Thérapie immunosuppressive en transplantation

Les immunosuppresseurs suppriment le rejet du greffon et la réponse primaire à la transplantation elle-même. Cependant, ils inhibent tous les types de réponse immunitaire et jouent un rôle dans le développement de nombreuses complications post-transplantation, y compris le décès par infection grave. Sauf en cas d'utilisation de greffons HLA-identiques, les immunosuppresseurs sont utilisés à long terme après la transplantation. Cependant, les doses initiales élevées peuvent être diminuées progressivement quelques semaines après l'intervention, puis de faibles doses peuvent être administrées indéfiniment, sauf en cas de risque de rejet du greffon.

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Glucocorticoïdes

Des doses élevées sont généralement administrées au moment de la transplantation, puis progressivement réduites jusqu'à une dose d'entretien, administrée indéfiniment. Quelques mois après la transplantation, des glucocorticoïdes peuvent être administrés un jour sur deux; cela contribue à prévenir les retards de croissance chez l'enfant. En cas de risque de rejet, le patient reçoit à nouveau des doses élevées.

Inhibiteurs de la calcineurine

Ces médicaments (cyclosporine, tacrolimus) bloquent le processus de transcription dans les lymphocytes T responsables de la production de cytokines, entraînant une suppression sélective de la prolifération et de l'activation des lymphocytes T.

La ciclosporine est le plus souvent utilisée en transplantation cardiaque et pulmonaire. Elle peut être administrée seule, mais elle est généralement associée à d'autres médicaments (azathioprine, prednisolone), ce qui permet de l'administrer à des doses plus faibles et moins toxiques. La dose initiale est réduite à une dose d'entretien peu après la transplantation. Ce médicament est métabolisé par l'enzyme cytochrome P-450 3A, et ses concentrations sanguines sont affectées par de nombreux autres médicaments. La néphrotoxicité est l'effet secondaire le plus grave; la ciclosporine provoque une vasoconstriction des artérioles afférentes (préglomérulaires), entraînant des lésions glomérulaires, une hypoperfusion glomérulaire incorrigible et, de facto, une insuffisance rénale chronique. Des lymphomes à cellules B et des syndromes lymphoprolifératifs polyclonaux à cellules B, possiblement liés au virus d'Epstein-Barr, ont été rapportés chez des patients recevant de fortes doses de ciclosporine ou des associations de ciclosporine avec d'autres immunosuppresseurs ciblant les lymphocytes T. D'autres effets indésirables incluent l'hépatotoxicité, l'hypertension réfractaire, l'augmentation de l'incidence d'autres néoplasmes et des effets secondaires moins graves (hypertrophie gingivale, hirsutisme). Les taux sériques de cyclosporine ne sont pas corrélés à l'efficacité ou à la toxicité.

Le tacrolimus est le plus souvent utilisé dans les transplantations rénales, hépatiques, pancréatiques et intestinales. Le traitement par tacrolimus peut être instauré dès la transplantation ou quelques jours après. La posologie doit être ajustée en fonction des concentrations sanguines, qui peuvent être affectées par des interactions avec d'autres médicaments, notamment ceux qui influencent les concentrations de ciclosporine. Le tacrolimus peut être utile en cas d'inefficacité de la ciclosporine ou d'apparition d'effets secondaires intolérables. Les effets secondaires du tacrolimus sont similaires à ceux de la ciclosporine, à la différence près qu'il prédispose davantage au diabète; l'hypertrophie gingivale et l'hirsutisme sont moins fréquents. Les troubles lymphoprolifératifs semblent plus fréquents chez les patients traités par tacrolimus, même plusieurs semaines après la transplantation. Si ces troubles surviennent et qu'un inhibiteur de la calcineurine est nécessaire, le tacrolimus est arrêté et la ciclosporine est instaurée.

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Inhibiteurs du métabolisme des purines

Ce groupe de médicaments comprend l'azathioprine et le mycophénolate mofétil. Le traitement par azathioprine, un antimétabolite, est généralement instauré au moment de la transplantation. La plupart des patients le tolèrent bien, aussi longtemps que souhaité. Les effets secondaires les plus graves sont la myélosuppression et, plus rarement, l'hépatite. L'azathioprine est souvent utilisée en association avec de faibles doses de ciclosporine.

Le mycophénolate mofétil (MMF), un précurseur métabolisé en acide mycophénolique, inhibe de manière réversible l'inosine monophosphate déshydrogénase, une enzyme de la voie des nucléotides guanine, substance limitant la prolifération lymphocytaire. Le MMF est utilisé en association avec la ciclosporine et les glucocorticoïdes dans les transplantations rénales, cardiaques et hépatiques. Les effets secondaires les plus fréquents sont la leucopénie, les nausées, les vomissements et la diarrhée.

Rapamycines

Ces médicaments (sirolimus, évérolimus) bloquent une kinase régulatrice clé dans les lymphocytes, entraînant l’arrêt du cycle cellulaire et la suppression de la réponse des lymphocytes à la stimulation des cytokines.

Le sirolimus est généralement administré aux patients traités par ciclosporine et glucocorticoïdes, et est particulièrement efficace chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. Ses effets secondaires incluent une hyperlipidémie, des troubles de la cicatrisation, une suppression de l'activité de la moelle osseuse rouge avec leucopénie, une thrombocytopénie et une anémie.

