Maladie inflammatoire de l'intestin chez l'adulte

Les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin, notamment la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse, sont des maladies récurrentes avec des périodes de rémission et se caractérisent par une inflammation chronique de diverses parties du tractus gastro-intestinal, entraînant des diarrhées et des douleurs abdominales.

L'inflammation résulte d'une réponse immunitaire à médiation cellulaire au niveau de la muqueuse gastro-intestinale. L'étiologie exacte est inconnue; certaines études suggèrent que la flore intestinale normale déclenche une réaction immunitaire chez les patients présentant une prédisposition génétique multifactorielle (éventuellement altération de la barrière épithéliale et des défenses immunitaires muqueuses). Aucune cause environnementale, alimentaire ou infectieuse spécifique n'a été identifiée. La réaction immunitaire implique la libération de médiateurs inflammatoires, notamment des cytokines, des interleukines et le facteur de nécrose tumorale (TNF).

Bien que les symptômes de la maladie de Crohn et de la rectocolite hémorragique soient similaires, ils peuvent être différenciés dans la plupart des cas. Environ 10 % des cas de colite sont considérés comme non spécifiques. Le terme « colite » s'applique uniquement aux maladies inflammatoires du côlon (par exemple, ulcéreuse, granulomateuse, ischémique, radique, infectieuse). Le terme « colite spastique (muqueuse) » est parfois utilisé à tort, car il ne désigne pas une maladie inflammatoire, mais une maladie fonctionnelle de l'intestin.

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Épidémiologie des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin

Les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin touchent des personnes de tous âges, mais se manifestent généralement avant 30 ans, avec un pic d'incidence entre 14 et 24 ans. La rectocolite hémorragique peut connaître un second pic d'incidence, plus faible, entre 50 et 70 ans; ce dernier pic d'incidence peut toutefois inclure certains cas de colite ischémique.

Les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) chez l'adulte sont plus fréquentes chez les personnes d'origine nord-européenne et anglo-saxonne, et plusieurs fois plus fréquentes chez les Juifs. Leur incidence est plus faible en Europe centrale et méridionale, et plus faible en Amérique du Sud, en Asie et en Afrique. Cependant, leur incidence est plus élevée chez les personnes noires et hispaniques vivant en Amérique du Nord. Les deux sexes sont touchés de manière égale. Chez les parents de première génération de patients atteints de MICI, le risque de développer la maladie est multiplié par 4 à 20; le risque absolu peut dépasser 7 %. Les antécédents familiaux sont beaucoup plus fréquents dans la maladie de Crohn que dans la rectocolite hémorragique.

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Quelles sont les causes des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin chez les adultes?

Une mutation génétique spécifique a été identifiée qui détermine un risque élevé de développer la maladie de Crohn (mais pas la colite ulcéreuse).

Le tabagisme peut contribuer au développement ou à l'aggravation de la maladie de Crohn, mais il réduit le risque de rectocolite hémorragique. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) peuvent aggraver les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin.

Symptômes de la maladie inflammatoire de l'intestin

La maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique touchent d'autres organes que l'intestin. La plupart des manifestations extra-intestinales sont plus fréquentes dans la RCH et la rectocolite hémorragique que dans la maladie de Crohn limitée à l'intestin grêle. Les symptômes extra-intestinaux des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin se répartissent en trois catégories:

