs. Le blocage des récepteurs vasculaires 5-HT _2B a également été envisagé comme mécanisme d'action possible. Il est intéressant de noter que l'amitriptyline atténue l'hyperalgésie inflammatoire chez le rat grâce à un mécanisme non associé à l'inhibition de la recapture des monoamines, probablement dû au blocage des récepteurs NMDA. L'importance de ce mécanisme d'action est confirmée par les données indiquant que d'autres antidépresseurs tricycliques, tels que la désipramine, ainsi que la cyproheptadine et la carbamazépine, à une certaine concentration, réduisent l'augmentation du Ca ²⁺ intracellulaire dans les cultures neuronales médiée par l'activation des récepteurs NMDA.

Antagonistes des canaux calciques

Les antagonistes des canaux calciques (antagonistes calciques), également appelés inhibiteurs des canaux lents ou bloqueurs de l'entrée du Ca₂ ^{+, constituent un groupe hétérogène de médicaments comprenant plusieurs classes de médicaments bloquant différents types de canauxcalciques}. Leur utilisation comme agents prophylactiques des crises migraineuses était justifiée par leur capacité à prévenir le vasospasme cérébral et à protéger les cellules nerveuses de l'hypoxie, que l'on pensait survenir lors des crises migraineuses. Cependant, ces phénomènes sont désormais considérés comme d'importance mineure dans la migraine. La nimodipine est plus efficace que la flunarizine pour prévenir les spasmes des artères cérébrales et temporales induits par le calcium chez l'homme. Cependant, ces résultats contrastent avec les données montrant que la flunarizine est l'antagoniste des canaux calciques le plus efficace pour prévenir les crises migraineuses, tandis que l'efficacité de la nimodipine est, au mieux, minime. Cela laisse supposer que l'effet de la flunarizine est associé à son action directe sur le système nerveux central.

Le blocage des canaux calciques n'est pas le seul mécanisme d'action de la flunarizine, qui interagit également avec les récepteurs histaminergiques, dopaminergiques et sérotoninergiques centraux. On suppose que les antagonistes des canaux calciques préviennent les crises de migraine en inhibant la dépression corticale étalée (DCE), une cause possible de crises migraineuses. Cependant, seules de fortes doses de flunarizine ont pu augmenter le seuil de DCE, et d'autres études n'ont pas réussi à reproduire ces données. L'administration intraventriculaire d'antagonistes des canaux calciques à des souris a provoqué une analgésie, mais la nimodipine s'est avérée plus efficace que la flunarizine dans ce modèle.

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Bêta-bloquants

La capacité des bêtabloquants à prévenir les crises de migraine a été découverte par hasard par des scientifiques qui ont signalé une diminution de la sévérité de la migraine chez un patient souffrant d'angine de poitrine et traité au propranolol. De nombreux essais cliniques ont confirmé l'efficacité du propranolol et d'autres bêtabloquants, dont le nadolol, le métoprolol et le timolol. En revanche, plusieurs autres médicaments, dont l'acétabutolol, l'oxprénolol, l'alprénolol et le pindolol, se sont révélés inefficaces contre la migraine. À cet égard, on suppose que seuls les médicaments dépourvus d'activité sympathomimétique intrinsèque ont un effet antimigraineux.

Certains bêta-bloquants interagissent avec les récepteurs 5-HT1A _du cerveau, tant chez l'animal que chez l'humain. La stimulation de ces récepteurs sur les neurones sérotoninergiques du noyau du raphé inhibe leur décharge. L'effet inhibiteur des agonistes des récepteurs 5-HT1A peut être bloqué par le propranolol. Cependant, l'affinité des bêta-bloquants pour les récepteurs 5-HT1A varie considérablement _.Par exemple, le pindolol, un médicament particulièrement efficace dans ce domaine, n'a aucune activité antimigraineuse. En revanche, plusieurs bêta-bloquants ayant une activité antimigraineuse, notamment le propranolol et le timolol, n'ont qu'une affinité modérée pour les récepteurs 5-HT1A _. Par conséquent, il n'existe aucune corrélation entre l'affinité pour ce type de récepteur et l'activité antimigraineuse. De plus, l'aténolol n'interagit pas du tout avec tous les sous-types de récepteurs 5-HT1A, mais, comme l'ont démontré deux essais cliniques indépendants, il s'agit d'un agent antimigraineux efficace. Ainsi, l’effet antimigraineux de certains bêtabloquants ne peut s’expliquer uniquement par leur capacité à bloquer les récepteurs 5-HT.

