Nouvelles possibilités dans le traitement des hémangiomes infantiles avec le propranolol

L'hémangiome infantile (IG) est une tumeur vasculaire bénigne commune qui survient principalement chez les prématurés et les nourrissons, avec une localisation principalement sur la tête et le cou. L'incidence chez les nourrissons à terme est, selon différents auteurs, de 1,1-2,6% à 10-12%. L'hémangiome infantile est déterminé à la naissance ou peu après. Une caractéristique de l'hémangiome infantile est la possibilité d'une croissance rapide au cours des premières semaines et des mois de la vie avec la formation d'un défaut cosmétique grossier et une violation des fonctions vitales.

Les hémangiomes font partie d'un grand groupe d'anomalies vasculaires. Au cours de l'étude de cette pathologie, de nombreuses classifications différentes ont été développées. Ce travail est basé sur la pratique internationalement acceptée de la classification proposée par la Société internationale pour l'étude des anomalies vasculaires (ISSVA), selon laquelle toutes les anomalies vasculaires devraient être subdivisées en tumeurs vasculaires et malformations vasculaires (anomalies congénitales).

L'hémangiome infantile est la tumeur vasculaire la plus fréquente. Les hémangiomes congénitaux (HH) sont similaires aux hémangiomes infantiles. Leur caractéristique est la croissance intra-utérine maximale de la tumeur, qui atteint souvent de grandes tailles à la naissance et peut avoir des foyers de nécrose comme une manifestation de la régression spontanée qui a déjà commencé.

Par devraient inclure les tumeurs vasculaires rarement vu «touffue» angiome et kaposhiformnye hémangio, ils peuvent être associés à la consommation de thrombopénie (syndrome Casa - Bach - Merritt).

Les malformations vasculaires ne sont généralement pas visibles à la naissance ou masquées pour les hémangiomes. Pour eux, ni le régression spontanée ni la croissance rapide ne sont caractéristiques. Une lésion accrue est possible pendant les périodes d'étirement physiologique.

Dans son développement, l'hémangiome infantile subit quatre phases. La première phase (prolifération rapide) est caractérisée par une croissance rapide, puis la croissance de la tumeur ralentit et une phase de prolifération lente commence. Pendant la phase de stabilisation, la tumeur ne se développe pas, mais pendant la phase d'involution, elle subit un développement inverse.

Chez la plupart des patients, la phase de prolifération rapide dure de 1 à 4 mois, la phase de prolifération lente - jusqu'à 6 mois, jusqu'à un an - la phase de stabilisation et après une année - la phase d'involution.

La croissance pathologique des cellules endothéliales joue un rôle clé dans la pathogenèse de l'hémangiome infantile. Dans le processus de l'embryogenèse, les vaisseaux sanguins et les cellules sanguines sont formés à partir du mésoderme. Sous l'influence d'activateurs spécifiques de hémangioblastes de l'angiogenèse se différencient en mésoderme et condensation inégale, forme des groupes angiogéniques: Les cellules endotheliales forment des cellules de bande angiogénique externe, et les globules rouges - à partir de l'intérieur.

L'hémangiome infantile est dérivé des hémangioblastes. Les cellules des hémangiomes expriment les marqueurs des cellules hématopoïétiques et endothéliales. À l'avenir, le groupe angiogénique différencié est transformé en un tube vasculaire primaire (vasculogenèse), puis les tubes vasculaires déjà formés se développent, et ils fusionnent dans un réseau vasculaire fermé (angiogenèse). L'angiogenèse normale se termine complètement à la naissance et ne reprend que pendant les périodes de croissance rapide, avec certaines maladies et conditions (ischémie, traumatisme) comme réaction compensatoire, ainsi qu'avec diverses conditions pathologiques (par exemple tumeurs).

Régulation de l'angiogénèse - est un processus multifactoriel complexe, mais comme les principaux régulateurs des deux facteurs peuvent être identifiés: VEGF - facteur de croissance vasculaire endothéliale, qui dépend de la phase et FRF - facteur de croissance des fibroblastes, qui augmente la prolifération de phase rapide et réduit puis disparaît complètement phases de stabilisation et d'involution.

Dans 85 à 90% des cas, les hémangiomes infantiles subissent une régression spontanée avant le début de l'âge scolaire, tandis que dans la phase d'involution, les marqueurs tumoraux sont déterminés par des marqueurs de l'apoptose. Le mécanisme de l'apparition de la réduction de l'hémangiome infantile n'est pas clair. On sait que leur réduction est associée à une augmentation du nombre de mastocytes et à une multiplication par cinq du nombre de cellules apoptotiques, dont le tiers sont des cellules endothéliales.

