Traitement des exacerbations de la sclérose en plaques

Glucocorticoïdes et corticotropine dans le traitement de la sclérose en plaques

En 1949, Philipp Hench a signalé une amélioration chez 14 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde grâce au composé E (cortisone) et à la corticotropine. Le Dr Hench et deux biochimistes, E.C. Kendall et T. Reichstein, ont reçu le prix Nobel de médecine ou de physiologie pour leur découverte de l'effet anti-inflammatoire cliniquement significatif des stéroïdes. Cela a conduit à une utilisation généralisée de ces médicaments dans le traitement des maladies auto-immunes et des affections inflammatoires. La première mention de leur utilisation dans la sclérose en plaques remonte à 1950, lorsque l'hormone adrénocorticotrope (ACTH) a été administrée à un petit groupe de patients selon une méthode ouverte. Bien que ces études n'aient pas démontré l'efficacité de l'ACTH, l'état des patients s'est amélioré grâce au traitement. Cependant, d'autres études non contrôlées sur l'ACTH ont montré qu'elle n'avait pas d'effet significatif sur l'évolution chronique de la maladie, bien qu'elle apporte un certain bénéfice en réduisant la gravité des exacerbations. De même, des essais sur l'ACTH dans la névrite optique ont constaté une amélioration significative du taux et de l'étendue de la récupération visuelle dès le premier mois de traitement, mais aucune différence entre les groupes après un an. Bien que plusieurs études utilisant la prednisolone orale aient rapporté des améliorations fonctionnelles similaires après une exacerbation, l'utilisation chronique de stéroïdes oraux pendant une période allant jusqu'à deux ans n'a eu aucun effet sur la progression du déficit neurologique.

Au début des années 1980, des études ouvertes et en aveugle ont été publiées, montrant que la prednisolone intraveineuse améliorait l'évolution à court terme des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente. Des essais randomisés comparant l'ACTH à la méthylprednisolone intraveineuse ont montré que cette dernière était aussi efficace que l'ACTH, mais entraînait moins d'effets secondaires. La dose initiale de méthylprednisolone intraveineuse variait de 20 mg/kg/jour pendant 3 jours à 1 g pendant 7 jours. Suite à ces rapports, l'intérêt pour la corticothérapie a été renouvelé, car la méthylprednisolone intraveineuse en cure courte était plus pratique pour le patient et entraînait moins d'effets secondaires que l'ACTH.

La dose recommandée de méthylprednisolone par voie intraveineuse varie de 500 à 1 500 mg par jour. Elle est administrée quotidiennement en dose unique ou en doses fractionnées pendant 3 à 10 jours. La durée du traitement peut être raccourcie en cas de réponse rapide ou augmentée en l'absence d'amélioration.

Le risque de complications lié à l'administration de méthylprednisolone par voie intraveineuse pendant de courtes périodes est minime. Les arythmies cardiaques, les réactions anaphylactiques et les crises d'épilepsie sont rares. Le risque de ces effets secondaires peut être minimisé par une perfusion de 2 à 3 heures. Il est conseillé d'effectuer la première perfusion en milieu hospitalier, sous la supervision d'un personnel soignant expérimenté. Les autres complications liées à l'administration de ce médicament sont les suivantes: infections mineures (infections urinaires, candidoses buccales ou vaginales), hyperglycémie, troubles gastro-intestinaux (dyspepsie, gastrite, exacerbation d'un ulcère gastroduodénal, pancréatite aiguë), troubles mentaux (dépression, euphorie, labilité émotionnelle), bouffées vasomotrices, troubles du goût, insomnie, légère prise de poids, paresthésies et acné. Le syndrome de sevrage des stéroïdes est également bien connu. Il survient lors de l'arrêt brutal de fortes doses d'hormones et se caractérise par des myalgies, des arthralgies, de la fatigue et de la fièvre. On peut minimiser cette douleur en arrêtant progressivement les glucocorticoïdes et en prenant de la prednisone orale à une dose initiale de 1 mg/kg/jour. Des anti-inflammatoires non stéroïdiens comme l'ibuprofène peuvent également remplacer la prednisone.

