Syphilis tertiaire: symptômes et complications

La syphilis tertiaire est la phase symptomatique tardive de l'infection à Treponema pallidum, qui se développe des années, voire des décennies, après l'infection initiale en l'absence de traitement ou en cas d'insuffisance thérapeutique. À ce stade, divers organes et systèmes sont touchés: la peau et les tissus mous (forme gommeuse), le système cardiovasculaire (forme cardiovasculaire, le plus souvent aortite syphilitique et ses séquelles) et le système nerveux (neurosyphilis tardive). Les recommandations actuelles insistent sur le fait que, même en cas de suspicion de syphilis tertiaire, des tests diagnostiques et un traitement doivent être instaurés sans délai. [1]

D'un point de vue épidémiologique, le stade tertiaire est aujourd'hui moins fréquent qu'avant l'arrivée des antibiotiques. Cependant, dans un contexte d'augmentation de l'incidence globale de la syphilis en Europe et dans le monde, les cliniciens constatent à nouveau des complications tardives plus fréquentes. En 2023, 41 051 cas confirmés de syphilis ont été enregistrés dans les pays de l'Union européenne et de l'Espace économique européen (9,9 pour 100 000 habitants), soit une augmentation de 13 % par rapport à 2022; cette tendance accroît le nombre de patients susceptibles d'atteindre des stades avancés sans traitement. [2]

Il est important de distinguer la syphilis « latente tardive » (stade sérologiquement actif mais asymptomatique) de la syphilis « tertiaire » (avec atteinte organique). Cela détermine à la fois le schéma thérapeutique et la nécessité d'analyses du liquide céphalorachidien et de méthodes instrumentales complémentaires. Selon les recommandations américaines, il est recommandé à tous les patients atteints de syphilis tertiaire de subir une ponction lombaire avant de commencer le traitement, car la stratégie thérapeutique change lorsqu'une neurosyphilis est détectée. [3]

Les complications potentiellement mortelles incluent l'aortopathie syphilitique avec anévrisme de l'aorte ascendante et régurgitation valvulaire, les formes sévères de neurosyphilis tardive et la destruction des gencives des organes internes. Même à ce stade, l'antibiothérapie inhibe l'activité de l'agent pathogène et prévient la destruction tissulaire, mais ne permet pas toujours d'inverser les lésions déjà présentes. Ceci souligne l'importance d'un diagnostic précoce et d'un suivi à long terme après le traitement. [4]

Que se passe-t-il dans la syphilis tertiaire: pathogenèse et cibles

La pathogénèse de la syphilis tertiaire implique la persistance prolongée de Treponema pallidum et une inflammation granulomateuse chronique. La gomme est une lésion focale caractéristique avec un centre nécrotique et une crête de tissu de granulation; elle peut survenir sur la peau, les os, le foie, les voies respiratoires supérieures et pratiquement n'importe quel organe, détruisant et déformant progressivement les tissus. Les gommes sont souvent unifocales, se développent lentement et peuvent simuler une tumeur à l'imagerie. [5]

La forme cardiovasculaire touche principalement l'aorte ascendante: la méso-aortite syphilitique provoque une dilatation, la formation d'anévrismes, ainsi qu'une sténose des orifices coronaires et une régurgitation aortique. Bien que cette complication soit devenue rare, la pratique clinique moderne décrit des cas présentant un risque de rupture aortique et une association avec une neurosyphilis, rappelant que cette affection « classique » reste d'actualité même en l'absence de traitement prolongé de l'infection. [6]

La neurosyphilis tardive est un terme large, englobant toutes les formes, des formes parenchymateuses (paralysie progressive, tabès dorsal) aux lésions méningo-vasculaires, en passant par les accidents vasculaires cérébraux chez les patients relativement jeunes et le déclin cognitif chronique. La neurosyphilis peut survenir à n'importe quel stade, mais une progression prolongée et non traitée accroît la probabilité et la gravité des lésions. Le spectre clinique s'étend des céphalées et troubles visuels à l'ataxie et à la démence. [7]

Le contexte immunopathologique du stade tertiaire explique deux faits cliniques clés: premièrement, les symptômes progressent souvent sur plusieurs années et sont masqués par d’autres maladies (vascularites, tumeurs, maladies dégénératives); deuxièmement, l’antibiothérapie arrête l’activité des tréponèmes, mais ne répare pas toujours les lésions structurelles existantes (par exemple, modifications post-sténotiques de l’aorte ou perte neuronale). Ceci nécessite une prise en charge multidisciplinaire: infectiologue, cardiologue, chirurgien vasculaire, neurologue. [8]

