Utilisation de la mélatonine dans la pratique oncologique

La mélatonine, une hormone de la glande pinéale, possède de puissants effets antioxydants, immunomodulateurs et détoxifiants. Les recherches menées ces dernières décennies ont démontré que la mélatonine possède de nombreuses propriétés oncostatiques. La mélatonine est impliquée dans la modulation du cycle cellulaire, l'induction de l'apoptose, la stimulation de la différenciation cellulaire et l'inhibition des métastases. Il a été démontré que cette hormone a des effets inhibiteurs sur l'activité de la télomérase, le transport de l'acide linoléique, un précurseur du métabolite mitogène acide 1,3-hydroxyoctadécadiénoïque, et la production de facteurs de croissance tumorale. L'effet inhibiteur de la mélatonine sur l'angiogenèse tumorale est médié par la suppression de l'expression du facteur de croissance endothélial vasculaire, le facteur angiogénique le plus actif. La suppression de l'initiation de la MLT et de la croissance des tumeurs hormono-dépendantes serait médiée par une diminution de l'expression des récepteurs aux œstrogènes et de l'activité de l'aromatase. L'augmentation de l'activité des cellules tueuses naturelles, qui améliore la surveillance immunologique, et la stimulation de la production de cytokines (IL-2, IL-6, IL-12, IFN-γ) semblent également impliquées dans l'effet oncostatique de l'hormone. Les essais cliniques indiquent une limitation des effets secondaires des traitements antitumoraux et une amélioration de la survie lors de l'utilisation de la mélatonine chez les patients atteints de cancer. L'objectif de cette revue était d'analyser l'expérience de l'utilisation de la mélatonine chez les patients atteints de cancer ayant reçu une radiothérapie, une chimiothérapie ou des traitements palliatifs et de soutien.

Mélatonine et radiothérapie

Il est bien connu que la plupart des tumeurs humaines sont mal oxygénées en raison de limitations de perfusion et de diffusion sanguine dans la tumeur, d'importantes anomalies structurelles et fonctionnelles de la microcirculation intratumorale et du développement d'une anémie chez les patients cancéreux. L'anémie peut se développer suite à un processus oncologique, ainsi que sous l'influence de la chimiothérapie et de la radiothérapie. Il est donc important de prévenir l'anémie chez les patients cancéreux pendant la radiothérapie. L'anémie, qui entraîne une hypoxie, entraîne une diminution de la survie globale et sans récidive, ainsi qu'une limitation du contrôle locorégional de diverses tumeurs, car elle peut contribuer à une diminution de la sensibilité des cellules tumorales à la radiothérapie et à la chimiothérapie. La mélatonine peut avoir un effet bénéfique chez les patients anémiques. L'effet normalisant de faibles doses de mélatonine sur le taux d'érythrocytes a été observé chez des individus sains, l'augmentation la plus prononcée du nombre d'érythrocytes étant observée chez les sujets examinés dont le taux initial était le plus faible. De plus, la mélatonine présente un effet antisérotoninergique, qui se traduit par une limitation de l'inhibition du flux sanguin par la sérotonine. Cela peut entraîner une augmentation du flux sanguin et le rétablissement d'une microcirculation altérée dans le microenvironnement tumoral. L'amélioration du flux sanguin vers la tumeur sous l'action de la mélatonine devrait contribuer à surmonter la radiorésistance et à accélérer la mort des cellules tumorales induite par les radiations.

L'expérience clinique avec la mélatonine en radiothérapie est très limitée et les résultats obtenus sont ambigus. Dans notre étude, la mélatonine à une dose de 9 mg par jour (3 mg à 14 h et 6 mg 30 min avant le coucher) a prévenu la diminution induite par la radiothérapie du nombre de globules rouges, la chute du taux d'hémoglobine et la diminution du nombre absolu de lymphocytes chez des patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre de stade II-III recevant une radiothérapie standard. Chez les patientes atteintes d'un cancer du rectum et d'un cancer du col de l'utérus exposées à une irradiation pelvienne à une dose totale de 50,4 Gy, l'utilisation de mélatonine seule ou en association avec une autre hormone pinéale, la 5-méthoxytryptamine, n'a pas limité significativement le développement d'une lymphopénie.