Dans 10-15% des cas de hémangiomes infantiles nécessitent une intervention en phase proliférative de la vie en danger en raison de la localisation (la voies respiratoires), les complications locales (ulcération et hémorragie), défaut esthétique grossière et traumatiser psychologique.

Jusqu'à présent, la thérapie de l'hémangiome infantile a été suffisamment standardisée - assez longue et à haute dose on a utilisé des glucocorticoïdes (prednisolone ou méthylprednisolone). Avec l'inefficacité de l'hormonothérapie, un médicament de deuxième intention, l'interféron, a été prescrit, et avec son inefficacité, la vincristine.

Les glucocorticoïdes sont particulièrement efficaces dans la phase de prolifération précoce à un niveau élevé de VEGF, qui est la principale cible pour les stéroïdes. Ils inhibent la croissance de la tumeur et réduisent sa taille. La fréquence de la stabilisation et la rémission incomplète atteint 30-60% avec les premiers signes d'amélioration seulement à la 2-3 ème semaine. La prednisolone per os est habituellement administrée à la dose de 5 mg / kg pendant 6 à 9 semaines, puis à la dose de 2 à 3 mg / kg pendant 4 semaines de plus, en alternance avec l'administration pendant les 6 semaines suivantes. Les stéroïdes avec ce régime posologique doivent être annulés progressivement afin d'éviter la crise surrénalienne et le renouvellement de la croissance des hémangiomes.

Interferon alfa-2a ou 2b (1x10 ⁶ - Zh10 ⁶ unités / m2) induit au début involution des hémangiomes grandes, en bloquant la migration des cellules endotheliales et des muscles lisses et des fibroblastes en réduisant la production de collagène et le facteur de croissance des fibroblastes basique avec les premiers signes de régression après 2-12 ned. Traitement.

L'efficacité de la vincristine est proche de 100% avec une posologie de 0,05-1 mg / m ² une fois par semaine avec des signes initiaux d'involution après 3 semaines de traitement.

Cependant, lors de l'utilisation de médicaments standard, des effets secondaires graves se produisent souvent. Dans le traitement de la prednisolone - cataracte, cardiomyopathie obstructive hypertrophique, diabète, stéatose du foie; interféron - fièvre, myalgie, leucopénie, anémie hémolytique, pulmonite, néphrite interstitielle; vincristine - constipation, douleur dans la mâchoire inférieure, neuropathie périphérique, myélotoxicité.

Les méthodes alternatives de traitement des hémangiomes chez l'enfant sont la chirurgie au laser, les sclérosants et les substances embolisantes, la cryodéstruction, la chirurgie ou leurs diverses combinaisons. Cependant, dans ces cas, il n'est pas toujours possible d'atteindre le résultat souhaité.

Par conséquent, de nouvelles informations sur un agent prometteur pour la pharmacothérapie de l'hyperplasie vasculaire, le propranolol, qui a longtemps été connu comme un médicament antihypertenseur, était d'un grand intérêt.

Le propranolol est un bêta-bloquant non sélectif avec effet antiangineux, hypotenseur et antiarythmique. Blocage bêta-adrénergique non sélectif, il a un chronotrope négatif, dromo-, BATM et effets inotropes (fréquence cardiaque ralentit, inhibe la conduction et de l'excitabilité et réduit la contractilité du myocarde).

Pendant de nombreuses années, le propranolol a été utilisé non seulement chez les adultes pour le traitement de l'hypertension, mais aussi chez les enfants atteints de cardiopathie pour la correction des cardiopathies congénitales et des arythmies. Au cours du traitement de la pathologie cardiaque chez les enfants, le personnel de l'hôpital de Bordeaux (France), dirigé par le Dr S. Leaute-Labreze, a découvert que le propranolol peut inhiber la croissance et provoquer une régression avec les hémangiomes. Chez un enfant atteint d'une pathologie combinée - myocardiopathie hypertrophique obstructive et hémangiome nasal persistant, le jour suivant l'initiation du traitement par le propanol, on a noté que la tumeur devenait plus douce et plus sombre.

La dose de corticostéroïdes, qui ont été utilisés pour traiter un hémangiome avec peu de succès, a été réduite, mais la tumeur a continué à diminuer. Après l'arrêt du traitement avec les corticostéroïdes, la croissance de l'hémangiome n'a pas repris, et sa surface est devenue absolument plate au 14ème mois. La vie de l'enfant.