1. Troubles qui surviennent généralement de façon intermittente lors des poussées de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI). Parmi ces troubles, on trouve l'arthrite périphérique, l'épisclérite, la stomatite aphteuse, l'érythème noueux et le pyoderma gangrenosum. L'arthrite est généralement migratoire, transitoire et touche les grosses articulations. Plus d'un tiers des patients hospitalisés pour MICI présentent un ou plusieurs de ces troubles concomitants.
2. Affections probablement secondaires à une maladie inflammatoire chronique de l'intestin (MICI), mais survenant indépendamment des poussées de MICI. Elles comprennent la spondylarthrite ankylosante, la sacro-iliite, l'uvéite et la cholangite sclérosante primitive. La spondylarthrite ankylosante est plus fréquente chez les patients atteints de MICI et de l'antigène HLA-B27. La plupart des patients atteints d'une maladie rachidienne ou sacro-iliaque présentent des signes d'uvéite, et inversement. La cholangite sclérosante primitive est un facteur de risque de cancer des voies biliaires, qui peut survenir même 20 ans après une colectomie. Une maladie hépatique (par exemple, stéatose hépatique, hépatite auto-immune, péricholangite, cirrhose) survient chez 3 à 5 % des patients, bien que des anomalies légères des tests de la fonction hépatique soient plus fréquentes. Certaines de ces affections (par exemple, la cholangite sclérosante primitive) peuvent précéder une MICI et, si elles sont diagnostiquées, une évaluation doit être effectuée afin de déceler une éventuelle progression de la MICI.
3. Troubles résultant de modifications destructrices de l'intestin. Ils se développent principalement dans les cas graves de maladie de Crohn de l'intestin grêle. Une malabsorption peut résulter d'une résection importante de l'iléon et entraîner des carences en vitamine B12 _et en minéraux, entraînant anémie, hypocalcémie, hypomagnésémie, troubles de la coagulation sanguine, déminéralisation osseuse et, chez l'enfant, retards de croissance et de développement. D'autres troubles incluent les calculs rénaux dus à une absorption excessive d'oxalates, l'hydro-uretère et l'hydronéphrose dues à la compression de l'uretère, les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin, la lithiase biliaire due à une mauvaise réabsorption des sels biliaires dans l'iléon et l'amylose due à un processus purulent-inflammatoire prolongé.

Les trois groupes peuvent développer une maladie thromboembolique en raison de divers facteurs.

Traitement des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin

Plusieurs classes de médicaments sont efficaces dans le traitement des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin. Leur sélection et leur utilisation sont détaillées pour chaque affection.

Acide 5-aminosalicylique

(5-ASA, mésalamine). Le 5-ASA bloque la production de prostaglandines et de leucotriènes et a d'autres effets bénéfiques sur la cascade inflammatoire. Comme le 5-ASA n'est actif qu'en intraluminal et est rapidement absorbé dans l'intestin grêle proximal, il faut en tenir compte lors de la création de conditions propices à une absorption retardée lors d'une administration orale. La sulfasalazine, médicament d'origine de cette classe, retarde l'absorption du complexe 5-ASA-sulfonyl...

Une diminution réversible du nombre et de la motilité des spermatozoïdes est observée chez 80 % des hommes. En cas d'utilisation de sulfasalazine, celle-ci doit être prise au cours d'un repas, initialement à faible dose (par exemple, 0,5 g par voie orale deux fois par jour), puis augmentée progressivement sur plusieurs jours jusqu'à 1 à 2 g deux à trois fois par jour. Les patients doivent également prendre 1 mg de folate par voie orale par jour et effectuer une numération formule sanguine et des tests de la fonction hépatique tous les 6 à 12 mois.

Les préparations plus récentes associant le 5-ASA à d'autres transporteurs sont également efficaces, mais présentent moins d'effets indésirables. L'olsalazine (un dimère de 5-ASA) et la balsalazine (5-ASA conjugué à un composant inactif) sont dégradées par l'azoréductase bactérienne (tout comme la sulfasalazine). Ces préparations sont principalement activées dans le côlon et sont moins efficaces dans les lésions proximales de l'intestin grêle. La posologie de l'olsalazine est de 500 à 1 500 mg deux fois par jour et celle de la balsalazine de 2,25 g trois fois par jour. L'olsalazine provoque parfois des diarrhées, notamment chez les patients atteints de pancolite. Ce problème peut être minimisé en augmentant progressivement la posologie et en prenant la préparation avec de la nourriture.

D'autres formulations de 5-ASA contiennent des enrobages pour retarder la libération du médicament. Asacol (dose habituelle: 800 à 1 200 mg 3 fois par jour) est du 5-ASA enrobé d'un polymère acrylique dont la solubilité au pH retarde la libération du médicament dans l'iléon distal et le côlon. Pentasa (1 g 4 fois par jour) est du 5-ASA encapsulé dans des microgranules d'éthylcellulose, et seulement 35 % du médicament est libéré dans l'intestin grêle. La néphrite interstitielle aiguë secondaire à la mésalamine est rare; une surveillance régulière de la fonction rénale est souhaitable, car la plupart des cas sont réversibles si les complications sont détectées précocement.

En cas de rectite et de lésions du côlon gauche, le 5-ASA peut être utilisé sous forme de suppositoires (500 mg 2 à 3 fois par jour) ou de lavements (4 g avant le coucher ou 2 fois par jour). L'administration rectale est efficace en cas d'évolution aiguë de la maladie et d'utilisation prolongée, et peut être conseillée en association avec l'administration orale de 5-ASA.