Formes cliniques et signes précurseurs

Il existe trois « lignées » de syphilis tertiaire: la syphilis gommeuse, la syphilis cardiovasculaire et la neurosyphilis tardive. La forme gommeuse se manifeste par des nodules et des infiltrats indolores ou modérément douloureux, sujets à la désintégration et à la formation d’ulcères aux bords denses; les lésions sont souvent solitaires, mais peuvent être multiples et toucher différents organes. L’atteinte du palais supérieur et de la cloison nasale peut entraîner une perforation et une déformation. [9]

La forme cardiovasculaire se manifeste généralement par des signes d'insuffisance aortique (essoufflement, fatigue, pulsations), des douleurs thoraciques dues à une dilatation aortique ou une ischémie due à une sténose coronaire. L'examen instrumental révèle une dilatation de la racine aortique, un anévrisme de l'aorte ascendante et parfois des signes d'inflammation active, d'après la tomographie par émission de positons (TEP) ou la tomodensitométrie (TDM). [10]

Dans la neurosyphilis tardive, des céphalées persistantes, une déficience visuelle et auditive, une ataxie, des paresthésies, des douleurs neuropathiques, un dysfonctionnement sphinctérien, un accident vasculaire cérébral précoce et des modifications cognitives et comportementales progressives sont alarmants. Dans certains cas, une syphilis oculaire et auriculaire accompagne la neurosyphilis, nécessitant le même traitement agressif que pour la neurosyphilis. [11]

Un groupe distinct de manifestations est celui des « gommes rares » des organes internes (foie, rate, os), qui simulent des tumeurs ou des infections spécifiques. Ces dernières années, des cas cliniques de gencives hépatiques et osseuses ont été décrits chez des personnes immunodéprimées, soulignant la nécessité d'une recherche ciblée de la syphilis dans le diagnostic différentiel des « lésions obscures ». [12]

Tableau 1. Syphilis tertiaire: formes et principaux indices cliniques

Formulaire	« Balises » typiques	Que rechercher lors d'un examen
Gommeux	Nodules/infiltrats susceptibles de se désintégrer; déformations du nez/palais	Échographie/IRM/TDM des lésions; biopsie en cas de doute
Cardiovasculaire	Essoufflement, régurgitation aortique, douleur thoracique	EchoCG, angiographie CT de l'aorte, PET/CT
Neurosyphilis tardive	Maux de tête, ataxie, déclin cognitif, accident vasculaire cérébral	Ponction lombaire, IRM du cerveau, ophtalmo-/otorevision

Diagnostic: algorithme étape par étape mettant l'accent sur les foyers

La première étape consiste à confirmer sérologiquement la nature syphilitique du processus: une combinaison de tests tréponémiques et d’un test quantitatif non tréponémique permet de déterminer le titre initial. Au stade tertiaire, les titres non tréponémiques peuvent être faibles, mais leur évolution permet d’évaluer l’efficacité du traitement; un titre quantitatif est donc toujours nécessaire. [13]

La deuxième étape consiste à évaluer le système nerveux. Selon les recommandations américaines, tous les patients atteints de syphilis tertiaire doivent subir un examen du liquide céphalorachidien avant traitement; si des anomalies du liquide céphalorachidien sont détectées, le traitement est administré conformément au schéma thérapeutique de la neurosyphilis. Ceci est crucial: les schémas thérapeutiques et leur durée varient, et les résultats sont meilleurs si la neurosyphilis est diagnostiquée avant la prescription d'un schéma thérapeutique « inadapté ». [14]

La troisième étape consiste à vérifier instrumentalement les lésions organiques. En cas de suspicion de forme cardiovasculaire, une échocardiographie (évaluation de la régurgitation et de la taille de la racine aortique) et une angioscanner de l'aorte sont réalisées; si nécessaire, une tomographie par émission de positons (TPO) ou une tomodensitométrie (TDM) sont réalisées pour détecter une inflammation de la paroi. Les foyers gommeux sont évalués par échographie ou imagerie par résonance magnétique; en cas de doute, une biopsie est réalisée. [15]