La deuxième observation dans le même hôpital a été faite chez un enfant avec hémangiome capillaire pédiatrique superficiel localisé sur le côté droit de la tête, qui n'a pas permis l'ouverture de l'œil droit. Malgré le traitement avec des corticostéroïdes, la tumeur a continué à augmenter. En outre, l'IRM a révélé la présence de structures intra-articulaires qui provoquent une compression de la trachée et de l'œsophage. L'échographie faite au patient a montré une augmentation du débit cardiaque, en rapport avec lequel un traitement avec du propranolol a été commencé à une dose de 2 mg / kg / jour. Sept jours plus tard, l'enfant a pu ouvrir son œil droit et la formation près de la glande parotide a diminué de façon significative. Le traitement par prednisolone a été interrompu au 4ème mois. La vie de l'enfant, la récurrence de la croissance ne s'est pas produite. Au 9ème mois. L'œil droit a été ouvert de manière satisfaisante et il n'y avait pas de déficience visuelle grave.

Après le consentement éclairé écrit des parents, le propranolol a été administré à neuf autres enfants atteints d'hémangiomes capillaires sévères ou défigurants. Chez tous les patients, 24 heures après le début du traitement, un changement de couleur a été observé avec des hémangiomes allant du rouge intense au violet et un ramollissement notable de la lésion. Après cela, les hémangiomes ont continué à régresser jusqu'à devenir presque plats, avec une télangiectasie résiduelle de la peau. Aucun effet secondaire systémique n'a été signalé.

Les employés de l'hôpital clinique pour enfants de Zurich (Suisse) a effectué une analyse rétrospective des données de Décembre 2008 à Décembre 2009 sur l'efficacité de propranolol comme traitement de première ligne pour l'hyperplasie vasculaire, ainsi que son impact sur l'hémodynamique. L'évaluation a été réalisée dans un groupe homogène d'enfants présentant des hémangiomes à problèmes prolifératifs contre un traitement au propranolol (2 mg / kg / jour). Les hémangiomes problématiques ont été définis comme des hémangiomes, qui entraînent inévitablement des défauts fonctionnels ou cosmétiques en l'absence de traitement. Les patients de moins de 9 mois qui ont subi un examen nosocomial complet de 2 jours ont été inclus dans l'étude, à condition qu'il n'y avait pas de corticothérapie antérieure. Les parents des patients devaient consentir à l'utilisation du médicament à des fins indirectes. En plus du traitement par le propranolol, aucun traitement alternatif ou adjuvant n'a été pratiqué (deux nourrissons avaient auparavant reçu un traitement au laser sans succès - leurs tumeurs continuaient d'augmenter en taille).

Le résultat a été estimé à partir de photographies en utilisant une échelle visuelle analogique (EVA), en échographie et, si nécessaire, un examen ophtalmologique. La sensibilité au traitement et les paramètres hémodynamiques ont été enregistrés depuis le début du traitement pendant une longue période à des heures fixes. Vingt-cinq enfants ont été inclus dans l'étude (âge moyen 3,6 (1,5-9,1) mois). Le temps moyen de suivi était de 14 (9-20) mois. Et 14 patients ont terminé le traitement à un âge moyen de 14,3 (11,4-22,1) mois. Avec une durée moyenne de traitement de 10,5 (7,5-16) mois. Chez tous les patients après 7 mois. Nous avons observé une réduction significative de l'intensité des couleurs hémangiomes (jusqu'à - 9 EVA) et une diminution significative de l'hyperplasie quantité (jusqu'à - 10 sur l'EVA). L'épaisseur des lésions détectées par échographie, au début du traitement et après 1 mois, était en moyenne de 14 (7-28) mm et 10 (5-23) mm, respectivement. Chez les enfants présentant des lésions des sites périoculaires, l'astigmatisme et l'amblyopie ont été éliminés en 8 semaines. La tolérabilité globale du médicament était bonne, aucun changement hémodynamique n'a été noté. Dans l'ensemble, les événements indésirables au cours du traitement par propranolol est très faible par rapport à des effets secondaires graves de corticostéroïdes et d'interféron-a (développement diplégie spastique avec une probabilité de 25%). Il n'y avait pas de différence significative dans la sensibilité entre les hémangiomes profonde et superficielle, mais il crée une certaine impression que hémangiomes superficielles laissent derrière eux des changements de teleangiektazicheskie dans la peau, tandis que les hémangiomes profondes doivent disparaître complètement plus probable.