Selon certaines données, l'effet antimigraineux des bêta-bloquants pourrait s'expliquer par leur action sur les systèmes catécholaminergiques centraux. L'étude de la déviation négative contingente (DNC) – le potentiel cérébral négatif lent associé aux événements, enregistré à l'aide d'électrodes de surface lors de l'exécution d'une tâche sur une réaction psychomotrice simple avec un stimulus d'avertissement – a montré que chez les patients migraineux non traités, comparativement aux personnes en bonne santé et aux personnes souffrant de céphalées de tension, ce potentiel est significativement augmenté et son extinction est affaiblie. Cependant, sous traitement par bêta-bloquants, la DNC se normalise. Cela indique que la capacité de ces médicaments à prévenir les crises migraineuses peut s'expliquer par leur effet sur le système nerveux central. Il convient toutefois de noter que, bien que l'aténolol pénètre difficilement la barrière hémato-encéphalique, il s'agit d'un antimigraineux relativement efficace. Par conséquent, le mécanisme d'action des bêta-bloquants dans la migraine reste flou.

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Antagonistes des récepteurs de la dopamine

Les phénothiazines, comme la chlorpromazine ou la prochlorpérazine, présentent une structure à trois cycles: deux cycles benzéniques sont liés par des atomes de soufre et d'azote, et une chaîne latérale carbonée part de l'atome d'azote. Le groupe des neuroleptiques hétérocycliques, en constante expansion, comprend également des benzamides substitués entatiomériques, dont le métoclopramide, largement utilisé dans les maladies gastro-intestinales. Les phénothiazines et les benzamides sont des antagonistes des récepteurs de la dopamine dotés d'un large spectre d'activité pharmacologique. Ils exercent également un effet bloquant, plus ou moins intense, sur les récepteurs de la sérotonine et de l'histamine, ainsi que sur les récepteurs adrénergiques et cholinergiques.

Les phénothiazines et les benzamides bloquent les nausées et les vomissements induits par l'apomorphine et certains alcaloïdes de l'ergot de seigle, qui interagissent avec les récepteurs centraux de la dopamine dans la zone de déclenchement des chimiorécepteurs du bulbe rachidien. L'effet antiémétique de la plupart des neuroleptiques se manifeste à faibles doses. L'effet des médicaments ou d'autres facteurs provoquant des vomissements par leur action sur le ganglion noueux ou localement sur le tractus gastro-intestinal n'est pas bloqué par les neuroleptiques, bien que les pipérazines et les butyrophénones, très actives, soulagent parfois les nausées causées par la stimulation vestibulaire.

Bien que le mécanisme d'action des phénothiazines dans la migraine soit inconnu, il est suggéré que la chlorpromazine pourrait affecter la transmission sérotoninergique. Une autre explication possible est que l'effet antipsychotique entraîne une indifférence à la douleur, ce qui conduit à son affaiblissement.

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Autres substances

Lithium. Le plus léger des métaux alcalins, il partage des propriétés avec les ions sodium et potassium. Bien que l'on trouve du lithium à l'état de traces dans les tissus animaux, son rôle physiologique reste inconnu. Deux sels de lithium, le carbonate de lithium et le citrate de lithium, sont actuellement utilisés comme agents thérapeutiques. À des concentrations thérapeutiques, les ions lithium (Li ⁺ ) n'ont pas d'effet psychotrope significatif sur les individus sains, ce qui les distingue des autres agents psychotropes. Les sels de lithium ont été introduits en psychiatrie en 1949 pour le traitement de la manie. Bien que leur mécanisme d'action exact soit inconnu, de nombreux aspects de leur action cellulaire ont été étudiés. Une caractéristique importante du Li ⁺, qui le distingue des ions sodium et potassium, est son faible gradient de distribution à travers les membranes biologiques. Bien que le lithium puisse remplacer le sodium dans la génération du potentiel d'action dans une cellule nerveuse, il ne peut pas être considéré comme un substrat adéquat pour la pompe à Na ⁺ et, par conséquent, ne peut pas maintenir le potentiel membranaire. On ignore encore s'il existe une interaction entre le Li ⁺ et le transport d'autres cations monovalents ou divalents dans les cellules nerveuses.