L'administration de fortes doses de glucocorticoïdes réduit le nombre de lésions rehaussées par le gadolinium à l'IRM, probablement grâce à la restauration de l'intégrité de la barrière hémato-encéphalique. Plusieurs propriétés pharmacologiques des glucocorticoïdes pourraient contribuer à ces effets. Ainsi, les glucocorticoïdes neutralisent la vasodilatation en inhibant la production de ses médiateurs, dont le monoxyde d'azote. L'effet immunosuppresseur des glucocorticoïdes pourrait réduire la pénétration des cellules inflammatoires dans les espaces périveineux du cerveau. De plus, les glucocorticoïdes inhibent la production de cytokines pro-inflammatoires, réduisent l'expression de marqueurs d'activation sur les cellules immunologiques et endothéliales, et diminuent la production d'anticorps. Ils inhibent également l'activité des lymphocytes T et des macrophages et réduisent l'expression des IL-1, -2, -3, -4, -6, -10, du TNFa et de l'INFy. Les glucocorticoïdes inhibent également l'expression des récepteurs de l'IL-2 et, par conséquent, la transmission du signal, ainsi que l'expression des molécules du CMH de classe II sur les macrophages. De plus, l'utilisation de ces agents affaiblit davantage la fonction des lymphocytes CD4 que celle des lymphocytes CD8. Parallèlement, les glucocorticoïdes n'ont pas d'effet permanent sur les paramètres immunitaires dans la sclérose en plaques. Chez la plupart des patients, l'indice d'anticorps oligoclonaux ne change pas pendant le traitement, et une diminution temporaire de la synthèse d'IgG dans le liquide céphalorachidien n'est pas corrélée à une amélioration clinique.

Il est difficile de dissocier l'effet immunosuppresseur de l'effet anti-inflammatoire direct des glucocorticoïdes dans la sclérose en plaques. Cependant, les résultats de l'étude sur l'efficacité des glucocorticoïdes dans la névrite optique sont remarquables: ils montrent que la méthylprednisolone à forte dose (par opposition au placebo ou à la prednisone orale) réduit le risque d'un second épisode de démyélinisation sur deux ans.

Français Dans l'étude de Beck et al. (1992), 457 patients ont été randomisés en trois groupes: le premier a reçu de la méthylprednisolone intraveineuse à la dose de 1 g/jour pendant 3 jours, puis de la prednisone orale à la dose de 1 mg/kg/jour pendant 11 jours. Le deuxième groupe a reçu de la prednisone orale à la dose de 1 mg/kg/jour pendant 14 jours, et le troisième a reçu un placebo pendant la même période. Le 15e jour, le degré de récupération des fonctions visuelles a été évalué; l'état du champ visuel et la sensibilité au contraste (mais pas l'acuité visuelle) étaient meilleurs dans le groupe de patients ayant reçu de la méthylprednisolone intraveineuse que dans les deux autres groupes. Au 6e mois après le traitement, une amélioration légère mais cliniquement significative des paramètres étudiés s'est maintenue. Après 2 ans de suivi, le taux de rechute de la névrite optique était significativement plus élevé chez les patients recevant de la prednisone (27 %) que chez ceux recevant de la méthylprednisolone (13 %) ou un placebo (15 %). Parmi les patients qui ne répondaient pas aux critères de sclérose en plaques certaine ou probable à l'inclusion dans l'étude, 13 % (50 sur 389) ont présenté une seconde rechute dans les 2 ans permettant le diagnostic de la maladie. Le risque était plus élevé dans les cas où l'IRM à l'inclusion révélait au moins deux lésions de tailles et de localisations typiques de la sclérose en plaques. Dans ce groupe, le risque de rechute était significativement plus faible avec la méthylprednisolone intraveineuse (16 %) qu'avec la prednisone (32 %) ou le placebo (36 %). Cependant, l'effet de la méthylprednisolone intraveineuse sur le ralentissement de la progression de la sclérose en plaques cliniquement significative ne s'est pas maintenu 3 et 4 ans après le traitement.

Sur la base de ces résultats, la méthylprednisolone intraveineuse à haute dose peut être recommandée pour le traitement des exacerbations de la névrite optique en présence d'IRM anormales, sinon pour accélérer la guérison, du moins pour retarder le développement d'une sclérose en plaques cliniquement évidente.