Chez deux des 14 patients ayant subi un traitement, une légère repousse et un assombrissement de l'hyperplasie ont été observés 8 semaines après l'arrêt du traitement. Ces patients ont été réassignés avec du propranolol 11 et 8,5 mois. Respectivement avec un résultat positif. Apparemment, des rechutes sont survenues dans environ 20 à 40% des cas. Il convient de noter que la croissance répétée d'hémangiomes après l'arrêt du traitement a également été observée chez des enfants de plus de 12-14 mois, c'est-à-dire à un moment où l'on pense que la prolifération de l'hyperplasie a été achevée. Ce phénomène inattendu peut indiquer que le propranolol inhibe la croissance naturelle des hémangiomes. Les signes indiquant la possibilité d'une reprise de la croissance après l'arrêt du traitement ne sont pas encore connus. Cependant, les récidives d'hémangiomes se produisent habituellement facilement, et les patients réagissent bien au traitement répété.

Des critères stricts pour la sélection différaient de la recherche des médecins suisses, qui décrivaient des groupes de patients d'âges différents qui avaient différents stades et courants d'hémangiomes et recevaient une thérapie alternative avec du propranolol. L'excellent effet et la bonne tolérabilité du propranolol ont été confirmés et il a été suggéré de l'utiliser comme médicament de première intention pour le traitement des hémangiomes chez les enfants.

J. Goswamy et al. Ont rapporté l'utilisation du propranolol (2 mg / kg / jour, divisé en 3 doses) chez 12 enfants (9 filles) avec un âge moyen de 4,5 mois pendant 1 à 9 semaines. (en moyenne - 4 semaines), qui ont déjà été traités avec des corticostéroïdes en traitement de première intention. Il n'y avait pas d'effets secondaires dans le traitement du propranolol, à l'exception de la bradycardie transitoire chez un patient qui a disparu par lui-même. Les auteurs croient que le propranolol peut être l'option préférée pour le traitement de l'hémangiome infantile en tant que médicament de première intention.

Des résultats similaires ont été obtenus par YBJin et al. Dans une étude prospective sur l'utilisation du propranolol comme médicament de première intention pour le traitement de l'hémangiome infantile chez 78 enfants d'un âge moyen de 3,7 mois (1,1-9,2 mois). La thérapie a duré en moyenne 7,6 mois (2,1-18 mois). Après une semaine de traitement, une régression de l'hémangiome a été observée dans 88,5% des cas, et après 1 mois. - dans 98,7%. Avant le traitement, l'ulcération des hémangiomes a eu lieu chez 14 patients, elle a eu lieu après 2 mois. Traitement avec du propranolol. Les effets secondaires faibles du propranol étaient dans 15,4% des cas, la croissance réitérée des hémangiomes après l'arrêt du traitement - dans 35,9%.

A. Zvulunov et al. A rapporté les résultats de propronololom de traitement (2,1 mg / kg / jour, plage de 1,5 à 3 mg / kg / jour pendant 1-8 mois., une moyenne de 3,6 mois.) 42 enfants malades (âge 7 à 12 mois) avec des hémangiomes dans la phase post-proliférative. L'indice de l'échelle visuelle des hémangiomes à la suite du traitement a diminué de 6,8 à 2,6 (p <0,001). Avant le traitement, la valeur de cet indicateur diminuait de 0,4% pour le mois et de 0,9% pour le traitement au propranolol (p <0,001). Les effets secondaires étaient mineurs et ont été observés chez 4 patients: 2 avaient des troubles du sommeil transitoires, 1 avait une dyspnée transitoire et 1 avait une somnolence. En aucun cas, il n'était nécessaire d'interrompre le traitement par le propranolol. Sur la base de ces résultats, les auteurs font une conclusion raisonnable que le propranolol est particulièrement efficace dans le traitement des hémangiomes et peut être recommandé comme médicament de première ligne pour le traitement des hémangiomes infantiles non seulement de prolifération mais aussi en phase postproliferativnoy.

Ainsi, selon la littérature, les résultats de l'utilisation du propranolol dans l'hémangiome infantile pendant 3 ans indiquent les avantages évidents de ce médicament par rapport à la prednisolone, l'interféron, la vincristine précédemment utilisés:

• suspension de non seulement la croissance, mais aussi une réduction de la taille de la tumeur avec un résultat de 100%;
• les premiers signes d'amélioration (changements de couleur et de densité de la tumeur) dès le premier jour de traitement;
• une réduction significative de l'évolution dans le temps de l'évolution naturelle de l'hémangiome infantile;
• la possibilité de l'annulation des glucocorticoïdes;
• moins la durée du traitement;
• rechute rare et récurrente;
• moins de nombre et la facilité des effets secondaires;
• bon marché de la drogue;
• mécanisme d'action multidirectionnel.

