Marqueurs sérologiques du virus de l'hépatite B

L'AgHBs est un composant externe du virus de l'hépatite B. Il apparaît dans le sang des patients atteints d'hépatite aiguë au stade prodromique de la maladie, persiste environ 1 à 4 mois et disparaît pendant la guérison. La détermination de l'AgHBs dans le sang est un signe de persistance du virus de l'hépatite B. Ce phénomène est observé chez les patients atteints d'hépatopathies chroniques. Il peut exister des cas de « portage sain » de l'AgHBs.

HBeAg - est déterminé dans le sang des patients présentant un HbsAg positif, est détecté dans les premiers stades de l'hépatite virale B aiguë peu de temps après l'apparition de l'HBsAg et disparaît au moment où le tableau clinique se développe.

Lorsque le processus inflammatoire dans le foie devient chronique, l’HBeAg reste avec l’HBsAg dans le sang pendant une longue période.

La présence de HBeAg reflète la phase de réplication du virus de l'hépatite B et est corrélée à une activité élevée du processus inflammatoire dans le foie et à la contagiosité du patient.

L'HBcAg n'est pas détecté dans le sang, mais se trouve dans le noyau des hépatocytes. Ces dernières années, grâce à la microscopie immunoélectronique, l'HBcAg a également été détecté dans le cytoplasme des hépatocytes de patients.

Après une infection par le virus de l’hépatite B, des anticorps dirigés contre les antigènes du virus apparaissent dans le sang lors de la réponse immunitaire.

Les premiers à apparaître sont les anticorps anti-HBcAg – HBcAb (НbсАgАbо-dy), 2 à 4 semaines après l'apparition de l'HBsAg. La plupart des anticorps sont alors de la classe IgM (HBcAblgM), qui persistent dans le sérum sanguin des patients pendant 6 à 9 mois. La présence d'HBcAblgM indique une hépatite aiguë ou chronique avec réplication continue du virus de l'hépatite B. Un peu plus tard, des HBcAb de la classe IgG apparaissent dans le sang, ce qui peut être observé pendant de nombreuses années. La détection d'HBcAblgG peut indiquer à la fois une hépatite virale B aiguë passée et complètement guérie, et la persistance du virus de l'hépatite B.

Les anticorps anti-HBeAg (HBeAb) apparaissent environ deux semaines après le début de l'hépatite virale B aiguë et, à mesure que la concentration d'HBeAg diminue, ils persistent dans le sang pendant un à cinq ans, voire plus. L'apparition d'HBeAb indique la guérison du patient ou le passage d'une hépatite virale aiguë à une forme chronique. La réplication du virus de l'hépatite B cesse ou diminue significativement, et le génome du virus de l'hépatite B s'intègre au génome hépatocytaire, ce qui s'accompagne d'une diminution de l'activité du processus inflammatoire.

Les anticorps anti-HBsAg (HBsAb) sont détectés 3 à 5 mois après le début de l'hépatite B aiguë. Ils peuvent être détectés dans le sang du patient pendant 5 à 10 ans, voire plus. L'apparition de ces anticorps indique une résolution immunitaire de l'infection, mais la présence du virus de l'hépatite B dans les hépatocytes n'est pas exclue.

Certains médecins pensent que seuls ces anticorps ont des propriétés protectrices et confèrent une immunité contre le virus de l’hépatite B.

Le virus de l'hépatite B lui-même n'a pas d'effet cytopathique direct (c'est-à-dire que le virus lui-même ne détruit pas les hépatocytes); les lésions hépatiques s'expliquent par la réponse immunitaire prononcée de l'organisme à l'introduction du virus dans l'hépatocyte.

Dans le cycle de vie du virus de l’hépatite B, on distingue deux phases: la phase de réplication et la phase d’intégration.

Durant la phase de réplication, le virus se reproduit (se multiplie). L'hépatotropisme du virus de l'hépatite B, sa capacité à pénétrer l'hépatocyte, est déterminé par les protéines de la membrane externe de la région pré-S. Sur les membranes des hépatocytes se trouvent des zones d'albumine polymérisée correspondant aux récepteurs pré-S1.

Grâce à l'interaction des protéines pré-S avec leurs récepteurs à la surface de l'hépatocyte, le virus s'y fixe. Lors de la phase de réplication, l'ADN viral pénètre dans le noyau de l'hépatocyte et, comme sur une matrice, la nucléocapside virale est synthétisée grâce à l'ADN polymérase. Elle contient l'ADN viral et les antigènes HBcAg, HBeAg et HBxAg. Les antigènes HBcAg et HBeAg sont les principales cibles du système immunitaire. La nucléocapside migre ensuite du noyau vers le cytoplasme, où les protéines de la membrane externe (HBsAg) sont répliquées, assemblant ainsi le virion complet. Dans ce cas, l'excès d'HBsAg, non utilisé pour l'assemblage du virus, pénètre dans le sang par l'espace intercellulaire. L'assemblage complet (réplication) du virus s'achève par la présentation de son antigène soluble de nucléocapside, l'HBeAg, sur la membrane hépatocytaire, où il est reconnu par les immunocytes. La sécrétion d'HBeAg dans le sang joue un rôle essentiel dans la protection du virus contre les effets du système immunitaire. Il a été établi que l'HBeAg circulant inhibe les deux maillons de l'immunité. L'immunité cellulaire est inhibée par la réduction de la synthèse d'interféron γ (qui joue un rôle clé dans la reconnaissance des antigènes du virus de l'hépatite B par les lymphocytes T), et l'immunité humorale par la suppression de la formation d'anticorps par les lymphocytes B. Ainsi, l'HBeAg est capable d'induire un état d'immunotolérance, ce qui ralentit son élimination des hépatocytes infectés.

