Nouvelles possibilités de traitement des hémangiomes infantiles par le propranolol

L'hémangiome infantile (HI) est une tumeur vasculaire bénigne fréquente qui survient principalement chez les prématurés et les nourrissons de sexe féminin, et qui se localise principalement au niveau de la tête et du cou. Selon divers auteurs, son incidence chez les nouveau-nés à terme varie de 1,1 à 2,6 % à 10 à 12 %. L'hémangiome infantile est diagnostiqué à la naissance ou peu après. Il se caractérise par une croissance rapide possible au cours des premières semaines et des premiers mois de vie, avec formation d'une anomalie esthétique importante et perturbation des fonctions vitales.

Les hémangiomes font partie d'un large groupe d'anomalies vasculaires. L'étude de cette pathologie a donné lieu à de nombreuses classifications. Ce travail s'appuie sur la classification internationalement reconnue, proposée par la Société internationale pour l'étude des anomalies vasculaires (ISSVA), selon laquelle toutes les anomalies vasculaires doivent être classées en tumeurs vasculaires et malformations vasculaires (anomalies du développement).

L'hémangiome infantile est la tumeur vasculaire la plus fréquente. Les hémangiomes congénitaux (HC) sont similaires à l'hémangiome infantile. Leur particularité réside dans une croissance tumorale intra-utérine maximale, qui atteint souvent une taille importante à la naissance et peut présenter des foyers de nécrose, signe d'une régression spontanée déjà amorcée.

Les tumeurs vasculaires rares comprennent les angiomes en touffes et les hémangioendothéliomes kaposiformes; ils peuvent être associés à une thrombocytopénie de consommation (syndrome de Kazakh-Merritt).

Les malformations vasculaires sont généralement invisibles à la naissance ou se présentent sous la forme d'hémangiomes. Elles ne se caractérisent ni par une régression spontanée ni par une croissance rapide. Une augmentation du volume de la lésion est possible lors des périodes d'étirement physiologique.

L'hémangiome infantile évolue en quatre phases. La première (prolifération rapide) est caractérisée par une croissance rapide, puis la croissance tumorale ralentit et une phase de prolifération lente se produit. En phase de stabilisation, la tumeur ne croît pas, et en phase d'involution, elle subit une évolution inverse.

Chez la plupart des patients, la phase de prolifération rapide dure de 1 à 4 mois, la phase de prolifération lente dure jusqu'à 6 mois, la phase de stabilisation dure jusqu'à un an et après un an, la phase d'involution.

La croissance pathologique des cellules endothéliales joue un rôle clé dans la pathogenèse de l'hémangiome infantile. Au cours de l'embryogenèse, des vaisseaux sanguins et des cellules sanguines se forment à partir du mésoderme. Sous l'influence d'activateurs spécifiques de l'angiogenèse, le mésoderme se différencie en hémangioblastes et, par compaction inégale, forme des groupes angiogéniques: les cellules endothéliales se forment à partir des cellules externes du groupe angiogénique, et les cellules sanguines à partir des cellules internes.

L'hémangiome infantile se développe à partir des hémangioblastes. Les cellules hémangiomateuses expriment des marqueurs des cellules hématopoïétiques et endothéliales. Par la suite, le groupe angiogénique différencié se transforme en un tube vasculaire primaire (vasculogenèse), puis les tubes vasculaires déjà formés se développent et s'unissent en un réseau vasculaire fermé (angiogenèse). L'angiogenèse normale s'arrête complètement à la naissance et ne reprend qu'en période de croissance rapide, dans certaines maladies et affections (ischémie, traumatisme) en réaction compensatoire, ainsi que dans diverses pathologies (par exemple, tumeurs).

La régulation de l'angiogenèse est un processus multifactoriel complexe, mais deux facteurs peuvent être identifiés comme les principaux régulateurs: le VEGF - facteur de croissance endothélial vasculaire, dépendant de la phase, et le FRF - facteur de croissance des fibroblastes, qui augmente dans la phase de prolifération rapide et diminue, puis disparaît complètement dans les phases de stabilisation et d'involution.

Dans 85 à 90 % des cas, les hémangiomes infantiles régressent spontanément avant l'âge scolaire et, durant la phase d'involution, des marqueurs d'apoptose sont déterminés dans les cellules tumorales. Le mécanisme d'apparition de la réduction des hémangiomes infantiles reste mal connu. On sait que leur réduction est associée à une augmentation du nombre de mastocytes et à une multiplication par cinq du nombre de cellules apoptotiques, dont un tiers sont endothéliales.