Cependant, des études ultérieures comparant les glucocorticoïdes oraux (prednisone et méthylprednisolone) à des doses standard de méthylprednisolone intraveineuse dans le traitement des exacerbations n'ont montré aucun bénéfice de la méthylprednisolone intraveineuse à forte dose. Cependant, les résultats de cette étude doivent être interprétés avec prudence, car des doses non équivalentes ont été utilisées, il n'y avait pas de groupe témoin et l'amélioration obtenue avec le traitement intraveineux, démontrée dans d'autres études, n'a pas été démontrée. De plus, l'IRM n'a pas été utilisée pour évaluer l'effet. Par conséquent, des essais cliniques plus convaincants, incluant une évaluation de la barrière hémato-encéphalique (dont l'IRM), sont nécessaires pour évaluer l'utilité des glucocorticoïdes intraveineux.

Immunosuppression chronique dans le traitement de la sclérose en plaques

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Immunosuppression avec le cyclophosphamide

Les médicaments cytotoxiques sont utilisés pour induire une rémission à long terme chez les patients atteints de sclérose en plaques à progression rapide. Le médicament le mieux étudié pour son efficacité dans la sclérose en plaques est le cyclophosphamide, un agent alkylant développé il y a plus de 40 ans pour le traitement du cancer. Le cyclophosphamide a un effet cytotoxique dose-dépendant sur les leucocytes et autres cellules à division rapide. Initialement, le nombre de lymphocytes diminue davantage que celui des granulocytes, tandis que des doses plus élevées affectent les deux types de cellules. À une dose inférieure à 600 mg/m² ^, le nombre de lymphocytes B diminue davantage que celui des lymphocytes T, et le médicament affecte davantage les lymphocytes CD8 que les lymphocytes CD. Des doses plus élevées affectent les deux types de lymphocytes T de manière égale. Chez les patients présentant une maladie à progression rapide, une stabilisation temporaire pouvant aller jusqu'à un an est obtenue grâce à une dose élevée de cyclophosphamide par voie intraveineuse (400 à 500 mg par jour pendant 10 à 14 jours), qui réduit le nombre de globules blancs de 900 à 2 000 cellules/mm3 ^. Ces études n'ont pas permis de maintenir l'insu en raison de l'apparition inattendue d'alopécie chez les patients recevant du cyclophosphamide. Une reprise de la progression après un an a été observée chez les deux tiers des patients traités intensivement, nécessitant une induction répétée de la rémission par une dose élevée de cyclophosphamide ou une administration unique mensuelle (« rappel ») de 1 mg. Ce schéma thérapeutique s'est avéré plus efficace chez les personnes plus jeunes dont la maladie était plus ancienne. Une autre étude randomisée contrôlée par placebo n'a pas permis de confirmer l'efficacité de l'induction de la rémission par le cyclophosphamide.

D'autres études ont confirmé l'efficacité des traitements d'entretien par cyclophosphamide, administrés en premier ou après un traitement d'induction, chez les patients atteints de sclérose en plaques secondairement progressive ou rémittente. L'administration mensuelle de cyclophosphamide en rappel après un traitement d'induction peut retarder significativement (jusqu'à 2,5 ans) l'apparition d'une résistance au traitement chez les patients de moins de 40 ans atteints de sclérose en plaques secondairement progressive. Cependant, l'utilisation de ce médicament est fortement limitée par ses effets secondaires, notamment les nausées, les vomissements, l'alopécie et la cystite hémorragique. Actuellement, le cyclophosphamide est utilisé chez une faible proportion de jeunes patients capables de se déplacer de manière autonome, dont la maladie résiste aux autres traitements et continue de progresser.

Immunosuppression avec la cladribine

La cladribine (2-chlorodésoxyadénosine) est un analogue de la purine résistant à la désamination par l'adénosine désaminase. Elle exerce un effet toxique sélectif sur les lymphocytes en division et au repos, en agissant sur la voie de dérivation préférentiellement utilisée par ces cellules. Un seul traitement peut induire une lymphopénie pouvant persister jusqu'à un an. Bien qu'une étude croisée en double aveugle ait montré que le traitement permettait une stabilisation de la maladie chez des patients présentant une progression rapide de la maladie, ces résultats n'ont pas été reproduits chez les patients atteints de sclérose en plaques progressive primaire ou secondaire. La cladribine peut inhiber la fonction médullaire, affectant la formation de tous les éléments sanguins. Une diminution significative du nombre de lymphocytes porteurs des marqueurs CD3, CD4, CD8 et CD25 persiste un an après le traitement. La cladribine reste un traitement expérimental à ce jour.

