L'utilisation de la mélatonine dans la pratique du cancer

La mélatonine, une hormone de la glande pinéale, a de puissants effets antioxydants, immunomodulateurs et détoxifiants. Les études des dernières décennies indiquent que la mélatonine est inhérente à de nombreuses propriétés oncostatiques. La mélatonine est impliquée dans la modulation du cycle cellulaire, l'induction de l'apoptose, la stimulation de la différenciation cellulaire, la suppression de la métastase. Hormone effets inhibiteurs marqués contre l'activité télomérase, le transport de l'acide linoléique, le précurseur métabolite 1,3-mitogene production d'acide gidroksioktadekadienovoy de facteurs de croissance de la tumeur. L'effet inhibiteur de la mélatonine sur l'angiogenèse tumorale est médié par la suppression de l'expression du facteur de croissance vasculaire endothélial, le facteur angiogénique le plus actif. Suppression de l'initiation MLT et la croissance des tumeurs hormono-dépendantes est censée être médiée par une diminution de l'expression des récepteurs d'oestrogène et de l'activité aromatase. Augmentation de l'activité des cellules tueuses naturelles, ce qui améliore la surveillance immunologique, et la stimulation de la production de cytokines (IL-2, IL-6, IL-12, IF-y) est également clairement impliquée dans l'action de l'hormone onkostaticheskoe. Les essais cliniques suggèrent de limiter les effets secondaires du traitement antitumoral et d'améliorer la survie avec la mélatonine chez les patients cancéreux. Le but de cette revue était d'analyser l'expérience de l'utilisation de la mélatonine chez des patients cancéreux qui ont reçu un traitement de radiothérapie, chimiothérapeutique ou palliatif et de soutien.

Mélatonine et radiothérapie

Il est bien connu que la majorité des tumeurs humaines mal oxygénées en raison des limites de la perfusion sanguine et la diffusion dans les tumeurs, d'importantes anomalies structurelles et fonctionnelles de la microcirculation et intratumorale de l'anémie chez les patients cancéreux. L'anémie peut se développer à la suite du processus oncologique et sous l'influence de la chimiothérapie et de la radiothérapie. Ils notent l'importance de prévenir l'anémie chez les patients cancéreux pendant la radiothérapie. L'anémie, qui conduit à l'hypoxie, conduit à une réduction de la survie globale et sans maladie et à la restriction du contrôle locorégional dans différentes tumeurs, car elle peut contribuer à réduire la sensibilité des cellules tumorales à la radio et à la chimiothérapie. La mélatonine peut avoir un effet bénéfique chez les patients souffrant d'anémie. L'effet normalisant des faibles doses de mélatonine sur le niveau des érythrocytes a été noté chez les individus en bonne santé, l'augmentation la plus prononcée du nombre de globules rouges dans les sujets ayant fait l'objet de l'enquête ayant le contenu initial le plus faible. De plus, la mélatonine présente un effet antisérotonergique, qui s'exprime en limitant l'inhibition du flux sanguin par la sérotonine. Cela peut conduire à une augmentation du flux sanguin et à la récupération de la microcirculation compromise dans le microenvironnement de la tumeur. L'amélioration du flux sanguin vers la tumeur avec l'action de la mélatonine devrait aider à surmonter la radiorésistance et augmenter la mort induite par le rayonnement des cellules tumorales.

L'expérience de l'utilisation clinique de la mélatonine en radiothérapie est très limitée et les résultats sont ambigus. Dans notre étude, l'utilisation de la mélatonine à une dose journalière de 9 mg (3 mg à 14:00 et 6 mg par 30 minutes avant le sommeil) entravé la réduction induite par l'irradiation du nombre d'érythrocytes, le taux d'hémoglobine chute et de réduire le nombre absolu de lymphocytes chez des patients atteints d'un cancer du corps de l'utérus de stade II-III qui a reçu un cours standard de radiothérapie. Chez les patients atteints d'un cancer du rectum et cancer du col utérin qui irradie la région pelvienne dans une dose totale de 50,4 Gy, en utilisant uniquement la mélatonine ou de la mélatonine en combinaison avec une autre hormone pinéale, 5 méthoxytryptamine, n'est pas restreindre de manière significative le développement de lymphopénie.