Dans 10 à 15 % des cas, les hémangiomes infantiles nécessitent une intervention en phase proliférative en raison d'une localisation potentiellement mortelle (voies respiratoires), de complications locales (ulcération et saignement), d'un défaut esthétique important et d'un traumatisme psychologique.

Jusqu'à présent, le traitement de l'hémangiome infantile était relativement standardisé: les glucocorticoïdes (prednisolone ou méthylprednisolone) étaient utilisés depuis longtemps et à fortes doses. En cas d'inefficacité de l'hormonothérapie, un médicament de deuxième intention, l'interféron, était prescrit, et en cas d'inefficacité, la vincristine.

Les glucocorticoïdes sont particulièrement efficaces en phase de prolifération précoce, avec des taux élevés de VEGF, principale cible des stéroïdes. Ils inhibent la croissance tumorale et réduisent sa taille. La fréquence de stabilisation et de rémission incomplète atteint 30 à 60 %, les premiers signes d'amélioration n'apparaissant qu'à la 2e ou 3e semaine. La prednisolone per os est généralement prescrite à la dose de 5 mg/kg pendant 6 à 9 semaines, puis à la dose de 2 à 3 mg/kg pendant 4 semaines supplémentaires, en alternant les prises pendant les 6 semaines suivantes. Avec ce schéma posologique, les stéroïdes doivent être arrêtés progressivement afin d'éviter une crise surrénalienne et une reprise de la croissance de l'hémangiome.

L'interféron alpha-2a ou 2b (1x10 ⁶ - 3x10 ⁶ U/m2) induit une involution précoce des grands hémangiomes en bloquant la migration des cellules endothéliales et musculaires lisses, ainsi que des fibroblastes en réduisant la production de collagène et de facteur de croissance basique des fibroblastes avec les premiers signes de régression après 2 à 12 semaines de traitement.

L'efficacité de la vincristine est proche de 100 % à une posologie de 0,05 à 1 mg/m2 ^par perfusion une fois par semaine avec des signes initiaux d'involution après 3 semaines de traitement.

Cependant, l'utilisation de médicaments standard entraîne souvent des effets secondaires graves. La prednisolone peut entraîner cataracte, cardiomyopathie hypertrophique obstructive, diabète, stéatose hépatique; l'interféron peut entraîner fièvre, myalgie, leucopénie, anémie hémolytique, pneumopathie, néphrite interstitielle; la vincristine peut entraîner constipation, douleurs mandibulaires, neuropathie périphérique, myélotoxicité.

Les méthodes alternatives de traitement des hémangiomes infantiles comprennent la chirurgie au laser, les agents sclérosants et emboliques, la cryodestruction, la chirurgie ou diverses combinaisons de ces méthodes. Cependant, même dans ces cas, il n'est pas toujours possible d'obtenir le résultat souhaité.

Par conséquent, un grand intérêt a été suscité par de nouvelles informations sur un médicament prometteur pour la pharmacothérapie de l'hyperplasie vasculaire - le propranolol, connu depuis longtemps comme un médicament antihypertenseur.

Le propranolol est un bêtabloquant non sélectif aux effets antiangineux, hypotenseurs et antiarythmiques. Bloqueur non sélectif des récepteurs bêta-adrénergiques, il exerce un effet chrono-, dromo-, bathmo- et inotrope négatif (ralentit le rythme cardiaque, inhibe la conduction et l'excitabilité, et réduit la contractilité myocardique).

Depuis de nombreuses années, le propranolol est utilisé non seulement chez les adultes pour traiter l'hypertension, mais aussi chez les enfants atteints de pathologie cardiaque pour corriger les malformations cardiaques congénitales et les arythmies. Lors du traitement de pathologies cardiaques chez l'enfant, des équipes de l'hôpital de Bordeaux (France), dirigées par le Dr S. Leaute-Labreze, ont découvert que le propranolol pouvait inhiber la croissance et provoquer la régression des hémangiomes. Chez un enfant présentant une pathologie combinée (cardiomyopathie hypertrophique obstructive et hémangiome nasal persistant), une tumeur est devenue plus molle et plus foncée dès le lendemain du début du traitement par propanol.

La dose de corticoïdes, utilisée sans grand succès pour traiter l'hémangiome, a été réduite, mais la tumeur a continué de régresser. Après l'arrêt du traitement, l'hémangiome n'a plus grossi et sa surface est devenue complètement plane au 14e mois de l'enfant.