Immunosuppression avec la migoxantrone

La mitoxantrone est un médicament antitumoral à base d'anthracènedione qui inhibe la synthèse de l'ADN et de l'ARN. Son efficacité a été étudiée dans la sclérose en plaques récurrente-rémittente et secondairement progressive, à des doses de 12 mg/m² ^et 5 mg/ ^m² administrées par voie intraveineuse tous les 3 mois pendant 2 ans. Les résultats montrent que, par rapport au placebo, une dose plus élevée de mitoxantrone entraîne une diminution significative de la fréquence des exacerbations et du nombre de nouvelles lésions actives à l'IRM, ainsi qu'une réduction du taux d'accumulation des anomalies neurologiques. En général, la mitoxantrone est bien tolérée. Cependant, sa cardiotoxicité est particulièrement préoccupante; c'est pourquoi il est recommandé de limiter la dose totale de mitoxantrone reçue au cours de la vie. À cet égard, l'administration trimestrielle continue du médicament à la dose de 12 mg/m² ne ^peut pas dépasser 2 à 3 ans. Actuellement, le médicament est approuvé pour une utilisation chez les patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (avec une tendance à la progression et l’inefficacité des autres médicaments) et de sclérose en plaques progressive secondaire.

Autres agents immunosuppresseurs

La nécessité d'un traitement à long terme de la sclérose en plaques a conduit à l'étude et à l'utilisation d'autres agents immunosuppresseurs, plus sûrs en cas d'administration prolongée. Des études ayant montré que certains de ces agents ont un effet partiel et ralentissent quelque peu la progression de la maladie, ils sont encore utilisés chez une certaine proportion de patients.

Azathioprine

L'azathioprine est un antagoniste des purines qui est converti en son métabolite actif, la 6-mercaptopurine, dans la paroi intestinale, le foie et les globules rouges. Ce médicament est principalement utilisé pour prévenir le rejet d'allogreffe, pour inhiber la réaction du tissu greffé contre l'hôte et dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde résistante aux autres traitements. La 6-mercaptopurine inhibe l'activité des enzymes responsables de la production de purine, ce qui entraîne un épuisement des réserves cellulaires de purine et une suppression de la synthèse d'ADN et d'ARN. De ce fait, le médicament a un effet toxique retardé sur les leucocytes, qui sont relativement sélectifs pour la réplication des cellules répondant aux antigènes. Dans les maladies neurologiques, l'azathioprine est particulièrement utilisée dans la myasthénie grave et la sclérose en plaques, à des doses de 2,0 à 3,0 mg/kg/jour. Cependant, son effet thérapeutique est limité chez les patients atteints de sclérose en plaques. Une étude randomisée en double aveugle de 3 ans, menée par le British and Dutch Multiple Sclerosis Azathioprine Trial Group (1988), portant sur 354 patients, a montré que le score EEDS moyen diminuait de 0,62 point pendant le traitement, tandis qu'il diminuait de 0,8 point sous placebo. Une légère diminution de la fréquence moyenne des exacerbations, de 2,5 à 2,2, n'était pas statistiquement significative. Une autre étude a montré une diminution modérée de la fréquence des exacerbations, plus prononcée au cours de la deuxième année de traitement. Une méta-analyse approfondie des études en aveugle sur l'azathioprine a confirmé de légères différences en faveur des patients traités par azathioprine, qui ne sont apparues qu'au cours des deuxième et troisième années de traitement.

Le traitement par azathioprine présente un risque minime à long terme, associé à une légère augmentation du risque de cancer, mais celui-ci n'est détecté que lorsque la durée du traitement dépasse 5 ans. Les effets secondaires gastro-intestinaux peuvent entraîner une mucite, dont les manifestations (si elles sont légères) peuvent être atténuées en réduisant la dose ou en prenant le médicament avec de la nourriture.