Considérons plus en détail le mécanisme d'action du propranolol. Propranolol provoque un rétrécissement des vaisseaux de l'hémangiome. Comme il est bien connu, il est régi par divers facteurs endogènes, parmi lesquels le rôle clé joué par l'adrénaline des neurotransmetteurs du système nerveux autonome qui peut provoquer une vasoconstriction en activant les récepteurs bêta 1-adrénergiques, ou vasodilatation en activant les récepteurs bêta2-adrénergiques. En fonction de la pression partielle d'oxygène et de dioxyde de carbone, le ton des vaisseaux est augmenté ou diminué en conséquence. De plus, le ton est régulé et d'autres médiateurs qui soit constriction des vaisseaux (endothéline-1, angiotensine II, la vasopressine) ou leur expansion (prostacycline, l'oxyde nitrique et la dopamine).

Vasodilatateurs effet de l'adrénaline provoquée par l'activation bêta2-adrénergiques à médiation par une cascade de signal de transmission biochimique. Les récepteurs bêta2 activés par l'adrénaline interagissent avec la protéine Gs dans les cellules endothéliales. Cette trimère protéine de liaison à GTP dans l'interaction avec le récepteur se décompose à une sous-unité, qui est l'échange du GDP pour GTP est activé, et la sous-unité bêta-gamma (il peut posséder une activité intrinsèque), la sous-unité interagit avec l'enzyme de membrane adénylate cyclase. Adénylate cyclase catalyse la conversion de l'ATP en AMP cyclique (cAMP), qui sert de second messager et active la protéine kinase A (kinase dépendante de l'AMPc A). Les sous-unités catalytiques activées de l'A-kinase phosphorylent ensuite diverses protéines, qui sont ses substrats. Ceci transfère le groupe phosphate de l'ATP à un résidu d'acide aminé spécifique (série ou thréonine). Dans les cellules endotheliales activées A-kinase stimule la NO-synthase, ce qui conduit à une augmentation de la production de NO et de libération. NO diffuse dans les cellules musculaires lisses, à son tour, active la guanylate cyclase soluble qui catalyse la formation de guanosine monophosphate cyclique (GMPc). Ce dernier active la protéine kinase G, qui induit une relaxation vasculaire par phosphorylation de la myosine.

Le propranolol inhibe l'action vasodilatatrice de l'adrénaline en bloquant les récepteurs bêta2-adrénergiques. À la suite du rétrécissement des vaisseaux sanguins, le flux sanguin dans la tumeur diminue, la couleur de la tumeur change et son intensité devient (plus doux) 1-3 jours après le début du traitement.

1. Vasodilation Le contrôle du tonus vasculaire, agoniste bêta-adrénergique, provoque une vasodilatation par la libération de NO. En revanche, les antagonistes bêta-adrénergiques, tels que le propranolol, provoquent une vasoconstriction (en inhibant la synthèse et en libérant du NO).
2. Angiogenèse. Agonistes bêta-adrénergiques stimulent la synthèse des facteurs pro-angiogéniques (facteurs de croissance (VEGF et bFGF) et métalloprotéinases matricielles (MMP-2 et MMP-9)) et activer les cascades pro-angiogéniques (ERK / MAPK), qui est accompagné par une angiogenèse accrue. Propranolol diminue le niveau de protéine pro-angiogénique et inhiber la cascade de ERK / MAPK, qui est accompagné par une diminution de l'angiogenèse.
3. L'apoptose Les agonistes bêta-adrénergiques inhibent l'apoptose avec la src. En revanche, les bêta-bloquants indiquent l'apoptose.

Propranolol réduit également l'expression de VEGF. Dans la phase proliferative de la formation de l'hémangiome augmente la collagénase IV, des facteurs pro-angiogéniques, le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) et, dans une moindre mesure, le facteur de croissance des fibroblastes. Avec l'involution de l'hémangiome, leur formation diminue. Inhibiteur tissulaire de métalloprotéinase (TIMP), est exprimé uniquement dans la phase d'involution des hémangiomes. Lorsque l'hypoxie augmente l'expression de VEGF due à une augmentation du facteur de transcription, l'hypoxie inductible HIF-la: manque d'oxygène conduit à une augmentation de la concentration intracellulaire de HIF-la sous forme active. HIF-la induit la transcription du gène VEGF, ce qui entraîne une prolifération accrue des cellules endothéliales et entourant proteases sécrétées (les métalloprotéases), qui sont nécessaires pour la réorganisation des cellules vasculaires de coordination de différenciation de la matrice extracellulaire (cellules endothéliales, cellules musculaires lisses, les péricytes) et l'angiogenèse. Les vaisseaux nouvellement formés augmentent l'apport d'oxygène, ce qui conduit à une diminution de la forme active de niveaux de HIF-la et expression subséquente du VEGF. Par conséquent, il existe des mécanismes physiologiques pour réguler l'angiogenèse lorsque la pression partielle de l'oxygène change.