La deuxième observation, réalisée dans le même hôpital, concernait un enfant présentant un hémangiome capillaire infantile superficiel localisé du côté droit de la tête, empêchant l'ouverture de l'œil droit. Malgré un traitement par corticoïdes, la tumeur a continué de croître. De plus, l'IRM a révélé la présence de lésions intracervicales entraînant une compression de la trachée et de l'œsophage. L'échographie réalisée sur le patient a montré une augmentation du débit cardiaque, ce qui a nécessité l'instauration d'un traitement par propranolol à la dose de 2 mg/kg/jour. Sept jours plus tard, l'enfant pouvait ouvrir l'œil droit et la masse près de la glande parotide avait significativement diminué de taille. Le traitement par prednisolone a été interrompu au 4e mois de vie de l'enfant, sans rechute de croissance. Au 9e mois, l'œil droit s'ouvrait correctement et aucune déficience visuelle grave n'a été constatée.

Après l'obtention du consentement éclairé écrit des parents, le propranolol a été administré à neuf autres enfants atteints d'hémangiomes capillaires infantiles sévères ou défigurants. Tous les patients ont présenté une modification de la couleur des hémangiomes, passant du rouge intense au violet, ainsi qu'un ramollissement notable de la lésion dans les 24 heures suivant le début du traitement. Les hémangiomes ont ensuite continué à régresser jusqu'à devenir presque plats, avec des télangiectasies cutanées résiduelles. Aucun effet indésirable systémique n'a été signalé.

L'équipe de l'Hôpital clinique pédiatrique de Zurich (Suisse) a réalisé une analyse rétrospective des données de décembre 2008 à décembre 2009 concernant l'efficacité du propranolol en première intention pour le traitement de l'hyperplasie vasculaire, ainsi que son effet sur l'hémodynamique. L'évaluation a été réalisée auprès d'un groupe homogène d'enfants atteints d'hémangiomes prolifératifs prolifératifs traités par propranolol (2 mg/kg/jour). Les hémangiomes prolifératifs étaient définis comme des hémangiomes entraînant inévitablement des anomalies fonctionnelles ou esthétiques en l'absence de traitement. L'étude incluait des patients âgés de 9 mois ou moins, ayant bénéficié d'un examen hospitalier complet de deux jours et n'ayant jamais reçu de corticothérapie. Les parents des patients devaient donner leur consentement pour l'utilisation du médicament hors indication. Hormis le traitement par propranolol, aucun traitement alternatif ou adjuvant n'a été administré (deux nourrissons avaient déjà été traités par laser sans succès; leurs tumeurs ont continué à grossir).

Français Le résultat a été évalué par des photographies utilisant une échelle visuelle analogique (EVA), des données échographiques et, si nécessaire, un examen ophtalmologique. La réponse au traitement et les paramètres hémodynamiques ont été enregistrés dès le début du traitement sur une longue période à des moments fixes. Vingt-cinq enfants (âge moyen 3,6 (1,5-9,1) mois) ont été inclus dans l'étude. La durée moyenne de suivi était de 14 (9-20) mois et 14 patients ont terminé le traitement à un âge moyen de 14,3 (11,4-22,1) mois avec une durée moyenne de traitement de 10,5 (7,5-16) mois. Tous les patients après 7 mois ont montré une diminution significative de l'intensité de la coloration de l'hémangiome (à - 9 selon l'EVA) et une diminution significative de la taille de l'hyperplasie (à - 10 selon l'EVA). L'épaisseur moyenne des lésions détectée par échographie au début du traitement et après un mois était respectivement de 14 (7-28) mm et 10 (5-23) mm. Chez les enfants présentant des lésions périoculaires, l'astigmatisme et l'amblyopie ont disparu en 8 semaines. La tolérance globale du médicament était bonne; aucune modification hémodynamique n'a été constatée. En général, les effets indésirables du traitement par propranolol sont très mineurs comparés aux effets secondaires graves des corticoïdes et de l'interféron-a (développement d'une diplégie spastique avec une probabilité allant jusqu'à 25 %). Aucune différence significative de sensibilité n'a été constatée entre les hémangiomes profonds et superficiels, mais il semble que les hémangiomes superficiels laissent des lésions télangiectasiques cutanées, tandis que les hémangiomes profonds ont plus de chances de disparaître complètement.

Chez deux des 14 patients ayant terminé le traitement, une légère repousse et un assombrissement de l'hyperplasie ont été observés 8 semaines après l'arrêt du traitement. Ces patients ont été retraités par propranolol pendant respectivement 11 et 8,5 mois, avec succès. Des récidives sont apparues dans environ 20 à 40 % des cas. Il est à noter qu'une repousse d'hémangiomes après l'arrêt du traitement a également été observée chez des enfants de plus de 12 à 14 mois, c'est-à-dire à un moment où la phase proliférative de l'hyperplasie est considérée comme terminée. Ce phénomène inattendu pourrait indiquer que le propranolol retarde la croissance naturelle des hémangiomes. Les signes évoquant une possible repousse après l'arrêt du traitement ne sont pas encore connus. Cependant, les récidives d'hémangiomes sont généralement légères et les patients répondent bien au retraitement.

