Syndrome de Gilles de la Tourette - Traitement

Tout d'abord, le médecin doit déterminer si le traitement du syndrome de Gilles de la Tourette est indiqué compte tenu de la gravité des symptômes. Les essais cliniques pour le syndrome de Gilles de la Tourette sont compliqués par l'évolution en vagues, avec des exacerbations et des rémissions, qui ne surviennent pas nécessairement sous l'influence des médicaments. De brèves fluctuations de la gravité des symptômes ne nécessitent pas nécessairement une modification immédiate du traitement. L'objectif général du traitement est de soulager partiellement les symptômes: une suppression complète des tics par les médicaments est peu probable et peut entraîner des effets secondaires.

Des programmes éducatifs spécifiques sont nécessaires pour le patient, sa famille et le personnel scolaire afin de favoriser la compréhension de la maladie et le développement d'une tolérance aux symptômes. Les troubles comorbides peuvent être la principale cause d'inconfort et de troubles de l'adaptation sociale. Un traitement adéquat des comorbidités TDAH, TOC, anxiété et dépression réduit parfois la gravité des tics, probablement grâce à l'amélioration de l'état psychologique du patient et à la réduction du stress.

Neuroleptiques et autres agents antidopaminergiques

Depuis près de trois décennies, les antagonistes des récepteurs dopaminergiques D2, tels que l'halopéridol et le pimozide, constituent la base du traitement du syndrome de Gilles de la Tourette. Chez environ 70 % des patients, ces médicaments entraînent initialement une suppression cliniquement significative des tics. Cependant, le suivi à long terme montre que seule une minorité d'entre eux conserve une amélioration durable. Pendant de nombreuses années, l'halopéridol a été le traitement de choix du syndrome de Gilles de la Tourette, en partie parce qu'il s'était avéré efficace dans ce syndrome et aussi parce qu'il était considéré comme plus sûr que le pimozide.

Le syndrome de Gilles de la Tourette est également traité par d'autres agents antidopaminergiques efficaces, notamment la fluphénazine et le sulpiride, la rispéridone et la tétrabénazine. Des résultats encourageants ont été obtenus lors d'études ouvertes avec la fluphénazine, un neuroleptique phénothiazinique. Le sulytiride, un antagoniste sélectif des récepteurs dopaminergiques D2 structurellement apparenté au métoclopramide, s'est également révélé efficace contre les tics. Cependant, les effets secondaires associés à une augmentation de la production de prolactine peuvent devenir un problème important lors de l'utilisation de ce médicament. Des résultats ambigus ont été obtenus lors du traitement d'enfants et d'adolescents atteints du syndrome de Gilles de la Tourette par le tiapride, structurellement apparenté au sulpiride. La tétrabénazine, qui épuise les réserves présynaptiques de monoamines, s'est révélée modérément efficace dans le syndrome de Gilles de la Tourette lors d'une étude ouverte. Cependant, des effets secondaires importants ont été observés lors de son utilisation: parkinsonisme dans 28,5 % des cas et dépression dans 15 % des cas.

Récemment, une nouvelle génération de neuroleptiques a été introduite dans le traitement des maladies mentales. Ce groupe comprend la clozapine, la rispéridone, l'olanzapine, la quétiapine et la ziprasidone. Le traitement du syndrome de Gilles de la Tourette par la clozapine s'est avéré inefficace, mais des résultats encourageants ont été obtenus lors de plusieurs études ouvertes avec la rispéridone. L'affinité de la rispéridone pour les récepteurs dopaminergiques D2 est environ 50 fois supérieure à celle de la clozapine. L'incidence des effets secondaires extrapyramidaux et des dyskinésies tardives avec la rispéridone est plus faible qu'avec les neuroleptiques classiques. Cependant, aucune étude comparative de l'efficacité de la rispéridone et d'autres neuroleptiques n'a été menée. Par conséquent, à l'heure actuelle, le principal avantage de la rispéridone réside dans sa meilleure tolérance et sa plus grande sécurité.