La capacité du virus de l'hépatite B à muter est désormais établie. Des mutations de fréquence variable peuvent survenir dans la quasi-totalité des gènes du virus, mais le plus souvent dans la région du gène codant pour la synthèse de l'AgHBe. Suite à cette mutation, le virus perd sa capacité à synthétiser l'AgHBe, ce qui lui permet d'échapper à la surveillance du système immunitaire et d'éviter son élimination. On peut donc considérer que la mutation du virus peut être considérée comme un moyen de protection contre le système immunitaire et d'assurer sa survie (préservation) dans l'organisme humain. Bonino (1994) définit le virus de l'hépatite B muté comme « VHB sans AgHBe ». Il est souvent détecté dans les maladies hépatiques les plus graves causées par le virus de l'hépatite B, en particulier dans la variante AgHBe-négative de l'hépatite chronique, qui présente les caractéristiques suivantes:

• absence d’HBeAg dans le sang en présence de marqueurs de réplication du VHB;
• détection de l'ADN du VHB dans le sérum et de l'HBcAg dans les hépatocytes;
• la présence d’antigènes de nucléocapside du VHB cytoplasmiques et nucléaires dans les hépatocytes infectés;
• évolution clinique plus sévère de la maladie;
• réponse moins prononcée au traitement par interféron par rapport à l'hépatite B chronique HBeAg-positive.

Par conséquent, le virus de type HBV sans HBeAg est plus pathogène que le VHB de type sauvage, probablement en raison d'une cytopathogénicité plus élevée ou d'une plus grande efficacité des lymphocytes T cytotoxiques.

Actuellement, l'idée selon laquelle le « VHB sans AgHBe » est généralement détecté en l'absence de tolérance au virus est plus fondée, tandis que les populations du virus non muté (« sauvage ») prédominent en présence de tolérance. La méconnaissance du VHB mutant entraîne une réponse immunitaire insuffisante, ce qui modifie l'évolution et l'issue de l'hépatite B.

Les marqueurs de la phase de réplication du virus de l'hépatite B sont:

• détection de HBeAg, HBcAblgM (rapport HBcAbG/HBcAbM < 1,2), d'ADN viral à une concentration > 200 ng/l (déterminée par réaction en chaîne par polymérase), d'ADN polymérase et d'antigènes pré-S (caractérisant l'activité fonctionnelle des récepteurs de sensibilité à l'albumine) dans le sang;
• détection de l'HBeAg et de l'ADN du VHB dans les hépatocytes.

Chez 7 à 12 % des patients atteints d'hépatite virale B chronique, une transition spontanée de la phase de réplication à la phase non réplicative est possible (dans ce cas, l'AgHBe disparaît du sang et les AcHBe apparaissent). C'est la phase de réplication qui détermine la gravité des lésions hépatiques et la contagiosité du patient.

Il a été établi que la réplication du virus de l'hépatite B se produit non seulement dans le foie, mais aussi dans les cellules progénitrices hématopoïétiques (dans la moelle osseuse); l'endothélium; les monocytes, les macrophages des ganglions lymphatiques et de la rate, l'endothélium des vaisseaux rénaux; l'épithélium glandulaire et les fibroblastes du stroma gastrique et intestinal; dans les fibroblastes stromaux des testicules; les neurocytes et les fibroblastes stromaux des ganglions nerveux périphériques; les fibroblastes du derme. En 1995-1996, la réplication du virus de l'hépatite B a été observée dans les tissus du cœur, des poumons, du cerveau, des glandes sexuelles, des glandes surrénales, de la thyroïde et du pancréas.

La réplication extrahépatique du virus de l'hépatite B peut être à l'origine du développement de diverses manifestations extrahépatiques (systémiques) de la maladie - infection chronique généralisée.

Durant la phase d'intégration, le fragment du virus de l'hépatite B porteur du gène HBsAg est intégré (inclus) dans le génome (ADN) de l'hépatocyte, entraînant la formation d'HBsAg prédominant. Dans ce cas, la réplication virale cesse, mais le système génétique de l'hépatocyte continue de synthétiser de l'HBsAg en grande quantité.

L'ADN viral peut être intégré non seulement dans les hépatocytes, mais également dans les cellules du pancréas, des glandes salivaires, des leucocytes, des spermatozoïdes et des cellules rénales.

La phase d'intégration s'accompagne de l'établissement d'une rémission clinique et morphologique. Au cours de cette phase, dans la plupart des cas, un état de tolérance immunologique au virus se forme, ce qui entraîne la suppression de l'activité du processus et le portage de l'HBsAg. L'intégration rend le virus inaccessible au contrôle immunitaire.

Marqueurs sérologiques de la phase d’intégration:

• présence dans le sang de HBsAg seul ou en association avec HBcAblgG;
• absence d'ADN polymérase virale et d'ADN viral dans le sang;
• séroconversion de l'HBeAg en HBeAb (c'est-à-dire disparition de l'HBeAg du sang et apparition de l'HBeAb).

Ces dernières années, il a été établi que dans l'hépatite B, l'intégration du génome viral à celui des hépatocytes n'est pas obligatoire, mais facultative. Chez la grande majorité des patients atteints d'hépatite B aiguë, cette intégration ne se développe pas. Dans de rares cas, une infection chronique par le VHB peut survenir sans intégration au génome des hépatocytes infectés. Chez ces patients, une réplication active continue du VHB est observée.

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