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Cyclosporine

La cyclosporine A est isolée du champignon terrestre Tolypocladium inflatum. Elle bloque la prolifération des lymphocytes T autoréactifs en inhibant les voies de transduction du signal, prévient efficacement le rejet de greffe lors des transplantations d'organes et améliore les résultats des greffes de moelle osseuse allogéniques. La cyclosporine se lie aux récepteurs intracellulaires des immunophilines et agit sur la calneurine et la sérine-thréonine phosphatase. L'administration de cyclosporine à des patients atteints de sclérose en plaques à progression rapide, à des doses suffisantes pour maintenir sa concentration sanguine à 310-430 ng/ml pendant 2 ans, a entraîné une réduction statistiquement significative mais modérée de la gravité de la déficience fonctionnelle et a retardé le moment où le patient est devenu confiné à un fauteuil roulant. Cependant, au cours de l'étude, un nombre significatif de patients ont abandonné l'étude, tant dans le groupe cyclosporine (44 %) que dans le groupe placebo (33 %). La dose initiale était de 6 mg/kg/jour, ajustée par la suite afin que la créatinine sérique n'augmente pas de plus de 1,5 fois par rapport à la dose initiale. La néphrotoxicité et l'hypertension artérielle étaient les deux complications les plus fréquentes nécessitant l'arrêt du traitement. Une autre étude randomisée en double aveugle de deux ans a montré un effet favorable du médicament sur la vitesse de progression de la sclérose en plaques, la fréquence de ses exacerbations et la gravité de l'atteinte fonctionnelle. En général, l'utilisation de la ciclosporine dans la sclérose en plaques est limitée en raison de sa faible efficacité, de sa néphrotoxicité et de la possibilité d'autres effets secondaires associés à une utilisation prolongée du médicament.

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Méthotrexate

L'administration orale de faibles doses de méthotrexate s'est avérée efficace et relativement non toxique pour traiter diverses maladies inflammatoires, principalement la polyarthrite rhumatoïde et le psoriasis. Le méthotrexate, un antagoniste de l'acide folique, inhibe diverses réactions biochimiques, affectant la synthèse des protéines, de l'ADN et de l'ARN. Le mécanisme d'action du méthotrexate dans la sclérose en plaques reste inconnu, mais il a été établi que le médicament inhibe l'activité de l'IL-6, réduit le taux des récepteurs de l'IL-2 et du TNFa et a un effet antiprolifératif sur les cellules mononucléaires. Dans la sclérose en plaques récurrente-rémittente, l'utilisation du méthotrexate réduit significativement la fréquence des exacerbations. Cependant, une étude de 18 mois n'a pas démontré l'efficacité du médicament dans l'évolution secondairement progressive. Dans une vaste étude randomisée en double aveugle portant sur 60 patients atteints d'une forme secondairement progressive de la maladie, le méthotrexate à faible dose (7,5 mg par semaine) n'a pas empêché la détérioration de la marche, mais a préservé la fonction des membres supérieurs. Le méthotrexate est donc un traitement relativement sûr pour les patients atteints de sclérose en plaques progressive qui conservent une marche autonome.

Autres méthodes d'immunothérapie non spécifique

Irradiation totale des ganglions lymphatiques

L'irradiation totale des ganglions lymphatiques est utilisée pour traiter les tumeurs malignes et les maladies auto-immunes, dont la maladie de Hodgkin et la polyarthrite rhumatoïde, résistantes aux autres traitements. De plus, cette méthode prolonge la survie du greffon lors des transplantations d'organes et entraîne une immunosuppression à long terme avec une diminution absolue du nombre de lymphocytes. Dans deux études en double aveugle contrôlées par placebo (le groupe témoin a reçu une irradiation simulée), l'irradiation totale des ganglions lymphatiques à une dose de 1980 c1p pendant deux semaines a ralenti la progression de la maladie. Cet effet était corrélé au degré de lymphopénie et était prolongé par l'administration de faibles doses de glucocorticoïdes.

Plasmaphérèse

Des rapports ont montré que la plasmaphérèse pouvait stabiliser l'état de patients atteints de formes fulminantes de démyélinisation du SNC, notamment d'encéphalomyélite aiguë disséminée. Chez les patients atteints de sclérose en plaques, la plasmaphérèse associée à l'ACTH et au cyclophosphamide a accéléré la guérison chez les patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente, mais après un an, aucun effet clinique significatif n'a été observé. Dans une petite étude randomisée, en simple aveugle et croisée, menée chez des patients atteints d'une maladie secondairement progressive, la comparaison de la plasmaphérèse et de l'azathioprine n'a pas révélé de différences significatives dans le nombre de lésions actives selon les données d'IRM.