L’évérolimus est couramment prescrit pour prévenir le rejet de greffe cardiaque; ses effets secondaires sont similaires à ceux du sirolimus.

Immunoglobulines immunosuppressives

Ce groupe de médicaments comprend la globuline antilymphocytaire (ALG) et la globuline antithymocytaire (ATG), qui sont des fractions d'antisérum animal obtenues par immunisation avec des lymphocytes ou des thymocytes humains, respectivement. L'ALG et l'ATG inhibent la réponse immunitaire cellulaire, bien que la réponse immunitaire humorale soit maintenue. Ces médicaments sont utilisés en association avec d'autres immunosuppresseurs, ce qui permet de les utiliser à des doses plus faibles et moins toxiques. L'utilisation de l'ALG et de l'ATG contribue à contrôler le rejet aigu, augmentant ainsi le taux de survie du greffon; leur utilisation pendant la transplantation peut réduire le taux de rejet et permettre l'administration ultérieure de ciclosporine, ce qui réduit l'effet toxique sur l'organisme. L'utilisation de fractions sériques hautement purifiées a permis de réduire significativement l'incidence des effets secondaires (tels que l'anaphylaxie, la maladie sérique, la glomérulonéphrite induite par le complexe antigène-anticorps).

Anticorps monoclonaux (mAbs, mAds)

Les anticorps monoclonaux anti-lymphocytes T produisent des concentrations plus élevées d'anticorps anti-lymphocytes T et des quantités plus faibles d'autres protéines sériques que l'ALG et l'ATG. Actuellement, le seul anticorps monoclonal murin utilisé en pratique clinique est l'OKTZ. L'OKTZ inhibe la liaison du récepteur des lymphocytes T (TCR) à l'antigène, ce qui entraîne une immunosuppression. L'OKTZ est principalement utilisé pour traiter les épisodes de rejet aigu; il peut également être utilisé pendant la transplantation pour réduire l'incidence ou supprimer l'apparition du rejet. Cependant, les bénéfices d'une administration prophylactique doivent être mis en balance avec les effets secondaires potentiels, notamment une infection grave à cytomégalovirus et la formation d'anticorps neutralisants; ces effets sont éliminés lorsque l'OKTZ est utilisé pendant les épisodes de rejet réels. Lors de la première utilisation, l'OKTZ se lie au complexe TKP-CD3, activant la cellule et déclenchant la libération de cytokines responsables de fièvre, frissons, myalgies, arthralgies, nausées, vomissements et diarrhées. L'administration préalable de glucocorticoïdes, d'antipyrétiques et d'antihistaminiques peut soulager la maladie. La réaction à la première administration comprend moins souvent des douleurs thoraciques, une dyspnée et une respiration sifflante, probablement dues à l'activation du système du complément. L'utilisation répétée entraîne une augmentation de la fréquence des syndromes lymphoprolifératifs à cellules B induits par le virus d'Epstein-Barr. La méningite et le syndrome hémolytique et urémique sont moins fréquents.

Les anticorps monoclonaux anti-récepteur de l'IL-2 inhibent la prolifération des lymphocytes T en bloquant l'effet de l'IL-2, sécrétée par les lymphocytes T activés. Le basiliximab et le dacrizumab, deux anticorps humanisés anti-T (HAT), sont de plus en plus utilisés pour traiter le rejet aigu des greffes de rein, de foie et d'intestin; ils sont également utilisés en complément d'un traitement immunosuppresseur pendant la transplantation. Parmi les effets indésirables, on compte des cas d'anaphylaxie, et des essais isolés suggèrent que le daclizumab, associé à la cyclosporine, au MMF et aux glucocorticoïdes, pourrait augmenter la mortalité. De plus, les études portant sur les anticorps anti-récepteur de l'IL-2 sont limitées et un risque accru de syndromes lymphoprolifératifs ne peut être exclu.

Irradiation

L'irradiation du greffon, d'une portion localisée du tissu receveur, ou des deux, peut être utilisée pour traiter les cas de rejet de greffe rénale lorsque les autres traitements (glucocorticoïdes, ATG) sont inefficaces. L'irradiation lymphatique totale est expérimentale, mais semble inhiber l'immunité cellulaire en toute sécurité, principalement en stimulant les lymphocytes T suppresseurs et, éventuellement, ultérieurement, en détruisant clonalement des cellules réactives à l'antigène spécifique.

Thérapie du futur

Actuellement, des méthodes et des médicaments sont en cours de développement pour induire une tolérance du greffon spécifique à un antigène sans supprimer les autres types de réponse immunitaire. Deux stratégies semblent prometteuses: le blocage de la voie de costimulation des lymphocytes T par la protéine de fusion antigène 4 associé aux lymphocytes T cytotoxiques (CT1_A-4)-1g61; et l’induction d’un chimérisme (coexistence de cellules immunitaires du donneur et du receveur dans laquelle le tissu transplanté est reconnu comme étant le sien) par des traitements pré-transplantation non myéloablatifs (par exemple, cyclophosphamide, irradiation thymique, ATG, cyclosporine) pour induire une déplétion à court terme des lymphocytes T, la prise de greffe de cellules souches hématopoïétiques du donneur et la tolérance ultérieure aux greffes d’organes solides provenant du même donneur.