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Glucocorticoïdes

Les glucocorticoïdes sont indiqués dans les cas aigus de la plupart des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) si les préparations de 5-ASA sont insuffisantes, mais ils ne sont pas destinés au traitement d'entretien. Dans les cas graves, on utilise 300 mg/jour d'hydrocortisone par voie intraveineuse ou 60 à 80 mg/jour de méthylprednisolone en perfusion continue ou en doses fractionnées; dans les cas modérés, on peut utiliser 40 à 60 mg de prednisolone par voie orale une fois par jour. Le traitement des MICI se poursuit jusqu'à la disparition des symptômes (généralement 7 à 28 jours) et la dose est progressivement réduite de 5 à 10 mg par semaine à 20 mg une fois par jour, puis de 2,5 à 5 mg par semaine avec la mise en place d'un traitement d'entretien par 5-ASA ou immunomodulateurs. Les effets indésirables d'une corticothérapie courte et à fortes doses incluent l'hyperglycémie, l'hypertension, l'insomnie, une activité accrue et des épisodes aigus de troubles psychotiques.

Des lavements ou des irrigations à l'hydrocortisone peuvent être utilisés en cas de rectite et de lésions du flanc gauche du côlon; 100 mg de la préparation dans 60 ml de solution isotonique sont administrés en lavement 1 à 2 fois par jour. Cette composition doit rester dans l'intestin le plus longtemps possible; les instillations avant le coucher, en position allongée sur le côté gauche, cuisses repliées sur l'abdomen, prolongent le temps de rétention de la solution et augmentent sa zone d'action. En cas d'efficacité, le traitement quotidien doit être prolongé pendant environ 2 à 4 semaines, puis tous les deux jours pendant 1 à 2 semaines, suivi d'un sevrage progressif sur plus d'une à deux semaines.

Le budésonide est un glucocorticoïde dont le métabolisme hépatique est élevé (> 90 %) au cours du premier cycle; son administration orale peut donc avoir des effets significatifs sur les maladies gastro-intestinales, mais une suppression surrénalienne minime. Le budésonide oral présente moins d'effets indésirables que la prednisone, mais il est moins efficace et est généralement utilisé dans les cas moins graves. Sa posologie est de 9 mg une fois par jour. Il est également disponible hors des États-Unis sous forme de lavement. Comme les autres glucocorticoïdes, le budésonide n'est pas recommandé pour une utilisation à long terme.

Médicaments immunomodulateurs

L'azathioprine et son métabolite, la 6-mercaptopurine, inhibent la fonction des lymphocytes T. Leur efficacité à long terme permet de réduire le recours aux glucocorticoïdes et de maintenir la rémission pendant de nombreuses années. Un traitement par ces médicaments pendant 1 à 3 mois est souvent nécessaire pour obtenir un effet clinique; il est donc impossible d'interrompre le traitement par glucocorticoïdes pendant au moins 2 mois. La posologie habituelle d'azathioprine est de 2,5 à 3,0 mg/kg par voie orale une fois par jour et de 6-mercaptopurine de 1,5 à 2,5 mg/kg par voie orale une fois par jour, mais la posologie individuelle peut varier en fonction du métabolisme. Les signes d'aplasie médullaire doivent être surveillés régulièrement par numération leucocytaire (toutes les deux semaines le premier mois, puis tous les 1 à 2 mois). Une pancréatite ou une forte fièvre surviennent chez environ 3 à 5 % des patients; chacune de ces affections constitue une contre-indication absolue à une utilisation répétée. L'hépatotoxicité est moins fréquente et peut être surveillée par des analyses sanguines biochimiques tous les 6 à 12 mois.

Chez certains patients résistants aux glucocorticoïdes, l'administration de 15 à 25 mg de méthotrexate par voie orale, intramusculaire ou sous-cutanée peut être efficace, même chez les patients résistants à l'azathioprine ou à la 6-mercaptopurine. Nausées, vomissements et modifications asymptomatiques des tests de la fonction hépatique sont fréquents. L'administration de 1 mg de folate par voie orale une fois par jour peut réduire certains effets indésirables. La consommation d'alcool, l'obésité et le diabète sont des facteurs de risque d'hépatotoxicité. Les patients présentant ces facteurs de risque doivent subir une biopsie hépatique après la dose complète de 1,5 g.