Une étude en double aveugle contrôlée par placebo a démontré l'efficacité de l'olanzapine et de l'isiprasidone dans le syndrome de Gilles de la Tourette. Il n'existe actuellement aucune étude sur l'efficacité de la quétiapine dans ce syndrome, bien que certains médecins aient rapporté son efficacité. Cependant, le rôle global de ces antipsychotiques atypiques dans le traitement du syndrome de Gilles de la Tourette reste incertain.

Mécanisme d'action

Bien que les antipsychotiques aient des effets complexes sur de nombreux types de récepteurs appartenant à différents systèmes de neurotransmetteurs, leur principal mécanisme d'action dans le syndrome de Gilles de la Tourette est probablement lié au blocage des récepteurs dopaminergiques D2 dans le cerveau. Cette capacité est inhérente à tous les antipsychotiques qui suppriment les tics. Le pimozide et la fluphénazine bloquent également les canaux calciques, ce qui pourrait expliquer les modifications de l'ECG observées avec ces médicaments. La rispéridone a une affinité deux fois plus faible pour les récepteurs dopaminergiques D2, mais est 500 fois plus efficace pour bloquer les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2 que l'halopéridol. La tétrabénazine réduit les réserves de dopamine dans les vésicules présynaptiques.

Effets secondaires

Les effets secondaires limitent souvent le potentiel thérapeutique des neuroleptiques et sont à l'origine d'une faible observance thérapeutique et de l'arrêt du traitement. Des effets secondaires tels que la fatigue, la perte de mémoire et la perte de mémoire peuvent être à l'origine de faibles performances et de mauvais résultats scolaires. La prise de poids accroît l'insatisfaction du patient quant à son apparence (en plus des problèmes causés par la maladie elle-même). Un dysfonctionnement hépatique a récemment été signalé chez des jeunes hommes sous rispéridone, survenu suite à une prise de poids. L'échographie a révélé des signes de stéatose hépatique. Les effets secondaires extrapyramidaux seraient liés au blocage des récepteurs dopaminergiques D2 dans le noyau caudé et la substance noire, et incluent l'akathie, le syndrome parkinsonien et la dystonie musculaire. Dans les études menées chez l'adulte, les effets secondaires extrapyramidaux ont été observés relativement rarement, tandis qu'un risque accru de dystopie a été constaté chez l'enfant. La sécrétion de prolactine est sous le contrôle tonique inhibiteur du système dopaminergique et est augmentée par la prise d'inhibiteurs des récepteurs dopaminergiques. L'augmentation du taux de prolactine peut provoquer un gonflement des seins, une galactorrhée, une aménorrhée et des troubles sexuels. Le taux de prolactine peut être un indicateur utile du traitement par pimozide: il permet de limiter la dose à temps et de prévenir les effets secondaires extrapyramidaux. Après un traitement par neuroleptiques pendant plus d'un an, une dyskinésie tardive se développe chez 10 à 20 % des patients. Son risque est plus élevé chez les enfants, les femmes âgées, les Afro-Américains et les patients souffrant de troubles affectifs. La dyskinésie tardive peut être difficile à reconnaître en présence de tics. Des cas de phobie scolaire ont été décrits chez des enfants après le début du traitement par neuroleptiques. La dysphorie est un effet secondaire fréquent des neuroleptiques, mais une véritable dépression ne constitue un problème significatif qu'avec la tétrabénazine. Des modifications de l'ECG (allongement de l'intervalle QTc) ont été observées lors de la prise de pimozide. Ceci a conduit les experts à recommander une surveillance ECG régulière et une limitation de la dose quotidienne du médicament à 10 mg maximum. De plus, lors de la prise de pimozide à une dose supérieure à 20 mg/jour, le risque de crises d’épilepsie augmente.

Contre-indications

Les neuroleptiques sont contre-indiqués dans la maladie de Parkinson, la dépression du SNC et l'hypersensibilité médicamenteuse. Leur utilisation est déconseillée pendant la grossesse et l'allaitement. Dans ce cas, ils ne peuvent être utilisés que pour les tics très sévères, lorsque le bénéfice de leur suppression est supérieur au risque pour l'enfant. Le pimozide et, éventuellement, la fluphénazine peuvent entraîner un dysfonctionnement cardiovasculaire par blocage des canaux calciques. Le pimozide est contre-indiqué dans le syndrome du QT long congénital et les arythmies cardiaques. Il ne peut pas être associé aux antibiotiques macrolides (clarithromycine, érythromycine, azithromycine, dirithromycine) ni à d'autres médicaments allongeant l'intervalle QT.