L'effet de la mélatonine sur l'efficacité de la radiothérapie a également été évalué. Dans une étude de P. Lissoni et al., qui incluait 30 patients atteints de glioblastome multiforme, les meilleurs résultats ont été observés chez les patients ayant reçu une radiothérapie (60 Gy) en association avec de la mélatonine (20 mg/jour) par rapport à ceux ayant reçu une radiothérapie seule. La survie à un an avec l'utilisation de la mélatonine a atteint 6/14, tandis que dans le groupe témoin, ce chiffre était de 1/16 (p < 0,05). Les études de P. Lissoni ont stimulé la conduite des essais cliniques de phase II RTOG, dont le but était de comparer les résultats de l'irradiation cérébrale fractionnée totale à une dose totale de 30 Gy (contrôle rétrospectif) et de l'irradiation avec prise concomitante de mélatonine chez des patients atteints de tumeurs solides métastasées au cerveau. Les patients ont été randomisés pour recevoir de la mélatonine (20 mg/jour) le matin ou le soir. Dans aucun des groupes, les taux de survie n'ont différé significativement du contrôle rétrospectif. La survie moyenne dans les groupes recevant de la mélatonine le matin et le soir était respectivement de 3,4 et 2,8 mois, tandis que dans le groupe témoin, ce chiffre était de 4,1 mois. Les auteurs ont suggéré que la divergence entre leurs résultats et les données de P. Lissoni pourrait être due à des différences dans les propriétés biologiques de la mélatonine utilisée, à des différences individuelles dans l'absorption du médicament à faible biodisponibilité, ainsi qu'au caractère non optimal de la dose sélectionnée, ce qui justifie la nécessité d'étudier la relation dose-effet avec l'administration orale de mélatonine.

Mélatonine et chimiothérapie

La chimiothérapie, qui entraîne des effets immunosuppresseurs et cytotoxiques, altère les mécanismes de défense antitumorale physiologiques des patients, endommage certains organes et tissus sains et dégrade leur qualité de vie. Des études cliniques ont montré que la mélatonine prévient ou freine le développement de thrombocytopénie, de myélosuppression, de neuropathie, de cachexie, de cardiotoxicité, de stomatite et d'asthénie induites par la chimiothérapie.

L'administration de mélatonine améliore également la réponse tumorale et augmente la survie des patients sous chimiothérapie. Un effet positif de l'administration concomitante de mélatonine (20 mg/jour avant le coucher) et du cytostatique irinotécan (CPT-11) a été observé dans une étude portant sur 30 patients atteints d'un carcinome colorectal métastatique dont la maladie a progressé après un traitement par 5-fluorouracile (5-FU). Aucun patient n'a obtenu de réponse tumorale complète, tandis que des réponses partielles ont été observées chez 2/16 patients recevant du CPT-11 seul et chez 5/14 patients recevant du CPT-11 et de la mélatonine. Une stabilisation de la maladie a été observée chez 5/16 patients recevant du CPT-11 seul et chez 7/14 patients recevant de la mélatonine en complément. Ainsi, le contrôle de la maladie chez les patients dont le traitement comprenait de la mélatonine était significativement supérieur à celui observé avec le CPT-11 seul (12/14 contre 7/16, p < 0,05).

Une étude antérieure de P. Lissoni a noté que chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avancé qui prenaient de la mélatonine (20 mg par jour le soir), du cisplatine et de l'étoposide, le taux de survie à un an était significativement plus élevé que chez les patients n'ayant reçu que de la chimiothérapie. Une étude ultérieure a révélé que 6 % des patients atteints de cette maladie ayant reçu un traitement similaire ont atteint une survie à 5 ans, tandis que dans le groupe de patients n'ayant reçu que de la chimiothérapie, la survie n'a pas dépassé 2 ans.

Une étude randomisée menée par P. Lissoni a démontré l'effet positif de l'administration concomitante de mélatonine (20 mg par jour) sur l'efficacité de plusieurs associations chimiothérapeutiques chez 250 patients atteints de tumeurs solides avancées et présentant un mauvais état clinique. Le taux de survie à un an et la régression tumorale objective étaient significativement plus élevés chez les patients recevant une chimiothérapie et de la mélatonine que chez ceux recevant une chimiothérapie seule.