L'effet de la mélatonine sur l'efficacité de la radiothérapie a également été évalué. L'étude P. Lissoni et al., Qui comprenait 30 patients avec glioblastome, les meilleurs résultats ont été chez les patients recevant une radiothérapie (60 Gy) en combinaison avec de la mélatonine (20 mg / jour), par rapport à ceux recevant uniquement une radiothérapie. Taux de survie à un an lors de l'utilisation de la mélatonine atteint 6/14, alors que le groupe témoin cet indice était 1/16 (p <0,05). P. Lissoni essais cliniques a stimulé la recherche deuxième phase RTOG, dont le but était de comparer les résultats du cerveau totale irradiation fractionnée dans une dose totale de 30 Gy (contrôle rétrospective) et l'irradiation concomitante la prise de mélatonine chez les patients présentant des tumeurs solides métastases au cerveau. Les patients ont été randomisés pour recevoir la mélatonine (20 mg / jour) le matin ou le soir. Dans aucun des groupes, les taux de survie étaient significativement différents du contrôle rétrospectif. La médiane de survie dans les groupes traités avec de la mélatonine le matin et le soir, était de 3,4 et 2,8 mois, respectivement, alors que dans le contrôle, le chiffre était de 4,1 mois. Les auteurs ont émis l'hypothèse que la différence de leurs résultats avec les données P. Lissoni peut être dû à des différences dans les propriétés biologiques utilisées différences individuelles mélatonine d'absorption du médicament ayant une faible biodisponibilité et la dose fail-sélectionnée, ce qui justifie la nécessité d'étudier la dose - effet par l'administration par voie orale de la mélatonine.

Mélatonine et chimiothérapie

La chimiothérapie, ce qui provoque l'effet immunosuppresseur et cytotoxiques a un impact négatif sur les mécanismes de défense anti-cancéreux physiologiques des patients, il est temps de tension provoque les ou d'autres organes et les tissus sains, dégrade la qualité de vie des patients. Des études cliniques ont montré que la mélatonine empêche ou réduit le développement de thrombopénie induite par la chimiothérapie, la myélosuppression, la neuropathie, la cachexie, cardiotoxicité, stomatite, fatigue].

L'utilisation de la mélatonine sposobstvovuet également améliorer la réponse de la tumeur et amélioration de la survie chez les patients traités par chimiothérapie. L'effet positif de l'administration simultanée de la mélatonine (20 mg / jour au moment du coucher) et un médicament cytostatique irinotécan (CPT-11) a noté dans une étude portant sur 30 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique avec la progression de la maladie après un traitement avec le 5-fluorouracile (5-FU). Complète la réponse tumorale a été observée chez aucun des patients, tandis que la réponse partielle a été observée chez 2/16 patients traités par le CPT-11, et 5/14 patients traités avec CPT-11 et de la mélatonine. Maladie stable a été observée chez 5/16 patients traités par CPT-11 et 7/14 traitée avec de la mélatonine supplémentaire. Ainsi, le contrôle de la maladie chez des patients en thérapie qui a été inséré mélatonine étaient significativement plus élevés que ceux observés seulement dans le traitement de la CPT-11 (14.12 vs 16.07, p <0,05)].

Dans P. Lissoni étude antérieure a indiqué que les patients à un stade avancé non-petit cancer du poumon à petites cellules (NSCLC) qui a reçu la mélatonine (20 mg par jour le soir), le cisplatine et étoposide, la survivabilité valeur annuelle était significativement plus élevé par rapport à l'indicateur chez les patients traités seulement la chimiothérapie. Une étude ultérieure a révélé que 6% des patients de cette nosologie ayant reçu un traitement similaire atteignaient un taux de survie à 5 ans, alors que dans le groupe chimiothérapie seule, la survie ne dépassait pas 2 ans.

Dans une étude randomisée réalisée par P. Lissoni, un effet positif de l'utilisation concomitante de la mélatonine (20 mg par jour) sur l'efficacité de plusieurs associations chimiothérapeutiques chez 250 patients atteints de tumeurs solides avancées ayant un mauvais état clinique a été démontré. L'ampleur de la survie à un an et l'ampleur objective de la régression tumorale étaient significativement plus élevés chez les patients recevant une chimiothérapie et la mélatonine, comparativement à ceux recevant une chimiothérapie seule.

Dans une étude récente portant sur 150 patients atteints de NSCLC métastatique, il est montré que le degré de la réponse tumorale a été significativement plus élevée chez les patients traités avec le cisplatine et la gemcitabine en association avec de la mélatonine (20 mg / jour, le soir), par rapport aux patients ne recevant que la chimiothérapie ( 21/50 contre 24/100, p <0,001). Les auteurs ont noté que les patients possédant la foi spirituelle (foi spirituelle), la valeur de la régression tumorale objective a été supérieure à celle des autres patients ayant reçu une chimiothérapie et un traitement concomitant avec de la mélatonine (15/42 contre 6/8, p <0,01).