La quatrième étape consiste à dépister les infections concomitantes et les facteurs de risque. Tous les patients sont testés pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH); si le résultat est négatif et que le risque est élevé, une prophylaxie contre l'infection par le VIH chez les patients vulnérables est envisagée. Si nécessaire, un dépistage des hépatites virales et des autres infections sexuellement transmissibles est inclus. Un plan de surveillance avec suivi sérologique est ensuite élaboré. [16]

Tableau 2. Mini-algorithme pour le diagnostic de la syphilis tertiaire

Étape	Action	Pour quoi
1	Sérologie double avec titre quantitatif	Confirmer la syphilis et obtenir un point zéro
2	Ponction lombaire	Exclure/confirmer la neurosyphilis et sélectionner un traitement
3	Vérification instrumentale des lésions organiques	Planifier le traitement (chirurgie cardiaque, oncodiagnostic, etc.)
4	Dépistage des infections concomitantes, plan de surveillance	Gestion globale de la sécurité et des résultats

Diagnostic différentiel: de la « pseudotumeur » à la vascularite

Les lésions gommeuses doivent être distinguées des tumeurs malignes, de la tuberculose, des mycoses profondes, de la sarcoïdose et de la vascularite granulomateuse. Une biopsie (inflammation granulomateuse avec nécrose), une sérologie pour la syphilis et la régression de la lésion après traitement étiotrope – une caractéristique des lésions gommeuses – peuvent être utiles. [17]

La forme cardiovasculaire se distingue des anévrismes dégénératifs, des vascularites (y compris l'artérite à cellules géantes) et de l'aortopathie héréditaire. L'âge du patient, les symptômes concomitants de syphilis et une sérologie positive guident le diagnostic; la TEP/TDM et l'évolution de la maladie pendant le traitement permettent de confirmer l'activité inflammatoire. [18]

La neurosyphilis tardive doit être distinguée des maladies neurodégénératives (maladie d'Alzheimer, dégénérescence frontotemporale), des lésions inflammatoires et vasculaires. Les facteurs clés incluent les modifications du liquide céphalorachidien, les marqueurs tréponémiques dans le liquide céphalorachidien et la réponse au traitement par pénicilline. En cas de doute, le traitement de la neurosyphilis est privilégié, car un retard de traitement augmente le risque de lésions irréversibles. [19]

Enfin, la possibilité d'une combinaison de formes est toujours prise en compte: l'aortite syphilitique et la neurosyphilis peuvent coexister chez un même patient, ce qui impose un plan combiné - thérapie étiotrope plus surveillance cardio-/neuronale et, si nécessaire, chirurgie aortique. [20]

Tableau 3. Diagnostics différentiels par « branches »

Bifurquer	Conditions similaires	Quelle est la différence?
Gommes	Tumeurs, tuberculose, mycoses profondes, sarcoïdose	Biopsie, sérologie, régression sur pénicilline
Aorte	Anévrismes dégénératifs, vascularites, syndrome de Marfan	Atteinte de la racine aortique, TEP/TDM, sérologie
Système nerveux	Neurodégénérescence, vascularite, infections	Liquide céphalorachidien (VDRL/tests tréponémiques), IRM, réponse au traitement

Traitement

Le principe de base est le suivant: avant de traiter « comme un traitement tertiaire », il faut s’assurer de l’absence de neurosyphilis; cela détermine le choix du traitement. Tous les patients suspects de syphilis tertiaire subissent une ponction lombaire; si des anomalies du liquide céphalorachidien sont détectées, le traitement est remplacé par un traitement pour la neurosyphilis. Cette approche réduit le risque de sous-traitement et de traitements répétés. [21]

Si les données du liquide céphalorachidien sont normales et que le cas est gommeux ou cardiovasculaire sans atteinte neuronale, le traitement standard aux États-Unis est la benzathine benzylpénicilline à raison de 2,4 millions d'unités internationales par voie intramusculaire une fois par semaine pendant trois semaines (soit un total de 7,2 millions d'unités internationales). Ce traitement est utilisé pour la syphilis tardive, dans les formes tertiaires « non neurologique ». Sous traitement, les gommes régressent généralement en quelques semaines ou mois. [22]