Une étude récente portant sur 150 patients atteints d'un CBNPC métastatique a montré que le taux de réponse tumorale était significativement plus élevé chez les patients traités par cisplatine et gemcitabine en association avec de la mélatonine (20 mg/jour le soir) que chez les patients ayant reçu une chimiothérapie seule (21/50 contre 24/100, p < 0,001). Les auteurs ont constaté que les patients ayant une foi spirituelle présentaient un taux de régression tumorale objective plus élevé que les autres patients ayant reçu une chimiothérapie et un traitement concomitant par mélatonine (6/8 contre 15/42, p < 0,01).

Un essai randomisé mené auprès de 370 patients atteints d'un CBNPC métastatique et de tumeurs gastro-intestinales a évalué les effets de la mélatonine (20 mg/jour par voie orale le soir) sur l'efficacité et la toxicité de plusieurs associations chimiothérapeutiques. Les patients atteints d'un CBNPC ont reçu du cisplatine et de l'étoposide ou du cisplatine et de la gemcitabine. Les patients atteints d'un cancer colorectal ont reçu de l'oxaliplatine et du 5-FU, ou du CPT-11, ou du 5-FU et de l'acide folique (AF). Les patients atteints d'un cancer gastrique ont reçu du cisplatine, de l'épirubicine, du 5-FU et de l'AF, ou du 5-FU et de l'AF. La régression tumorale globale et la survie à 2 ans étaient significativement plus élevées chez les patients traités simultanément par la mélatonine que chez les patients recevant les associations chimiothérapeutiques seules.

Une amélioration des résultats thérapeutiques avec la mélatonine a été observée dans une étude portant sur 100 patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire primitif avancé non résécable. Les patients ont bénéficié d'une chimioembolisation artérielle transcathéter (TACE), seule ou en association avec la mélatonine. Les taux de survie à 0,5, 1 et 2 ans dans le groupe TACE étaient respectivement de 82, 54 et 26 %, tandis que dans le groupe TACE et mélatonine, ces taux ont augmenté à 100, 68 et 40 %, respectivement. La mélatonine était associée à une meilleure résécabilité tumorale. Une résection en deux temps a été réalisée chez 14 % (7/50) des patients après TACE en association avec la mélatonine et seulement 4 % (2/50) après TACE. Chez les patients traités par TACE et mélatonine, une augmentation des taux d'IL-2 a été observée, indiquant la contribution de la fonction immunostimulatrice de la mélatonine à l'augmentation de la réponse thérapeutique dans ce groupe de patients.

Une réponse tumorale accrue a également été observée chez les patients atteints d'un mélanome métastatique dont la maladie a progressé après avoir reçu de la dacarbazine et de l'interféron-a. La mélatonine a été utilisée en association avec de faibles doses d'IL-2 et de cisplatine. Une réponse tumorale objective a été observée chez 31 % (4/13) des patients. Une stabilisation de la maladie a été constatée chez 5 patients.

Ainsi, l’utilisation de la mélatonine contribue à réduire la toxicité et à augmenter l’efficacité des schémas chimiothérapeutiques chez les patients atteints de diverses formes nosologiques de maladies oncologiques.

La mélatonine en soins palliatifs

Les patients atteints d'un cancer avancé présentent de multiples symptômes. Les plus courants sont la douleur, la fatigue, la faiblesse, l'anorexie, la sécheresse buccale, la constipation et une perte de poids de plus de 10 %. La mélatonine, qui possède des propriétés biologiques anticachétiques, antiasthéniques et thrombopoïétiques, peut être utile dans le traitement palliatif des patients atteints de cancer.

Une étude portant sur 1 440 patients atteints de tumeurs solides avancées a montré que l’incidence de cachexie, d’asthénie, de thrombocytopénie et de lymphocytopénie était significativement plus faible chez les patients recevant de la mélatonine (20 mg/jour par voie orale le soir) et des soins de soutien que chez ceux recevant uniquement des soins de soutien.

On pense que l'effet bénéfique de la mélatonine sur la cachexie pourrait être lié à son effet sur les taux de cytokines pro-inflammatoires impliquées dans le développement de la cachexie. Une étude portant sur 100 patients atteints de tumeurs solides avancées a montré qu'une perte de poids de plus de 10 % était significativement moins fréquente chez les patients recevant un traitement d'entretien associé à la mélatonine que chez ceux recevant un traitement d'entretien seul. Parallèlement, le taux de facteur de nécrose tumorale était significativement plus faible (p < 0,05) chez les patients recevant de la mélatonine.