Les études menées par des médecins suisses se sont distinguées par des critères de sélection stricts, décrivant des groupes de patients d'âges différents, présentant des stades et des évolutions d'hémangiomes variés et recevant un traitement alternatif en association avec le propranolol. L'excellent effet et la bonne tolérance du propranolol ont été confirmés et son utilisation comme médicament de première intention pour le traitement des hémangiomes infantiles a été proposée.

J. Goswamy et al. ont rapporté l'utilisation du propranolol (2 mg/kg/jour, répartis en 3 prises) chez 12 enfants (dont 9 filles) âgés en moyenne de 4,5 mois pendant 1 à 9 semaines (durée moyenne de 4 semaines) préalablement traités par corticoïdes en première intention. Aucun effet secondaire n'a été observé avec le traitement par propranolol, à l'exception d'une bradycardie transitoire chez un patient, qui s'est résolue spontanément. Les auteurs suggèrent que le propranolol pourrait être une option privilégiée pour le traitement de l'hémangiome infantile en première intention.

Des résultats similaires ont été obtenus par YBJin et al. dans une étude prospective sur le propranolol comme traitement de première intention de l'hémangiome infantile chez 78 enfants âgés en moyenne de 3,7 mois (1,1 à 9,2 mois). Le traitement a duré en moyenne 7,6 mois (2,1 à 18,3 mois). Après une semaine de traitement, une régression de l'hémangiome a été observée dans 88,5 % des cas, et après un mois, dans 98,7 % des cas. Avant le traitement, une ulcération des hémangiomes est survenue chez 14 patients, résolue après deux mois de traitement par propranolol. Des effets secondaires légers du propranolol ont été observés dans 15,4 % des cas, et une récidive de l'hémangiome après l'arrêt du traitement dans 35,9 % des cas.

A. Zvulunov et al. ont rapporté les résultats d'un traitement au propranolol (2,1 mg/kg/jour, dose comprise entre 1,5 et 3 mg/kg/jour, pendant 1 à 8 mois, durée moyenne de 3,6 mois) chez 42 patients pédiatriques (âgés de 7 à 12 mois) atteints d'hémangiomes en phase postproliférative. L'indice d'échelle visuelle d'hémangiome est passé de 6,8 à 2,6 suite au traitement (p < 0,001). Avant le traitement, cet indice diminuait de 0,4 % par mois et de 0,9 % pendant le traitement au propranolol (p < 0,001). Les effets secondaires étaient mineurs et ont été observés chez 4 patients: 2 présentaient des troubles du sommeil transitoires, 1 une dyspnée transitoire et 1 une somnolence. Il n'a en aucun cas été nécessaire d'interrompre le traitement au propranolol. Sur la base de ces résultats, les auteurs concluent raisonnablement que le propranolol a une efficacité unique dans le traitement des hémangiomes et peut être recommandé comme médicament de première intention pour le traitement de l'hémangiome infantile non seulement dans la phase proliférative mais également dans la phase postproliférative.

Ainsi, selon la littérature, les résultats de l'utilisation du propranolol dans l'hémangiome infantile pendant 3 ans indiquent des avantages évidents de ce médicament par rapport à la prednisolone, à l'interféron et à la vincristine précédemment utilisés:

• arrêter non seulement la croissance, mais aussi réduire la taille de la tumeur avec un résultat à 100 %;
• les premiers signes d’amélioration (changement de couleur et de densité de la tumeur) dès le premier jour de traitement;
• réduction significative de l’évolution naturelle de l’hémangiome infantile;
• possibilité d’arrêter les glucocorticoïdes;
• durée de traitement plus courte;
• rechutes rares et traitables;
• effets secondaires moins nombreux et plus légers;
• bon marché du médicament;
• mécanisme d'action multidirectionnel.

Examinons plus en détail le mécanisme d'action du propranolol. Le propranolol provoque une vasoconstriction de l'hémangiome. Comme on le sait, cette vasoconstriction est régulée par divers facteurs endogènes, dont le rôle clé est joué par l'adrénaline, un médiateur du système nerveux autonome capable de provoquer une vasoconstriction en activant les récepteurs bêta-1-adrénergiques, ou une vasodilatation en activant les récepteurs bêta-2-adrénergiques. Le tonus vasculaire augmente ou diminue en fonction de la pression partielle d'oxygène et de dioxyde de carbone. De plus, ce tonus est régulé par d'autres médiateurs qui contractent les vaisseaux (endothéline-1, angiotensine II, vasopressine) ou les dilatent (prostacycline, monoxyde d'azote, dopamine).

