Traitement immunosuppresseur en transplantation

Les immunosuppresseurs suppriment le rejet de greffe et une réponse primaire à la greffe elle-même. Cependant, ils suppriment tous les types de réponse immunitaire et jouent un rôle dans le développement de nombreuses complications post-transplantation, y compris la mort d'infections graves. À l'exception des cas, lors de l'utilisation des greffes HLA-identiques, immunodépresseurs sont utilisés pendant longtemps après la transplantation, mais la dose initiale élevée peut être réduite dans quelques semaines après la procédure, puis des doses plus faibles peuvent être administrés indéfiniment, à moins que la menace de rejet transplanter.

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Glucocorticoïdes

Des doses élevées sont habituellement prescrites pendant la transplantation, puis la dose est progressivement réduite à une dose de soutien, qui est prise infiniment longtemps. Quelques mois après la transplantation, vous pouvez suivre le schéma de prise de glucocorticoïdes tous les deux jours; Un tel régime aide à prévenir les troubles de la croissance chez les enfants. S'il y a une menace de rejet, le patient reçoit à nouveau des doses élevées.

Inhibiteurs de la calcineurine

Ces médicaments (cyclosporine, tacrolimus) bloquent le processus de transcription des lymphocytes T responsable de la production de cytokines, entraînant une inhibition sélective de la prolifération et de l'activation des lymphocytes T.

La cyclosporine est la plus couramment utilisée pour la transplantation cardiaque et pulmonaire. Il peut être prescrit seul, mais il est habituellement utilisé avec d'autres médicaments (azathioprine, prednisolone), ce qui lui permet d'être administré à des doses plus faibles et moins toxiques. La dose initiale est réduite à une dose de soutien peu après la transplantation. Ce médicament est métabolisé par l'enzyme du système cytochrome P-450 ZA et de nombreux autres médicaments affectent son taux dans le sang. La néphrotoxicité est l'effet secondaire le plus sérieux; cyclosporine provoque artérioles palier vasoconstriction (de predklubochkovyh), conduisant à l'encontre de l'appareil glomérulaire ne se prête pas à la correction glomérulaire hypoperfusion et en fait une insuffisance rénale chronique. Chez les patients recevant de la cyclosporine à dose élevée ou une combinaison de cyclosporine avec un autre effet immunosuppresseur sur les lymphocytes T, détectées lymphomes à cellules B et des troubles lymphoprolifératifs des lymphocytes B polyclonaux peuvent être associés avec le virus d'Epstein-Barr. D'autres effets indésirables comprennent hépatotoxicité, hypertension réfractaire, augmentation de l'incidence des tumeurs et d'autres effets secondaires moins graves (hypertrophie gingivale, hirsutisme). Le niveau de cyclosporine sérique n'est pas corrélé avec son efficacité ou sa toxicité.

Le tacrolimus est le plus souvent utilisé dans la transplantation des reins, du foie, du pancréas, des intestins. Le traitement par tacrolimus peut être débuté pendant la greffe ou pendant plusieurs jours après. Le dosage devrait être ajusté en fonction du niveau du médicament dans le sang, qui peut être affecté par l'interaction avec d'autres médicaments, les mêmes qui affectent la teneur en sang de la cyclosporine. Le tacrolimus peut être utile si la cyclosporine est inefficace ou si des effets secondaires insupportables se développent. Les effets secondaires du tacrolimus sont similaires à ceux de la cyclosporine, sauf que le tacrolimus est plus prédisposé au développement du diabète; L'hypertrophie gingivale et l'hirsutisme sont moins fréquents. Les troubles lymphoprolifératifs semblent être plus fréquents chez les patients recevant du tacrolimus, même plusieurs semaines après la transplantation. Si cela se produit et que l'administration d'un inhibiteur de la calcineurine est nécessaire, l'administration du tacrolimus cesse et la cyclosporine est administrée.

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Inhibiteurs du métabolisme de la purine

Pour ce groupe de médicaments, on peut citer l'azathioprine et le mycophénolate de mofétil. Le traitement par l'azathioprine, antimétabolite, commence généralement pendant la transplantation. La plupart des patients le tolèrent bien aussi longtemps que vous le souhaitez. Les effets secondaires les plus graves sont la suppression de l'activité de la moelle osseuse rouge et moins souvent l'hépatite. L'azathioprine est souvent utilisée en association avec de faibles doses de cyclosporine.

Mycophénolate mofétil (MMF) - précurseur est métabolisé en acide mikofenolikovoy inhibe réversiblement monophosphate déshydrogénase inosine - enzyme chemin guaninnukleotidnogo, qui est une substance qui limite la vitesse de prolifération des lymphocytes. Le MMF est prescrit en association avec la cyclosporine et les glucocorticoïdes pour la transplantation rénale, cardiaque et hépatique. Les effets secondaires les plus fréquents sont la leucopénie, les nausées, les vomissements et la diarrhée.

Rapamycines

Ces médicaments (sirolimusus, everolimus) bloquent la kinase régulatrice clé dans les lymphocytes, ce qui entraîne l'arrêt du cycle cellulaire et la suppression de la réponse des lymphocytes à la stimulation des cytokines.

Sirolimusus est habituellement prescrit aux patients avec cyclosporine et glucocorticoids et est le plus utile dans les patients avec l'insuffisance rénale. Les effets secondaires comprennent l'hyperlipidémie, la cicatrisation des plaies, la suppression de l'activité de la moelle osseuse avec leucopénie, la thrombocytopénie et l'anémie.