Il est important, l'expression de VEGF est contrôlée non seulement la pression partielle d'oxygène (avec l'aide de HIF-la), mais aussi par la stimulation adrénergique. Il a été montré que l'épinéphrine et la norépinéphrine peuvent induire l'expression du VEGF. Src - est un médiateur de la protéine kinase A, qui appartient à la famille de la tyrosine kinase cytoplasmique impliquée dans la cascade de transduction du signal des kinases dépendant de signaux extracellulaires (ERK) / protéine kinases mitogenstimuliruemyh (MAPK). ERK et MAPK sont kinases sérine / thréonine phosphorylent des facteurs de transcription nucléaires qui régulent l'expression de nombreux gènes impliqués dans le contrôle de la prolifération. Le VEGF lui-même a des effets pro-angiogéniques, au moins en partie, en raison de l'activation de la cascade ERK / MAPK. Par conséquent, lors de la stimulation de la prolifération beta2 adrénergique des cellules endothéliales peuvent être activées par deux mécanismes différents: l'augmentation de l'activité de la voie de signalisation ERK / MAPK (probablement par src, récepteur non-cellulaire) et l'induction de la libération du VEGF, qui lui-même peut activer la cascade de ERK / MAPK . Par conséquent, les bêta-bloquants, tels que le propranolol, abaissant l'expression du VEGF, inhibent l'angiogenèse. Tenant compte du fait que le trouble de la prolifération des cellules endothéliales est critique dans la pathogenèse des hémangiomes, la capacité d'inhiber l'activité bêta-bloquants VEGF peut être expliquée par leur effet prononcé sur la prolifération des hémangiomes. Il est intéressant de noter qu'un effet similaire a été observée pour les corticoïdes sont encore utilisés pour le traitement des hémangiomes.

Une autre caractéristique des bêta-bloquants est leur effet sur l'activité des métalloprotéinases matricielles (MMP) liées aux protéinases solubles et membranaires qui catalysent la dégradation et la transformation des protéines de la matrice extracellulaire. Ils jouent un rôle clé dans les processus physiologiques et physiopathologiques, tels que la prolifération cellulaire, leur migration et leur adhésion, l'embryogenèse, la cicatrisation des plaies et les processus d'angiogenèse impliqués dans la croissance tumorale et les métastases. Dans des conditions physiologiques, l'activité de la MMP est régulée à différents niveaux: transcription, activation des précurseurs inactifs (cymogènes), interaction avec les composants de la matrice extracellulaire et inhibition par des inhibiteurs endogènes tels que le TIMP.

Chez les enfants présentant des hémangiomes en phase proliférative, des taux accrus d'isoenzymes MMP-2 et MMP-9 dans des échantillons de sang et de tissus ont été révélés. La MMP-9 est impliquée dans la migration des cellules endothéliales et la tubulogenèse (stade initial de l'angiogenèse). Il a été montré que l'inhibition de la MMP-9 ralentit l'angiogenèse des cellules endothéliales des microvaisseaux humains.

Il existe des preuves que l'expression de MMP-9 et MMP-2 est régulée par des bêta-adrénorécepteurs. L'augmentation de l'expression de MMP-2 et de MMP-9, causée par des agonistes (épinéphrine et norépinéphrine), est inhibée par le propranolol. La diminution de l'expression du propranolol de MMP-9 conduit à l'inhibition de la tubulogenèse des cellules endothéliales, qui est le mécanisme de l'effet antiangiogénique du propranolol.

Les processus de l'apoptose sont régulés par un certain nombre de capsas, de procapsase et de protéines de la famille des lymphomes B 2 (bcl-2). Un faible niveau d'apoptose est observé dans la phase proliférative des hémangiomes. Cependant, dans la phase d'involution, la fréquence de l'apoptose est multipliée par 5, et l'expression de la protéine bcl-2 inhibant l'apoptose diminue parallèlement. Le blocage des récepteurs bêta-adrénergiques par le propranolol peut induire l'apoptose dans diverses cellules: dans les cellules endothéliales ou dans les cellules cancéreuses pancréatiques. Fait intéressant, le métoprolol bêtabloquant sélectif a un effet apoptotique beaucoup moins marqué, et la butoxamine, un inhibiteur bêta2-sélectif, induit fortement l'apoptose par rapport au propranolol. Par conséquent, l'induction de l'apoptose peut être un autre mécanisme possible pour l'action thérapeutique du propranolol contre les hémangiomes chez les enfants.

Avec tous les avantages du propranolol, celui-ci, comme tout remède, n'est pas dépourvu de défauts - effets secondaires. Il s'agit d'une bradycardie bien connue, d'hypotension, de blocage AV, de bronchospasme (habituellement chez les enfants atopiques), de syndrome de Raynaud, rarement - de réactions allergiques cutanées.