L'effet vasodilatateur de l'adrénaline, provoqué par l'activation des récepteurs bêta2-adrénergiques, est médié par une cascade de transmission de signaux biochimiques. Les récepteurs bêta2 activés par l'adrénaline interagissent avec la protéine Gs des cellules endothéliales. Cette protéine trimérique de liaison au GTP, lors de l'interaction avec le récepteur, se désintègre en sous-unité α, activée par l'échange de GDP contre du GTP, et en sous-unité β-γ (elle pourrait avoir sa propre activité). La sous-unité α interagit avec l'enzyme membranaire adénylate cyclase. L'adénylate cyclase catalyse la conversion de l'ATP en adénosine monophosphate cyclique (AMPc), qui agit comme un second messager et active la protéine kinase A (A-kinase dépendante de l'AMPc). Ensuite, les sous-unités catalytiques activées de l'A-kinase phosphorylent diverses protéines qui sont ses substrats. Dans ce cas, le groupe phosphate est transféré de l'ATP à un résidu d'acide aminé spécifique (séri ou thréonine). Dans les cellules endothéliales, l'A-kinase activée stimule la NO synthase, ce qui entraîne une augmentation de la formation et de la libération de NO. À son tour, le NO diffuse dans les cellules musculaires lisses, où il active la guanylate cyclase soluble, qui catalyse la formation de guanosine monophosphate cyclique (GMPc). Cette dernière active la protéine kinase G, qui induit une relaxation vasculaire par phosphorylation de la myosine.

Le propranolol inhibe l'effet vasodilatateur de l'adrénaline en bloquant les récepteurs bêta2-adrénergiques. Suite à cette vasoconstriction, le flux sanguin vers la tumeur diminue, sa couleur et sa tension changent (elle devient plus molle) 1 à 3 jours après le début du traitement.

1. Vasodilatation. En contrôlant le tonus vasculaire, l'agoniste bêta-adrénergique provoque une vasodilatation par libération de NO. À l'inverse, les antagonistes bêta-adrénergiques comme le propranolol provoquent une vasoconstriction (par inhibition de la synthèse et de la libération de NO).
2. Angiogenèse. Les agonistes bêta-adrénergiques stimulent la synthèse de facteurs proangiogéniques (facteurs de croissance (VEGF et bFGF) et métalloprotéinases matricielles (MMP-2 et MMP-9)) et activent les cascades proangiogéniques (ERK/MAPK), ce qui s'accompagne d'une augmentation de l'angiogenèse. Le propranolol réduit le taux de protéines proangiogéniques et inhibe la cascade ERK/MAPK, ce qui s'accompagne d'une diminution de l'angiogenèse.
3. Apoptose. Les agonistes bêta-adrénergiques inhibent l'apoptose via la src. En revanche, les bêta-bloquants induisent l'apoptose.

Le propranolol réduit également l'expression du VEGF. Lors de la phase proliférative de l'hémangiome, la formation de collagénase IV et de facteurs proangiogéniques augmente: le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) et, dans une moindre mesure, le facteur de croissance des fibroblastes. Lors de l'involution de l'hémangiome, leur formation diminue. L'inhibiteur tissulaire des métalloprotéinases (TIMP) est exprimé uniquement lors de la phase d'involution de l'hémangiome. Sous hypoxie, l'expression du VEGF augmente en raison d'une transcription accrue du facteur inductible par l'hypoxie HIF-la: le déficit en oxygène entraîne une augmentation de la concentration intracellulaire de HIF-la sous sa forme active. HIF-la induit la transcription du gène VEGF, ce qui entraîne une prolifération accrue des cellules endothéliales voisines et la sécrétion de protéases (métalloprotéinases), nécessaires à la réorganisation de la matrice extracellulaire, à la coordination de la différenciation des cellules vasculaires (cellules endothéliales, cellules musculaires lisses, péricytes) et à l'angiogenèse. Les vaisseaux néoformés augmentent l'apport d'oxygène, ce qui entraîne une diminution du taux de la forme active de HIF-la et de l'expression subséquente du VEGF. Il existe donc des mécanismes physiologiques régulant l'angiogenèse par des variations de la pression partielle d'oxygène.