Pour la neurosyphilis, la syphilis oculaire ou la syphilis auriculaire, une dose élevée de benzylpénicilline hydrosoluble est administrée par voie intraveineuse pendant 10 à 14 jours (traitement standard des Centres pour le contrôle et la prévention des maladies); ensuite, conformément aux recommandations américaines, une à trois injections hebdomadaires de benzathine benzylpénicilline (2,4 millions d'unités internationales) peuvent être ajoutées pour lisser la durée totale du traitement. Au Royaume-Uni, des alternatives sont également autorisées en cas d'intolérance: 2 grammes de ceftriaxone par voie intramusculaire/intraveineuse pendant 10 à 14 jours, à l'avis d'un spécialiste. [23]

Les recommandations britanniques de 2024 soulignent spécifiquement le rôle des corticostéroïdes dans la neurosyphilis: prednisolone à raison de 40 à 60 milligrammes une fois par jour pendant 3 jours, à commencer 24 heures avant la prise d’antibiotiques, afin de réduire le risque d’aggravation de l’inflammation. Ceci est particulièrement important pour la syphilis oculaire et auditive, où le gonflement et l’inflammation peuvent aggraver la perte de vision ou d’audition. La décision est prise par un spécialiste en fonction du rapport bénéfice/risque. [24]

En cas d'allergie avérée à la pénicilline chez la femme non enceinte et en l'absence de neurosyphilis, d'autres schémas thérapeutiques sont envisagés: doxycycline 200 mg deux fois par jour pendant 28 jours, ou amoxicilline 2 g trois fois par jour plus probénécide 500 mg quatre fois par jour pendant 28 jours (recommandations britanniques). Cependant, les données probantes sont plus faibles que pour la pénicilline; une surveillance sérologique est obligatoire. Chez la femme enceinte, il n'existe pas d'alternative; une désensibilisation et un traitement par pénicilline sont indiqués. [25]

La syphilis cardiovasculaire tertiaire est prise en charge conjointement par les cardiologues et les chirurgiens vasculaires. Les antibiotiques traitent l'infection, mais ne corrigent pas les conséquences mécaniques: dilatation aortique, insuffisance valvulaire ou sténose coronaire. Une correction chirurgicale (remplacement valvulaire/aortique) est souvent nécessaire après la guérison de l'infection ou simultanément, en cas d'urgence. Certains centres privilégient le traitement par pénicilline « neuro-schéma » pour la forme cardiovasculaire; la décision est prise au cas par cas. [26]

Les lésions gommeuses cutanées et organiques s'améliorent souvent significativement au cours des premiers mois de traitement; les lésions importantes nécessitent souvent une chirurgie reconstructive ou une correction ORL (par exemple, en cas de perforation de la cloison nasale ou de malformations palatines). Une surveillance par biopsie n'est généralement pas nécessaire si une régression clinique et radiologique est obtenue grâce à un traitement adapté. [27]

La réaction de Jarisch-Herxheimer – une aggravation aiguë dès le premier jour de traitement (fièvre, frissons, tachycardie, augmentation de la douleur) – survient également aux stades ultérieurs. Elle est généralement spontanément résolutive et nécessite une prise en charge symptomatique; dans les formes neuro-, oculaires et auditives, il est logique de discuter au préalable d'une courte corticothérapie, comme le recommande la British Association. [28]

Une surveillance sérologique après traitement de la syphilis tertiaire est réalisée à intervalles réguliers (généralement à 6, 12 et 24 mois), avec une évaluation d'une diminution quadruple du titre non tréponémique. Cependant, dans les formes très tardives, la progression peut être plus lente et certains patients restent sérologiques. La stabilisation clinique et instrumentale des lésions et l'absence de signes de rechute sont plus importantes. En cas de doute, une réévaluation du liquide céphalorachidien et une nouvelle thérapie sont envisagées. [29]

Enfin, le traitement ne se limite pas aux antibiotiques. Le dépistage du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et des autres infections sexuellement transmissibles (IST) est systématiquement inclus, les partenaires sont informés et un plan de prévention et de surveillance secondaire est élaboré, notamment pour les lésions cardiovasculaires (échocardiographie/scanner-angiographie de l'aorte répétés selon le calendrier prévu). Cette approche interdisciplinaire améliore le pronostic à long terme. [30]