La mélatonine, même en l'absence d'efficacité antitumorale, semble avoir un effet bénéfique significatif sur le sommeil des patients atteints de cancer. Les patientes atteintes d'un cancer du sein ayant reçu de la mélatonine pendant quatre mois après la fin du traitement antitumoral ont montré une amélioration de la qualité et de la durée du sommeil par rapport à celles recevant un placebo.

Chez les patients atteints d’un cancer avancé qui n’avaient pas répondu au traitement anticancéreux standard antérieur ou pour lesquels ce traitement était contre-indiqué, le traitement à la mélatonine a également eu un effet bénéfique sur la réponse tumorale et la survie, comme le démontrent les résultats d’essais contrôlés randomisés.

Dans une étude portant sur 63 patients atteints d'un CBNPC métastatique dont la maladie avait progressé sous chimiothérapie de première intention (cisplatine), le traitement par mélatonine (10 mg/jour par voie orale à 19 h) a permis une stabilisation de la maladie et une augmentation de la survie à un an par rapport au traitement d'entretien seul. Une amélioration de l'état de santé général a également été constatée dans le groupe traité par mélatonine.

Chez les patients présentant des métastases cérébrales non résécables issues de tumeurs solides, la mélatonine (20 mg/jour à 20h00) a augmenté la survie sans rechute et la survie globale à un an par rapport aux patients recevant un traitement d'entretien avec des stéroïdes et des anticonvulsivants.

Des résultats positifs ont été obtenus dans le traitement par la mélatonine de patients atteints de mélanome avancé. Dans une petite étude portant sur 30 patients atteints de mélanome opérés de métastases ganglionnaires régionales, l'administration quotidienne de mélatonine (20 mg/jour par voie orale le soir) a entraîné une augmentation de la survie sans rechute par rapport aux témoins.

Les patients atteints de tumeurs métastatiques réfractaires, chez qui l'utilisation de mélatonine a conduit au contrôle de la maladie, ont présenté une diminution statistiquement significative du nombre de cellules T régulatrices immunosuppressives, une normalisation du rythme du cortisol et une diminution de la sécrétion du facteur de croissance endothélial vasculaire.

Une augmentation de l'efficacité du traitement chez les patients atteints d'un cancer avancé a été observée lors de l'utilisation de la mélatonine en association avec l'IL-2. Chez ces patients, la mélatonine a potentialisé les propriétés immunostimulantes de l'IL-2, augmentant le nombre de lymphocytes T, de cellules NK, de cellules CD25+ et d'éosinophiles. La mélatonine a significativement augmenté la lymphocytose induite par l'IL-2 chez les patients atteints de tumeurs solides métastatiques. Il a également été rapporté que la mélatonine est capable de contrer l'effet négatif de la morphine sur l'efficacité clinique de l'IL-2. Chez les patients atteints d'un carcinome rénal avancé recevant de la morphine de façon chronique, l'utilisation de la mélatonine a augmenté l'efficacité antitumorale de l'immunothérapie par l'IL-2, augmentant significativement la survie à 3 ans. Des informations sont également fournies sur la limitation des effets secondaires de la mélatonine causés par l'utilisation de l'IL-2. Chez les patients atteints d'un carcinome rénal métastatique ayant reçu trente-trois cures de 5 jours d'IL-2 à la dose de 3 millions UI/m² par jour et de MLT (10 mg/jour par voie orale à 20 h), on a observé une diminution de la fréquence des épisodes d'hypotension sévère et des symptômes dépressifs par rapport aux patients recevant uniquement de l'IL-2. Chez les patients atteints de tumeurs solides avancées avec thrombopénie persistante ayant reçu de l'IL-2 en association avec de la mélatonine, une normalisation de la numération plaquettaire a été observée dans 70 % des cas. Avec l'IL-2 seule, une diminution de la numération plaquettaire a été observée, associée à une destruction des plaquettes périphériques due à l'activation du système macrophage par l'IL-2.