Everolimus est habituellement prescrit pour empêcher le rejet d'une greffe de coeur; les effets secondaires de ce médicament sont les mêmes que chez sirolimusus.

Immunoglobulines immunosuppressives

Ce groupe de médicaments comprend la globuline antilymphocytaire (ALG, ALG-globuline antilymphocytaire) et sérum anti-lymphocytaire (ATG ATG - sérum anti-lymphocytaire), qui sont une fraction d'antisérums d'animaux obtenus par immunisation de lymphocytes humains ou des thymocytes respectivement. ALG et ATG suppriment la réponse immunitaire cellulaire, bien que la réponse immunitaire humorale est conservée. Ces médicaments sont utilisés avec d'autres immunosuppresseurs, ce qui permet l'utilisation de ces médicaments dans les doses plus faibles, moins toxiques. Utilisation ALG APG et permet de contrôler le rejet aigu, la survie du greffon fréquence croissante; les utiliser lors de la transplantation peut réduire le taux de rejet et permettre au plus tard de nommer un ciclosporine, ce qui réduit les effets toxiques sur le corps. L'utilisation de la fraction de sérum hautement purifiée réduit significativement l'incidence d'effets secondaires (tels que l'anaphylaxie, la maladie du sérum, la glomérulonéphrite induite par le complexe antigène-anticorps).

Anticorps monoclonaux (mAb, mAds)

La MAT contre les lymphocytes T fournit une concentration plus élevée d'anticorps anti-lymphocytes T et moins d'autres protéines sériques que l'ALG et l'ATH. Actuellement, seule la souris MAT - OKTZ est utilisée en pratique clinique. OCT inhibe la liaison du récepteur des lymphocytes T (TCR) à l'antigène, ce qui entraîne une immunosuppression. OCT est utilisé principalement pour arrêter les épisodes de rejet aigu; il peut également être utilisé pendant la transplantation pour réduire la fréquence ou supprimer l'apparition du rejet. Cependant, les avantages de l'utilisation prophylactique devraient être comparables aux effets secondaires possibles, qui comprennent une infection grave par le cytomégalovirus et la formation d'anticorps neutralisants; ces effets sont éliminés lors de l'utilisation d'OKTZ dans la période des épisodes de rejet réels. Lors de l'utilisation initiale OKTZ se fixe au complexe TKP-CD3, l'activation de la cellule et déclenche la libération de cytokines qui conduisent à la fièvre, des frissons, des myalgies, des arthralgies, des nausées, des vomissements, la diarrhée. La prescription de glucocorticoïdes, antipyrétiques, antihistaminiques peut alléger la condition. La réponse à la première administration est moins susceptible d'inclure une douleur thoracique, une dyspnée et une respiration sifflante, probablement en raison de l'activation du système du complément. L'utilisation répétée entraîne une augmentation de la fréquence des troubles lymphoprolifératifs à cellules B induits par le virus d'Epstein-Barr. Moins fréquentes sont la méningite et le syndrome hémolytique et urémique.

Le MAT au récepteur de l'IL-2 inhibe la prolifération des lymphocytes T en bloquant l'effet de l'IL-2, qui est sécrétée par les lymphocytes T activés. Le basiliximab et le dacrizumab, deux anticorps anti-T humanisés (HAT, anti-T humanisés par le HAT), sont de plus en plus utilisés pour traiter le rejet aigu du rein, du foie et de la greffe intestinale; ils sont également utilisés en complément d'un traitement immunosuppresseur pendant la transplantation. Parmi les effets secondaires, il y a un rapport d'anaphylaxie, et la réalisation d'échantillons individuels suggère que le daclizumab, qui est utilisé avec la cyclosporine, le MMF et les glucocorticoïdes, peut augmenter la mortalité. De plus, les études sur les anticorps contre le récepteur de l'IL-2 sont limitées et le risque de maladies lymphoprolifératives ne peut être exclu.

Irradiation

L'exposition de la greffe, la région locale du tissu receveur, ou les deux peuvent être utilisés pour traiter les cas de rejet de greffe rénale lorsque les autres médicaments (glucocorticoïdes, ATG) est inefficace. L'exposition totale du système lymphatique est dans une phase pilote, mais de manière apparemment sans danger supprime l'immunité à médiation cellulaire, en premier lieu en raison de la stimulation des suppresseurs des lymphocytes T, et plus tard, probablement en raison de la destruction des cellules réactives antigènes spécifiques clonales.

Thérapie du futur

Dans les procédés actuellement mis au point et des médicaments qui induisent une tolérance spécifique de l'antigène de la greffe sans inhiber d'autres types de réponse immunitaire. Prometteurs sont deux stratégies: le blocage de la voie de co-stimulation des cellules T à l'aide de l'antigène associé aux lymphocytes T cytotoxiques 4 (ST1_A-4) -1d61 protéine diffusive; et l'induction d'un chimérisme (coexistence des cellules immunitaires du donneur et du receveur, dans lequel le tissu transplanté est reconnu comme son propre) en utilisant un traitement prétransplantation sans mieloablyatsii (par exemple, le cyclophosphamide, l'irradiation du thymus, ATG, tacrolimus) pour induire une piscine d'appauvrissement momentanée des cellules T, la prise de greffe de donneur CSH suivi de la tolérance à la greffe d'organes solides provenant du même donneur.