Si de telles violations sont présentes initialement, cela constitue une contre-indication à la nomination du propranolol. D'où une sélection rigoureuse des patients avant de commencer le traitement avec ce médicament. L'utilisation de bêta-bloquants doit être évitée pendant la première semaine de vie, lorsque les nouveau-nés atteignent progressivement le niveau optimal de consommation de lait et que les risques de développer une hypoglycémie spontanée sont élevés. La plupart des nourrissons atteints d'hémangiomes recevant un traitement sont plus âgés et ont un statut nutritionnel suffisant.

Propranolol est utilisé chez les jeunes enfants pour diverses indications (hypertension, des anomalies cardiaques congénitales, la tachycardie supraventriculaire, le syndrome de l'intervalle QT allongé, l'hyperthyroïdie) à une dose de 8 mg / kg / jour. Dans le traitement des hémangiomes propranolol observé des complications telles que l'hypotension, la bradycardie et l'hypoglycémie des sinus, qui n'a pas de signification clinique grave, mais a souligné la nécessité d'une surveillance et un suivi minutieux de tous les nourrissons avec propranolol dans le traitement des hémangiomes. Les effets bungy de propranolol sont signification clinique bien minime par rapport aux effets secondaires graves (spastiques diplégie) utilisés précédemment médicaments anti-angiogéniques tels que l'interféron a. Les effets indésirables de la corticothérapie sont également bien connus.

La posologie proposée de propranolol - 2-3 mg / kg en 2-3 doses - ne prend pas en compte les caractéristiques individuelles des patients. Le degré de biotransformation du propranolol diffère significativement chez différents patients et, en rapport avec cela, lorsque la même dose de médicament est administrée, des concentrations qui diffèrent les unes des autres d'un facteur de 10 à 20 peuvent être obtenues. Ceci est dû au fait que le propranolol est métabolisé avec la participation de l'isoenzyme CYP2D6 du cytochrome B-450, qui a un polymorphisme génétique. Toute la population est divisée en métaboliseurs lents, rapides et normaux. Le résultat de la mutation du gène CYP2D6 peut être l'absence de synthèse de cette enzyme, la synthèse d'une protéine déficiente manquant d'activité ou à activité réduite. La prévalence des métaboliseurs lents parmi divers groupes ethniques varie considérablement. On sait que dans la population européenne, y compris parmi les Russes, il y en a 5-10%.

La signification clinique de métabolisme lent - dans l'amélioration de l'effet assigné aux doses habituelles thérapeutiques de propranolol et beaucoup plus fréquente et précoce (en raison de la diminution de la clairance) le développement d'effets secondaires tels que l'hypotension, bradycardie, bloc auriculo-et bronchospasme.

Les métaboliseurs rapides du CYP2D6 sont porteurs d'un allèle mutant, qui est un doublement (duplication) du gène CYP2D6.

Chez ces patients, on devrait s'attendre à une diminution de l'effet thérapeutique due à la biotransformation accélérée et à l'élimination du médicament, de sorte que le propranolol devrait être administré à une dose élevée de 3 mg / kg ou plus souvent 4 fois par jour.

Cependant, même à un niveau normal pendant une longue période du métabolisme de propranolol son application conduit à une diminution de la biotransformation du médicament, qui est accompagnée d'une augmentation de sa période d'élimination de la moitié. En conséquence, la fréquence d'administration du médicament doit être réduite ou la dose réduite à 1 / 4-1 / 2 de la dose initiale. Il serait donc approprié chez les patients atteints hémangiome infantile avant de prescrire propranolol déterminer l'activité initiale du CYP2D6, qui permettra d'identifier un groupe de personnes avec un métabolisme lent, rapide et normal de propranolol pour sélectionner le schéma posologique approprié donné au patient afin d'optimiser la dose de propranolol et son effet thérapeutique. En même temps, l'impossibilité de déterminer les isoenzymes du cytochrome P450 peut commencer le traitement par le propranolol à la dose de départ de 1 mg / kg, avec réception 2 fois la fréquence par jour, et en l'absence de changements prononcés de la fréquence cardiaque, la pression sanguine ou d'autres effets secondaires porter à le niveau recommandé de 2 mg / kg 3 fois par jour.

Compte tenu de ce qui précède, les auteurs suggèrent les tactiques suivantes de surveillance des patients qui sont prescrits propranolol.