Il est important de noter que l'expression du VEGF est contrôlée non seulement par la pression partielle en oxygène (via HIF-la), mais aussi par la stimulation adrénergique. Il a été démontré que l'épinéphrine et la noradrénaline peuvent induire l'expression du VEGF. Src est un médiateur de la protéine kinase A, qui appartient à la famille des tyrosine kinases cytoplasmiques impliquées dans la cascade de transduction du signal kinase dépendante du signal extracellulaire (ERK)/protéine kinase stimulée par les mitogènes (MAPK). ERK et MAPK sont des sérine/thréonine kinases qui phosphorylent des facteurs de transcription nucléaires régulant l'expression de nombreux gènes impliqués dans le contrôle de la prolifération. Le VEGF lui-même a des effets proangiogéniques, au moins en partie grâce à l'activation de la cascade ERK/MAPK. Ainsi, la stimulation des récepteurs bêta2-adrénergiques peut activer la prolifération des cellules endothéliales via deux mécanismes différents: la régulation positive de la voie de signalisation ERK/MAPK (probablement via src, qui n'est pas associé à un récepteur cellulaire) et l'induction de la libération de VEGF, qui peut elle-même activer la cascade ERK/MAPK. Par conséquent, les bêta-bloquants tels que le propranolol, en réduisant l'expression du VEGF, inhibent l'angiogenèse. Sachant qu'une prolifération altérée des cellules endothéliales est d'une importance cruciale dans la pathogenèse de l'hémangiome, la capacité des bêta-bloquants à supprimer l'activité du VEGF pourrait expliquer leur effet prononcé sur la prolifération de l'hémangiome. Il est intéressant de noter qu'un effet similaire a été observé pour les corticostéroïdes, qui sont toujours utilisés pour traiter les hémangiomes.

Une autre caractéristique des bêta-bloquants est leur effet sur l'activité des métalloprotéinases matricielles (MMP), des protéases solubles et membranaires qui catalysent la dégradation et la transformation des protéines de la matrice extracellulaire. Elles jouent un rôle clé dans les processus physiologiques et physiopathologiques tels que la prolifération, la migration et l'adhésion cellulaires, l'embryogenèse, la cicatrisation des plaies et l'angiogenèse, impliqués dans la croissance tumorale et les métastases. En conditions physiologiques, l'activité des MMP est régulée à différents niveaux: transcription, activation de précurseurs inactifs (cymogènes), interaction avec les composants de la matrice extracellulaire et inhibition par des inhibiteurs endogènes tels que le TIMP.

Les enfants atteints d'hémangiomes en phase proliférative présentent des taux élevés d'isoenzymes MMP-2 et MMP-9 dans les échantillons sanguins et tissulaires. La MMP-9 est impliquée dans la migration des cellules endothéliales et la tubulogenèse (stade initial de l'angiogenèse). Il a été démontré que l'inhibition de la MMP-9 ralentit l'angiogenèse dans les cellules endothéliales microvasculaires humaines.

Il existe des preuves que l'expression de MMP-9 et MMP-2 est régulée par les récepteurs bêta-adrénergiques. L'augmentation de l'expression de MMP-2 et MMP-9 induite par les agonistes (épinéphrine et noradrénaline) est inhibée par le propranolol. La diminution de l'expression de MMP-9 par le propranolol entraîne une inhibition de la tubulogenèse des cellules endothéliales, mécanisme à l'origine de l'effet antiangiogénique du propranolol.

Les processus apoptotiques sont régulés par un certain nombre de capsases, de procapsases et de protéines de la famille du lymphome B de type 2 (bcl-2). En phase proliférative, un faible taux d'apoptose est observé dans les hémangiomes. Cependant, en phase d'involution, la fréquence de l'apoptose est multipliée par 5 et l'expression de la protéine bcl-2, qui inhibe l'apoptose, diminue parallèlement. Le blocage des récepteurs bêta-adrénergiques par le propranolol peut induire l'apoptose dans diverses cellules, notamment dans les cellules cancéreuses endothéliales ou pancréatiques. Il est intéressant de noter que le métoprolol, un bêta-bloquant sélectif, a un effet apoptotique nettement moins prononcé, tandis que la butoxamine, un bêta-bloquant sélectif, induit l'apoptose plus fortement que le propranolol. Par conséquent, l'induction de l'apoptose pourrait être un autre mécanisme possible de l'effet thérapeutique du propranolol sur les hémangiomes infantiles.

Malgré tous ses avantages, le propranolol, comme tout médicament, présente des inconvénients: des effets secondaires. Il s'agit notamment de bradycardie, d'hypotension, de bloc auriculo-ventriculaire, de bronchospasme (généralement chez les enfants atteints d'atopie), de syndrome de Raynaud et, plus rarement, de réactions allergiques cutanées.