Le lithium peut perturber la transmission neuronale en agissant sur les neurotransmetteurs, les récepteurs et le système de second messager. Par exemple, on pense que les effets antidépresseurs, antimaniaques et antimigraineux prophylactiques du lithium sont associés à son effet sur la transmission sérotoninergique. Il a également été démontré que le lithium peut affecter la concentration de peptides dans diverses zones du cerveau du rat. Ainsi, l'administration prolongée de lithium augmente l'immunoréactivité de type substance P dans le striatum, le noyau accumbens et le cortex frontal, mais pas dans l'hypothalamus, l'hippocampe ou le tronc cérébral. Il a également été constaté que le lithium bloque la dilatation de l'artère ophtalmique isolée d'un porc, provoquée par la substance P et le peptide intensinal vasoactif, mais pas par le CGRP.

Phénelzine. Les premiers inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO) utilisés dans le traitement de la dépression étaient des dérivés de l'hydrazine, une substance présentant une hépatotoxicité prononcée. La phénelzine est un analogue hydrazine de la phénéthylamine, un substrat de la MAO. Les composés hydrazine sont des inhibiteurs irréversibles de la MAO qui agissent sur un site spécifique de la molécule: ils attaquent et inactivent le groupe prosthétique flavine après oxydation de la MAO pour former des intermédiaires actifs. Les inhibiteurs de la MAO ont été utilisés pour la prophylaxie de la migraine, en supposant qu'ils pouvaient augmenter les taux endogènes de sérotonine. Cependant, un essai ouvert sur la phénelzine n'a révélé aucune corrélation entre son effet prophylactique sur la migraine et une augmentation des taux plaquettaires de 5-HT. La modulation de la transmission monoaminergique dans le système nerveux central explique probablement mieux l'effet thérapeutique de la phénelzine sur la migraine. Comme d’autres antidépresseurs, les inhibiteurs de la MAO provoquent une diminution progressive de la sensibilité des récepteurs 5-HT ₂ et des récepteurs bêta-adrénergiques dans le cerveau.

Glucocorticoïdes

Ils sont capables de prévenir ou de supprimer l'inflammation en réponse à divers facteurs, notamment radiologiques, mécaniques, chimiques, infectieux et immunologiques. La suppression de l'inflammation est, au moins en partie, associée à l'inhibition de l'activité de la phospholipase A2, ce qui entraîne une diminution de la synthèse des prostaglandines et des leucotriènes et pourrait expliquer l'effet antimigraineux de ces médicaments. Différents mécanismes interviennent dans la suppression de l'inflammation par les glucocorticoïdes. On sait actuellement que les glucocorticoïdes inhibent la production de facteurs essentiels à la génération d'une réponse inflammatoire. Par conséquent, la libération de facteurs vasoactifs et chimiotoxiques diminue, la sécrétion d'enzymes lipolytiques et protéolytiques diminue et l'extravasation leucocytaire est affaiblie. Les glucocorticoïdes inhibent également la production d'interleukines (IL-1, IL-2, IL-3, IL-6) et du facteur de nécrose tumorale alpha (TNFa).

Il a été démontré que la dexaméthasone inhibe sélectivement l'expression de la cyclooxygénase-2. Cette enzyme pourrait donc constituer une cible supplémentaire pour les glucocorticoïdes. De plus, la dexaméthasone et d'autres glucocorticoïdes ont des effets antiémétiques, bien que le mécanisme de cet effet soit inconnu.