Tableau 4. Directives thérapeutiques par forme

Situation clinique	Schéma de base	En plus
Gommeux/cardiovasculaire (sans neurosyphilis)	Benzathine-benzylpénicilline 2,4 millions d'unités par voie intramusculaire chaque semaine × 3 (total 7,2 millions d'unités)	Sérologie 6-12-24 mois; en cas de cardioforme - observation par un chirurgien cardiaque
Neurosyphilis/oculaire/auriculaire	Benzylpénicilline hydrosoluble IV pendant 10 à 14 jours; puis 1 à 3 injections intramusculaires hebdomadaires de 2,4 millions d'unités.	Envisager une courte cure de stéroïdes; IRM/ophtalmo/oto-surveillance
Intolérance à la pénicilline (hors grossesse)	Céftriaxone 2 g par voie intramusculaire/intraveineuse pendant 10 à 14 jours (neuroforme) ou doxycycline/amoxicilline+probénécide pendant 28 jours (non-neuro)	Contrôle strict de l'efficacité; pénicilline uniquement pour les femmes enceintes

Complications et pronostic: ce qui change après le traitement

Sans traitement, la syphilis tertiaire entraîne des conséquences graves: rupture d’anévrisme de l’aorte, insuffisance cardiaque progressive avec régurgitation aortique, accidents vasculaires cérébraux (AVC) et troubles cognitifs irréversibles, ainsi que destruction des os et des tissus mous. L’Organisation mondiale de la Santé le précise clairement: la phase tertiaire peut affecter le cerveau, les nerfs, les yeux, le foie, le cœur, les vaisseaux sanguins, les os et les articulations, et peut même entraîner la mort. [31]

Après un traitement adéquat par pénicilline, le pronostic dépend de l'étendue des lésions structurelles déjà présentes. Les gencives régressent généralement, cicatrisent et cessent de progresser; les déficits neurologiques peuvent se stabiliser ou s'améliorer partiellement, mais ne sont pas toujours totalement réversibles; l'aortopathie nécessite une intervention chirurgicale cardiaque distincte et une surveillance à vie. [32]

La courbe sérologique des formes tardives diminue plus lentement que celle des formes précoces; l'absence de quadruplement dans un délai strict ne constitue pas un échec si un effet clinique et instrumental est observé et si une réinfection a été exclue. Dans les cas douteux, un nouvel examen du liquide céphalorachidien est réalisé et une nouvelle thérapie est envisagée. [33]

Au niveau de la population, la réduction de l'incidence des formes tertiaires est obtenue grâce à un diagnostic précoce et à la disponibilité de la pénicilline. L'augmentation de l'incidence globale en Europe est un signal pour renforcer le dépistage et l'orientation des patients afin d'éviter que les patients ne soient perdus de vue et ne développent des complications tardives des années plus tard. [34]

Prévention et surveillance: comment prévenir les formes tardives

La prévention de la syphilis tertiaire passe par un dépistage et un traitement précoces des premiers stades. Concrètement, cela implique un seuil bas de dépistage des syndromes ulcéreux/éruption cutanée, un dépistage régulier des groupes à risque, une sensibilisation des partenaires et un accès rapide à la pénicilline. Ces principes sont intégrés aux recommandations internationales et demeurent le meilleur « vaccin » contre les complications tardives. [35]

Pour les patients présentant des formes tardives, un plan de surveillance est élaboré: sérologie à 6, 12 et 24 mois, surveillance clinique et instrumentale des foyers (échocardiographie/scanner-angiographie pour la forme cardioforme; IRM et examens neurologiques pour la forme neurologique; pour les gencives, évaluation clinique et radiologique de la régression). En l’absence de dynamique ou en cas de récidive des symptômes, une évaluation non programmée est réalisée. [36]

Les équipes médicales discutent à l'avance de la possibilité d'une réaction de Jarisch-Herxheimer, prescrivent un traitement symptomatique et, en cas de syndromes neuro-/oculaires/otomorphes, un traitement prophylactique de courte durée par corticoïdes, conformément aux recommandations britanniques. Le patient est informé des signes de détérioration (aggravation des déficits neurologiques, apparition de douleurs thoraciques, oppression thoracique, baisse de la vision/de l'audition) qui nécessitent une prise en charge médicale immédiate. [37]

Enfin, tous les patients sont testés pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH); si le résultat est négatif et qu'il existe un risque significatif, une prophylaxie anti-VIH est envisagée, car la prophylaxie combinée réduit le risque de co-infections et améliore les résultats à long terme. Cela fait partie de la prise en charge globale des personnes atteintes d'infections sexuellement transmissibles. [38]