Effet toxique

Un surdosage de neuroleptiques peut entraîner des crises d'épilepsie, des arythmies cardiaques et d'autres affections potentiellement mortelles. Le syndrome malin des neuroleptiques est rare, mais grave et peut se développer même avec des doses thérapeutiques normales. Une chute de la tension artérielle, une sédation et des complications extrapyramidales graves telles qu'une dystonie aiguë et une rigidité sont également possibles. Des cas de mort subite ont été rapportés chez des patients schizophrènes prenant du pimoeide à fortes doses (80 mg/jour).

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Agonistes des récepteurs alpha2-adrénergiques

La clonidine et la guanfacine sont principalement utilisées comme antihypertenseurs. Cependant, la clonidine est utilisée depuis plusieurs années pour traiter les tics et le TDAH. De nombreux cliniciens considèrent la clonidine comme le médicament de premier choix, car elle n'entraîne pas de complications neurologiques graves telles que les syndromes extrapyramidaux précoces ou les dyskinésies tardives. Cependant, des études contrôlées contre placebo ont montré son inefficacité, voire son efficacité partielle, chez certains patients. La clonidine a l'effet le plus important sur les tics moteurs. Son effet est souvent retardé et n'apparaît que 3 à 6 semaines plus tard. Cependant, le principal bénéfice de la clonidine réside dans l'amélioration des troubles du comportement associés, tels que l'hyperactivité, la vulnérabilité accrue, les troubles du sommeil et l'agressivité, fréquents chez les patients atteints du syndrome de Gilles de la Tourette et du TDAH. Cependant, de nombreux patients ne tolèrent pas la clonidine en raison de son effet sédatif et de l'hypotension orthostatique. Le risque de symptômes graves en cas d'arrêt brutal du médicament (par exemple, en raison d'une mauvaise observance du traitement) et les récents cas de mort subite chez des enfants traités par clonidine sont particulièrement préoccupants.

Il a récemment été démontré que le traitement du syndrome de Gilles de la Tourette et du TDAH par la guanfacine pourrait être plus efficace et entraîner moins d'effets secondaires que la clonidine. La capacité de la guanfacine à réduire les troubles du comportement associés a été démontrée non seulement dans des études ouvertes, mais aussi dans des études contrôlées par placebo.

Mécanisme d'action

À faible dose, la clonidine stimule les récepteurs alpha2-adrénergiques présynaptiques, qui fonctionnent comme des autorécepteurs. À doses plus élevées, elle stimule également les récepteurs postsynaptiques. Son mécanisme d'action est associé à sa capacité à inhiber la libération de noradrénaline. Outre son effet sur le système noradrénergique, elle exerce probablement un effet indirect sur l'activité des systèmes dopaminergiques, comme le montrent les études sur le taux d'acide homovanillique (HMA).

Effets secondaires

Les principaux effets indésirables de la clonidine sont la somnolence, les étourdissements, la bradycardie, la constipation, la sécheresse buccale et la prise de poids. Une irritabilité et une dysphorie apparaissent parfois chez les enfants peu après le début du traitement. Des cas d'apparition ou d'aggravation de dépression ont été rapportés. L'arrêt brutal de la clonidine peut entraîner une augmentation de la tension artérielle, une tachycardie, une agitation psychomotrice, des douleurs musculaires, une hypersudation, une salivation excessive et, éventuellement, un état maniaque. Des cas d'augmentation brutale des tics ont été décrits à l'arrêt de la clonidine, persistant longtemps malgré la réintroduction de la clonidine. Quelques cas de mort subite chez l'enfant ont été rapportés pendant ou après l'utilisation de clonidine. Cependant, dans la plupart de ces cas, d'autres facteurs pourraient avoir contribué au décès, et le rôle de la clonidine reste incertain.