La présence initiale de telles anomalies constitue une contre-indication à l'utilisation du propranolol. D'où la nécessité d'une sélection rigoureuse des patients avant de débuter un traitement par ce médicament. L'utilisation de bêtabloquants doit être évitée pendant la première semaine de vie, lorsque les nouveau-nés atteignent progressivement une consommation optimale de lait et que le risque d'hypoglycémie spontanée est élevé. La plupart des nourrissons atteints d'hémangiomes traités sont plus âgés et bénéficient d'une alimentation adéquate.

Le propranolol est utilisé chez les jeunes enfants pour diverses indications (hypertension, malformations cardiaques congénitales, tachycardie supraventriculaire, syndrome du QT long, thyrotoxicose) à une dose allant jusqu'à 8 mg/kg/jour. Des complications telles qu'hypotension, bradycardie sinusale et hypoglycémie ont été observées lors du traitement des hémangiomes par le propranolol. Elles n'ont pas eu de conséquences cliniques graves, mais ont souligné la nécessité d'une surveillance étroite de tous les nourrissons atteints d'hémangiomes traités par le propranolol. Les effets secondaires possibles du propranolol sont bien moins importants cliniquement que l'effet secondaire grave (diplégie spastique) des médicaments antiangiogéniques précédemment utilisés, comme l'interféron-a. Les effets indésirables inhérents à la corticothérapie sont également bien connus.

Le schéma posologique proposé pour le propranolol – 2 à 3 mg/kg en 2 à 3 prises – ne tient pas compte des caractéristiques individuelles des patients. Le degré de biotransformation du propranolol varie considérablement d'un patient à l'autre; par conséquent, pour une même dose, les concentrations peuvent différer de 10 à 20 fois. Cela est dû au fait que le propranolol est métabolisé grâce à l'isoenzyme CYP2D6 du cytochrome B-450, qui présente un polymorphisme génétique. La population entière est divisée en métaboliseurs lents, rapides et normaux. Une mutation du gène CYP2D6 peut entraîner l'absence de synthèse de cette enzyme, la synthèse d'une protéine défectueuse, inactive ou à activité réduite. La prévalence des métaboliseurs lents varie considérablement selon les groupes ethniques. On sait que dans la population européenne, y compris les Russes, ils représentent 5 à 10 %.

L'importance clinique du métabolisme lent réside dans l'amélioration de l'effet du propranolol prescrit à des doses thérapeutiques normales et dans le développement beaucoup plus fréquent et précoce (en raison d'une clairance diminuée) d'effets secondaires tels que l'hypotension, la bradycardie, le bloc auriculo-ventriculaire et le bronchospasme.

Les métaboliseurs extensifs du CYP2D6 sont porteurs d'un allèle mutant qui est une duplication du gène CYP2D6.

Chez ces patients, il faut s'attendre à une diminution de l'effet thérapeutique en raison de la biotransformation accélérée et de l'élimination du médicament, c'est pourquoi le propranolol doit leur être prescrit à une dose accrue de 3 mg/kg ou plus souvent - 4 fois par jour.

Cependant, même avec un métabolisme normal du propranolol, son utilisation à long terme entraîne une diminution de sa biotransformation, qui s'accompagne d'un allongement de sa demi-élimination. Par conséquent, la fréquence d'administration du médicament doit être réduite ou la dose doit être réduite à 1/4-1/2 de la dose initiale. Par conséquent, il est conseillé de déterminer l'activité initiale du CYP2D6 chez les patients atteints d'hémangiome infantile avant de prescrire du propranolol. Cela permettra d'identifier les groupes de personnes présentant un métabolisme lent, rapide et normal du propranolol afin de sélectionner un schéma posologique adapté à chaque patient et d'optimiser la dose de propranolol et son effet thérapeutique. Dans le même temps, s'il est impossible de déterminer les isoenzymes du cytochrome P450, le traitement au propranolol peut être initié avec une dose initiale de 1 mg/kg avec une fréquence d'administration 2 fois par jour, et en l'absence de changement significatif de la fréquence cardiaque, de la pression artérielle ou de tout autre effet secondaire, il peut être augmenté au niveau recommandé de 2 mg/kg 3 fois par jour.

Compte tenu de ce qui précède, les auteurs proposent les tactiques suivantes pour surveiller les patients à qui l’on prescrit du propranolol.