Français Chez les patients atteints de tumeurs solides localement avancées ou étendues (à l'exclusion du mélanome et du carcinome à cellules rénales), la comparaison de l'IL-2 (3 millions UI/jour à 20h00, 6 jours/semaine pendant 4 semaines) et de l'IL-2 plus mélatonine (40 mg par jour à 20h00, en commençant 7 jours avant les injections d'IL-2) a révélé une régression tumorale objective plus élevée chez les patients traités par IL-2 et mélatonine que chez ceux recevant uniquement l'IL-2 (11/41 contre 1/39, p < 0,001). Ce groupe de patients avait également un taux de survie à un an plus élevé (19/41 contre 6/39, p < 0,05).

Une augmentation de la survie à un an avec un traitement par IL-2 (3 millions d'UI/jour, 6 jours/semaine pendant 4 semaines) et mélatonine (40 mg/jour) par rapport à la survie des patients recevant uniquement un traitement d'entretien a été observée chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique ayant progressé après un traitement par 5-FU et FC (9/25 contre 3/25, p < 0,05).

Une comparaison des résultats d'un traitement incluant IL-2 (3 millions UI/jour pendant 4 semaines) et mélatonine (40 mg/jour) et d'un traitement d'entretien a été réalisée chez 100 patients atteints de tumeurs solides pour lesquels le traitement antitumoral standard était contre-indiqué. Une régression tumorale partielle a été observée chez 9/52 (17 %) patients recevant une immunothérapie et chez aucun des patients recevant un traitement d'entretien. Les patients traités par IL-2 et mélatonine présentaient également des taux de survie à un an plus élevés (21/52 contre 5/48, p < 0,005) et une amélioration de l'état général (22/52 contre 8/48, p < 0,01).

Une meilleure réponse tumorale et une survie accrue à 3 ans ont été démontrées dans une étude à grande échelle incluant 846 patients atteints de tumeurs solides métastatiques (CPNPC ou tumeurs gastro-intestinales) randomisés pour recevoir un traitement d'entretien seul, un traitement d'entretien et de la mélatonine (20 mg/jour, par voie orale le soir), ou de la mélatonine et de l'IL-2 (3 millions d'UI/jour par voie sous-cutanée, 5 jours/semaine pendant 4 semaines). Les meilleurs résultats ont été observés dans le groupe recevant de la mélatonine et de l'IL-2 en complément du traitement d'entretien.

Les résultats de petites études non randomisées ont également montré l’efficacité de la mélatonine en association avec l’IL-2 chez les patients atteints de tumeurs malignes solides, hématologiques et endocriniennes.

Les effets bénéfiques de la mélatonine chez les patients atteints de cancer ayant reçu une chimiothérapie, une radiothérapie, une thérapie de soutien ou une thérapie palliative sont confirmés par les résultats de méta-analyses.

Français Ainsi, une méta-analyse de 21 essais cliniques sur l'efficacité du traitement à la mélatonine chez les patients atteints de tumeurs solides a montré une réduction du risque relatif (RR) de mortalité à un an de 37 % en moyenne. Une amélioration de l'effet a été notée en ce qui concerne les réponses tumorales complètes et partielles, ainsi que la stabilisation de la maladie. Les RR étaient respectivement de 2,33 (intervalle de confiance (IC) à 95 % = 1,29-4,20), 1,90 (1,43-2,51) et 1,51 (1,08-2,12). L'analyse des résultats du traitement dans lequel l'utilisation de la mélatonine était combinée à la chimiothérapie a montré une diminution de la mortalité à un an (RR = 0,60; IC à 95 % = 0,54-0,67) et une augmentation du nombre de réponses complètes et partielles et de stabilisation de la maladie. Les OR regroupés étaient respectivement de 2,53 (1,36–4,71), 1,70 (1,37–2,12) et 1,15 (1,00–1,33).

En résumant les résultats positifs présentés de l'utilisation de la mélatonine seule et en combinaison avec l'IL-2 dans la pratique du traitement des patients atteints de cancer, il est nécessaire de noter l'importance d'études supplémentaires sur les troubles neuroendocriniens et immunitaires impliqués dans le contrôle de la croissance néoplasique, pour le développement de nouvelles stratégies de combinaison utilisant un composé polyfonctionnel tel que la mélatonine, ainsi que d'autres hormones pinéales, dont l'activité biologique a été beaucoup moins étudiée.

Docteur en médecine P.P. Sorochan, I.S. Gromakova, docteur en médecine N.E. Prokhach, docteur en biologie I.A. Gromakova, M.O. Ivanenko. Utilisation de la mélatonine en oncologie // Revue médicale internationale - n° 3 - 2012