Immunoglobuline intraveineuse

Une étude randomisée en double aveugle a montré que l'administration mensuelle d'immunoglobulines intraveineuses à la dose de 0,2 g/kg pendant deux ans permettait de réduire la fréquence des exacerbations et la gravité des troubles neurologiques chez les patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente. Cependant, ces résultats restent à confirmer. Comme la plasmaphérèse, l'immunoglobuline est utilisée pour stabiliser les patients atteints d'ADEM et de formes fulminantes de sclérose en plaques. Ce médicament est actuellement testé dans le traitement des formes résistantes de névrite optique et de sclérose en plaques progressive secondaire. De manière générale, la place de l'immunoglobuline intraveineuse dans le traitement de la sclérose en plaques, ainsi que son schéma d'utilisation optimal, restent flous.

Acétate de glatiramère

L'acétate de glatiramère, anciennement appelé copolymère, a été approuvé en 1996 pour le traitement des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente. Le médicament est injecté quotidiennement par voie sous-cutanée à la dose de 20 mg. Les concentrations sanguines sont indétectables. Il s'agit d'un mélange de polypeptides synthétiques constitué de sels d'acétate de quatre acides aminés L: glutamine, alanine, tyrosine et lysine. Après injection, l'acétate de glatiramère se décompose rapidement en fragments plus petits. Ce médicament est utilisé pour réduire la fréquence des exacerbations chez les patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente. Lors de l'essai clinique principal de phase III, l'acétate de glatiramère a réduit la fréquence des exacerbations d'un tiers. Une réduction plus marquée de la fréquence des exacerbations a été observée chez les patients présentant une altération fonctionnelle minime ou légère. Des réactions cutanées légères, notamment un érythème ou un œdème, peuvent survenir au point d'injection. Bien que le médicament provoque rarement des effets secondaires systémiques, son utilisation peut être limitée chez les patients présentant des réactions vasogéniques immédiatement après administration. En termes de sécurité pendant la grossesse, le médicament est classé en catégorie C, ce qui indique l'absence de complications lors de son administration à des animaux gravides, tandis que les interférons sont classés en catégorie B. Par conséquent, en cas de grossesse, la préférence devrait être donnée à l'acétate de glatiramère parmi les agents immunomodulateurs.

L'acétate de glatiramère fait partie d'une série de médicaments développés à l'Institut Weizmann au début des années 1970 pour étudier l'encéphalomyélite allergique expérimentale. Il contient des acides aminés abondants dans la protéine basique de la myéline. Cependant, au lieu de provoquer une EAE, le médicament a empêché son développement chez plusieurs animaux de laboratoire ayant reçu une injection d'extrait de matière blanche ou de protéine basique de la myéline avec de l'adjuvant complet de Freund. Bien que son mécanisme d'action soit inconnu, on pense qu'il se lie directement aux molécules du CMH de classe II pour former un complexe ou pour empêcher leur liaison à la protéine basique de la myéline. L'induction de cellules suppressives spécifiques de la MBP est également possible.

Les résultats de l'étude principale ont reproduit ceux d'un essai antérieur contrôlé par placebo, qui avait constaté une réduction significative du taux de rechute et une augmentation de la proportion de patients sans rechute. Cependant, l'étude bicentrique n'a pas permis d'observer de ralentissement significatif de la progression de l'altération fonctionnelle dans la sclérose en plaques progressive secondaire, bien qu'un centre ait montré un effet léger, mais statistiquement significatif.

L'étude principale de phase III a été menée auprès de 251 patients répartis dans 11 centres. Elle a révélé que l'introduction de l'acétate de glatiramère réduisait significativement la fréquence des exacerbations, augmentait la proportion de patients sans exacerbations et prolongeait le délai avant la première exacerbation. La capacité du médicament à ralentir la progression des troubles neurologiques a été indirectement démontrée par le fait qu'une plus grande proportion de patients traités par placebo ont présenté une détérioration du score EDSS d'un point ou plus et qu'une plus grande proportion de patients traités par le médicament actif ont présenté une amélioration du score EDSS d'un point ou plus. Cependant, le pourcentage de patients dont l'état ne s'est pas aggravé était approximativement le même dans les deux groupes. Les effets secondaires pendant le traitement par acétate de glatiramère étaient généralement minimes par rapport à ceux pendant le traitement par interférons. Cependant, 15 % des patients ont présenté une réaction transitoire caractérisée par des bouffées vasomotrices, une sensation d'oppression thoracique, des palpitations, de l'anxiété et un essoufflement. Des sensations similaires n'ont été observées que chez 3,2 % des patients traités par placebo. Cette réaction, dont la cause est inconnue, dure de 30 secondes à 30 minutes et ne s'accompagne pas de modifications de l'ECG.