Au cours des 6 premières heures suivant l'administration de propranolol, la tension artérielle et le pouls sont surveillés toutes les heures. En l'absence d'effets secondaires, l'enfant est autorisé à suivre un traitement à domicile, puis examiné après 10 jours, puis une fois par mois pour évaluer la tolérance au médicament. Parallèlement, la tension artérielle, le pouls et le poids sont mesurés (pour ajuster la dose). Si possible, une échographie de la tumeur est réalisée au 60e jour de traitement. À chaque visite, la tumeur est photographiée. Un mètre ruban classique peut également être utilisé pour mesurer la tumeur.

Des études cliniques sur l'utilisation du propranolol pour le traitement de l'hémangiome infantile ont été menées à l'hôpital clinique pour enfants russe (Moscou).

L’objectif de l’étude est de déterminer les indications, de développer des schémas thérapeutiques, de surveiller la thérapie médicamenteuse et les critères d’efficacité dans le traitement de l’hémangiome infantile avec des bloqueurs de l’angiogenèse.

Les patients atteints d'hémangiome infantile au stade prolifératif ont été sélectionnés (45 patients âgés de 2 mois à 1,5 an). L'étude n'incluait pas de patients présentant des contre-indications à l'administration de bêtabloquants.

Tous les patients inclus dans l'étude ont reçu du propranolol pendant six mois. La dose initiale était de 1 mg/kg/jour. En cas de légère régression tumorale, la dose était augmentée à 3 mg/kg/jour ou de la prednisolone était prescrite en complément. Chez les patients de plus d'un an, une occlusion endovasculaire était réalisée.

Avant le traitement, une description détaillée de l'état local et une photographie ont été réalisées. Après la prescription du traitement, l'état local a été évalué quotidiennement pendant 7 jours, puis une fois par mois.

Afin de déterminer la sécurité du traitement, les patients ont subi un électrocardiogramme avec évaluation de la fréquence cardiaque et de la conduction auriculo-ventriculaire avant la prescription du traitement. Pendant les 7 premiers jours, la fréquence cardiaque a été mesurée quotidiennement, et le septième jour, un électrocardiogramme a été réalisé (puis une fois par mois). Chez les patients de plus de 10 ans, la pression artérielle a également été surveillée et la fonction respiratoire externe a été évaluée.

En cas de bradycardie, de blocs auriculo-ventriculaires de grade II-III, d'hypotension artérielle et de broncho-obstruction, le traitement était interrompu.

Les résultats ont été évalués par l'arrêt de la croissance et la réduction de la taille de l'hémangiome, par la réduction de sa densité et de sa luminosité de couleur, ainsi que par la guérison des troubles trophiques à la surface de la tumeur et l'absence de dynamique clinique négative.

Dix patients ont terminé leur traitement de six mois, six l'ont interrompu en raison d'effets secondaires et 29 l'ont poursuivi. Tous les patients ayant terminé le traitement ont présenté une régression complète de l'hémangiome, mais trois patients ont nécessité une augmentation de la dose de propranolol et un patient a subi une occlusion endovasculaire. Chez les patients poursuivant le traitement, les hémangiomes sont à différents stades de régression, mais leur vitesse varie. Chez 11 patients, le traitement s'est avéré insuffisant, ce qui a nécessité des ajustements thérapeutiques: augmentation de la dose de propranolol (10 patients), ajout d'autres traitements, dont l'administration de corticoïdes (3 patients) et occlusion endovasculaire (5 patients).

Nos études montrent que le propranolol est suffisamment efficace et sûr pour traiter l'hémangiome infantile et peut être utilisé en première intention. L'effet thérapeutique marqué du propranolol sur la croissance de l'hémangiome pourrait être dû à trois mécanismes moléculaires: la vasoconstriction, l'inhibition de l'angiogenèse et l'induction de l'apoptose. Tous ces mécanismes pourraient être impliqués à tous les stades du traitement: précoce (modification de la couleur de la surface de l'hémangiome), intermédiaire (arrêt de la croissance de l'hémangiome) et tardif (régression tumorale). L'apoptose n'entraîne pas toujours une régression complète de l'hémangiome, et sa croissance peut reprendre après l'arrêt du traitement par propranolol. Le traitement doit être poursuivi jusqu'à la fin de la phase proliférative de l'hémangiome. Des études complémentaires sont nécessaires pour élaborer un protocole posologique optimal pour chaque patient.

Prof. Yu. A. Polyaev, Prof. SS Postnikov, Ph. D. A. A. Mylnikov, Ph. D. V. Garbuzov, AG Narbutov. Nouvelles possibilités de traitement des hémangiomes infantiles par le propranolol // Médecine pratique. 8 (64) décembre 2012 / Volume 1

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