La cyclosporine, qui bloque l'activation des lymphocytes, pourrait être efficace chez les patients atteints de rectocolite hémorragique sévère, réfractaire aux glucocorticoïdes et nécessitant une colectomie. Son utilisation est absolument indiquée chez les patients atteints de la maladie de Crohn et de fistules réfractaires ou de pyodermite.

La dose initiale est de 4 mg/kg IV une fois par jour; en cas d'efficacité, les patients passent à 6-8 mg/kg par voie orale une fois par jour, puis passent rapidement à l'azathioprine ou à la 6-mercaptopurine. De nombreux effets indésirables (p. ex., toxicité rénale, convulsions, infections opportunistes) contre-indiquent une utilisation à long terme (> 6 mois). En général, la ciclosporine n'est pas proposée aux patients, sauf s'il existe une raison d'éviter un traitement plus sûr que la colectomie. Lors de l'utilisation de ce médicament, les concentrations sanguines doivent être maintenues entre 200 et 400 ng/mL et son utilisation doit être envisagée en prophylaxie contre Pneumocystis jiroveci (anciennement P. carinii). Le tacrolimus, un immunosuppresseur utilisé en transplantation, est aussi efficace que la ciclosporine.

Médicaments anti-cytokines

L'infliximab, le CDP571, le CDP870 et l'adalimumab sont des anticorps anti-TNF. Le natalizumab est un anticorps anti-molécule d'adhésion leucocytaire. Ces agents pourraient être efficaces dans la maladie de Crohn, mais leur efficacité dans la RCH est inconnue.

L'infliximab est administré en perfusion intraveineuse séparée à la dose de 5 mg/kg sur 2 heures. Certains cliniciens initient un traitement concomitant par 6-mercaptopurine, utilisant l'infliximab comme traitement d'entretien jusqu'à ce que le médicament initial ait atteint son efficacité maximale. Une diminution progressive de la dose de glucocorticoïdes peut être initiée après 2 semaines. Si nécessaire, l'infliximab peut être répété toutes les 8 semaines. Les effets indésirables incluent des réactions d'hypersensibilité retardée, des céphalées et des nausées. Plusieurs patients sont décédés d'un sepsis après avoir utilisé l'infliximab; une infection bactérienne généralisée constitue donc une contre-indication à ce médicament. De plus, une réactivation de la tuberculose a été rapportée avec l'utilisation de ce médicament; par conséquent, un test cutané à la tuberculine avec PPD et une radiographie pulmonaire doivent être réalisés avant l'instauration du traitement.

La thalidomide réduit la production d'aTNF et d'interleukine 12 et, dans une certaine mesure, inhibe l'angiogenèse. Ce médicament pourrait être efficace dans la maladie de Crohn, mais sa tératogénicité et ses autres effets indésirables (éruption cutanée, hypertension, neurotoxicité, par exemple) limitent son utilisation aux études de recherche. L'efficacité d'autres anticytokines, d'anticorps anti-intégrines et de facteurs de croissance est en cours d'étude.

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Antibiotiques et probiotiques

Les antibiotiques sont efficaces dans la maladie de Crohn, mais leur utilisation est limitée dans la rectocolite hémorragique. Le métronidazole, à raison de 500 à 750 mg par voie orale, 3 fois par jour pendant 4 à 8 semaines, soulage les formes modérées de la maladie et est assez efficace dans le développement des fistules. Cependant, des effets indésirables (notamment une neurotoxicité) peuvent empêcher un traitement complet. La ciprofloxacine, à raison de 500 à 750 mg par voie orale, 2 fois par jour, semble moins toxique. Certains experts recommandent l'association du métronidazole et de la ciprofloxacine.

Divers micro-organismes non pathogènes (par exemple, Escherichia coli commensal, espèces de Lactobacillus, Saccharomyces) sont utilisés quotidiennement comme probiotiques et peuvent être efficaces dans la prévention du syndrome de pouchite, mais leurs autres rôles dans le traitement doivent être clairement définis.

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Thérapie de remplacement

La plupart des patients et leurs familles s'inquiètent de leur alimentation et de l'impact du stress. Bien que des rapports isolés aient fait état de bénéfices cliniques liés à certains régimes, notamment un régime à forte restriction glucidique, les études contrôlées n'ont démontré aucune efficacité. Éviter la surcharge de stress peut s'avérer efficace.