Contre-indications

La clonidine doit être évitée chez les patients présentant une maladie myocardique ou valvulaire (en particulier avec restriction du débit ventriculaire gauche), une syncope et une bradycardie. L'insuffisance rénale (due au risque accru de maladie cardiovasculaire) constitue une contre-indication relative. Un examen approfondi des troubles cardiovasculaires est nécessaire avant le traitement, et une surveillance régulière du pouls, de la tension artérielle et de l'ECG est recommandée pendant le traitement.

Effet toxique

Des effets secondaires graves peuvent survenir en cas d'arrêt brutal ou de surdosage de clonidine. Les enfants peuvent être particulièrement à risque dans ces situations. Le syndrome de sevrage survient souvent lorsque les parents ne comprennent pas l'importance de suivre scrupuleusement les instructions du médecin et que l'enfant oublie plusieurs doses du médicament. Un surdosage peut survenir lorsque les comprimés de clonidine sont confondus avec ceux d'un autre médicament, comme le méthylphénidate, ce qui conduit l'enfant à prendre trois comprimés au lieu d'un. Même des doses minimes de clonidine (par exemple, 0,1 mg) peuvent avoir un effet toxique chez l'enfant. Les symptômes d'un surdosage comprennent une bradycardie, une dépression du système nerveux central, une hypertension alternant avec une hypotension, une dépression respiratoire et une hypothermie.

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Traitement du syndrome de Gilles de la Tourette avec d'autres médicaments

Bien que les antidépresseurs tricycliques ne réduisent que légèrement les tics, ils sont utiles dans le traitement des patients présentant des tics légers et souffrant également de VHD, de dépression ou d'anxiété. Ils sont également recommandés lorsque les tics s'accompagnent d'énurésie nocturne ou de troubles du sommeil. Leur utilisation peut entraîner une tachycardie et des modifications de l'ECG (allongement des intervalles QRS, PR et QTc), avec un risque potentiel de cardiotoxicité. Par conséquent, une surveillance régulière de l'ECG, des concentrations plasmatiques du médicament et des fonctions vitales est nécessaire. La possibilité d'interactions entre les antidépresseurs tricycliques et d'autres médicaments doit également être prise en compte. Sept cas de mort subite, possiblement associés à l'utilisation de désipramine et d'imipramine, ont été rapportés. La sélégiline pourrait également être utile en cas d'association de tics et de VHD.

Des études ouvertes ont montré que la nicotine pouvait potentialiser l'effet des neuroleptiques sur les tics moteurs et vocaux dans le syndrome de Gilles de la Tourette. Les scientifiques ont constaté une réduction significative de la gravité des tics après 24 heures d'utilisation d'un patch à la nicotine. L'amélioration a duré en moyenne 11 jours (si le traitement du syndrome de Gilles de la Tourette n'était pas interrompu). D'autres études ouvertes ont obtenu des résultats similaires en utilisant un patch à la nicotine en monothérapie pour le syndrome de Gilles de la Tourette. La nicotine est connue pour affecter de nombreux systèmes de neurotransmetteurs. En stimulant les récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine, elle augmente la libération de bêta-endorphine, de dopamine, de sérotonine, de noradrénaline, d'acétylcholine et de corticostéroïdes. Cependant, le mécanisme par lequel la nicotine potentialise l'effet des neuroleptiques dans le syndrome de Gilles de la Tourette reste flou. Cet effet potentialisateur de la nicotine peut être bloqué par la mécamylamine, un antagoniste des récepteurs nicotiniques.

Le traitement du syndrome de Gilles de la Tourette par benzodiazépines est particulièrement efficace avec le clonazépam. Le clonazépam peut être utilisé:

1. en monothérapie pour supprimer les tics, notamment moteurs;
2. pour le traitement des troubles anxieux concomitants, y compris les crises de panique;
3. comme moyen d’améliorer l’effet des neuroleptiques.

Plusieurs autres médicaments ont également montré des effets bénéfiques sur le syndrome de Gilles de la Tourette lors d'études ouvertes: la naloxone, les antiandrogènes, les antagonistes calciques, le lithium et la carbamazépine. Le baclofène et le pergolide, un agoniste des récepteurs de la dopamine, se sont montrés modérément efficaces lors d'études en double aveugle contrôlées par placebo. Des injections de toxine botulique ont été utilisées pour traiter quelques cas de coprolalie sévère.