Dans les 6 heures suivant la prescription de propranolol, la pression sanguine et le pouls sont surveillés toutes les heures. En l'absence d'effets secondaires, l'enfant est libéré pour un traitement à domicile, puis inspecté 10 jours plus tard, puis une fois par mois - pour évaluer la tolérabilité du médicament. Dans ce cas, la pression artérielle et le pouls, le poids (pour le réglage de la dose) sont mesurés. Si possible, une mesure échographique de la tumeur est effectuée le 60ème jour de traitement. À chaque visite, la tumeur est photographiée. Un ruban centimétrique régulier peut également être utilisé pour mesurer la tumeur.

Des études cliniques de l'utilisation du propranolol pour le traitement de l'hémangiome infantile ont été menées au RCCH (Moscou).

Le but de l'étude était de déterminer les indications, d'élaborer les schémas thérapeutiques, de surveiller la pharmacothérapie et les critères d'efficacité pour le traitement des antagonistes de l'angiogenèse par hémangiome infantile.

Les patients présentant un hémangiome infantile ont été sélectionnés au stade de la prolifération (45 patients de 2 mois à 1,5 ans). L'étude n'a pas inclus les patients présentant des contre-indications à la nomination des bêta-bloquants.

Tous les patients inclus dans l'étude ont reçu du propranolol pendant une période de 6 mois. La dose initiale est de 1 mg / kg / jour. Avec une régression tumorale indétectable, la dose a été augmentée à 3 mg / kg / jour ou la prednisolone a été prescrite en plus, et chez les patients âgés de plus d'un an, une occlusion endovasculaire a été réalisée.

Avant le début du traitement, une description détaillée du statut local et de la photographie a été réalisée. Après la nomination du traitement pendant 7 jours, le statut local a été évalué quotidiennement, puis - une fois par mois.

Pour déterminer la sécurité de la thérapie chez les patients avant la nomination du traitement, l'électrocardiographie avec une évaluation de la fréquence cardiaque et de la conduction auriculo-ventriculaire a été réalisée. Pendant les 7 premiers jours. La fréquence cardiaque a été mesurée quotidiennement, et le septième jour, une électrocardiographie (ci-après - mensuelle) a été effectuée. Les patients âgés de plus de 10 ans ont également été surveillés pour la pression artérielle artérielle et la fonction de respiration externe.

Avec le développement de la bradycardie, les blocages auriculo-ventriculaires de II-III degrés, l'hypotension artérielle et l'obstruction bronchique, la thérapie a été arrêtée.

Les résultats ont été évalués en arrêtant la croissance et en réduisant la taille de l'hémangiome, en réduisant sa densité et sa luminosité, ainsi que la guérison des troubles trophiques à la surface de la tumeur et l'absence de dynamique clinique négative.

Le traitement de six mois a été achevé chez 10 patients, chez 6 patients, le traitement a été interrompu en raison d'effets secondaires, 29 le traitement se poursuivait. Tous les patients qui ont terminé le traitement avaient une régression complète de l'hémangiome, mais trois patients ont eu besoin d'une augmentation de la dose de propranolol, et un patient a eu une occlusion endovasculaire. Dans la poursuite du traitement, les hémangiomes sont à différents stades de régression, mais le taux de régression varie. Chez 11 patients, elle était insuffisante, ce qui a nécessité une correction du traitement: augmentation de la dose de propranolol (10 patients), ajout d'autres traitements, y compris des corticostéroïdes (3 patients) et une occlusion endovasculaire (5 patients).

À la suite de nos études, nous pouvons conclure que le propranolol est efficace et suffisamment sûr dans le traitement de l'hémangiome infantile et peut être utilisé comme une préparation de première ligne. L'effet thérapeutique prononcé du propranolol contre la croissance des hémangiomes peut être dû à trois mécanismes moléculaires: la vasoconstriction, l'inhibition de l'angiogenèse et l'induction de l'apoptose. Tous peuvent être impliqués dans toutes les étapes du traitement: précoce (changement de couleur de la surface par les hémangiomes), intermédiaire (arrêt de la croissance de l'hémangiome) et tardif (régression de la tumeur). L'apoptose ne conduit pas toujours à une régression complète de l'hémangiome et après la cessation du traitement par le propranolol, sa croissance peut reprendre. Le traitement doit durer jusqu'à la fin de la phase proliférative de l'hémangiome. Pour développer un protocole pour le dosage optimal de chaque patient, d'autres recherches sont nécessaires.

Prof. Yu. A. Polyaev, prof. S. S. Postnikov, Cand. Miel. Sciences AA Mylnikov, Cand. Miel. RV Garbuzov, A. G. Narbutov. Nouvelles possibilités dans le traitement des hémangiomes infantiles à l'aide du propranolol // Médecine pratique. 8 (64) décembre 2012 / volume 1

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