Lors d'un essai randomisé portant sur 370 patients atteints de CPNPC et les tumeurs métastatiques du tractus gastro-intestinal a été estimée effet de la mélatonine (20 mg / jour, per os, tous les jours le soir) sur l'efficacité et la toxicité de plusieurs combinaisons chimiothérapeutiques. Les patients atteints de NSCLC ont reçu du cisplatine et de l'étoposide ou du cisplatine et de la gemcitabine. Les patients atteints d'un cancer colorectal ont reçu de l'oxaliplatine et du 5-FU ou du CPT-11 ou du 5-FU et du folate (FC). Les patients atteints d'un cancer de l'estomac ont reçu du cisplatine, de l'épirubicine, du 5-FU et du FC ou du 5-FU et du FC. La régression totale des tumeurs et l'ampleur de la survie à deux ans chez les patients ayant reçu un traitement concomitant par la mélatonine étaient significativement plus élevées que chez les patients ayant reçu uniquement des combinaisons de médicaments chimiothérapeutiques.

L'amélioration des résultats du traitement avec la mélatonine a été notée dans une étude qui comprenait 100 patients atteints de carcinome hépatocellulaire primaire primaire inopérable. Les patients ont reçu uniquement une chimioembolisation artérielle transcathéter (TACHE) ou l'ont combinée avec de la mélatonine. Valeurs de 0,5; Les taux de survie à 1 et 2 ans dans le groupe traité par TACHE étaient respectivement de 82%, 54% et 26%, alors que dans le groupe TAC et mélatonine, ces taux augmentaient à 100%, 68% et 40% respectivement. Dans le cas de la mélatonine, une résection accrue de la tumeur a été notée. La résection en deux temps a été réalisée par 14% (7/50) des patients après TACHE en association avec la mélatonine et seulement 4% (2/50) après TACEC. Chez les patients traités par TACHE et la mélatonine, une augmentation du niveau d'IL-2 a été notée, indiquant la contribution de la fonction immuno-stimulante de la mélatonine à une augmentation de la réponse thérapeutique chez ce groupe de patients.

Une augmentation de la réponse tumorale a également été notée chez des patients atteints de mélanome métastatique avec progression de la maladie après prise de dacarbazine et d'interféron-a. La mélatonine a été utilisée en association avec de faibles doses d'IL-2 et de cisplatine. Une réponse tumorale objective a été observée chez 31% (4/13) patients. La stabilisation de la maladie a été notée chez 5 patients.

Ainsi, l'utilisation de la mélatonine aide à réduire la toxicité et à augmenter l'efficacité des régimes chimiothérapeutiques chez les patients atteints de diverses formes nosologiques de cancer.

Mélatonine pour le traitement palliatif

Les patients atteints d'un cancer avancé sont caractérisés par des symptômes multisymptomatiques. Les symptômes les plus courants sont la douleur, la fatigue, la faiblesse, l'anorexie, la bouche sèche, la constipation et la perte de poids de plus de 10%. La mélatonine, qui montre des activités biologiques telles que l'anticancéreux, l'anti-asthénique, la thrombopoïèse, peut être utile dans le traitement palliatif des patients cancéreux.

Dans une étude de 1440 patients atteints de tumeurs solides avancées, montre que la fréquence de la cachexie, l'asthénie, la thrombocytopénie et la lymphocytopénie significativement plus faible chez les patients traités avec de la mélatonine (20 mg / jour par voie orale dans le noir) et un traitement que ceux ne recevant que le traitement de soutien .

On pense que l'effet positif de la mélatonine dans la cachexie peut être médiée par son effet sur les niveaux de cytokines pro-inflammatoires impliquées dans le développement de la cachexie. Dans une étude impliquant 100 patients avec des tumeurs solides communes, il a été montré qu'une perte de plus de 10% du poids était notablement moindre chez les patients recevant un traitement d'entretien en association avec la mélatonine, par rapport à ceux recevant uniquement un traitement d'entretien. Le contenu du facteur de nécrose tumorale était significativement plus faible (p <0,05) chez les patients recevant de la mélatonine.

On pense que la mélatonine, même en l'absence d'efficacité antitumorale, peut être très bénéfique, améliorant le sommeil des patients cancéreux. Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein ayant reçu de la mélatonine pendant 4 mois après la fin du traitement antitumoral, l'amélioration de la qualité et de la durée du sommeil a été notée par rapport à celles recevant un placebo.

Les patients atteints d'un cancer avancé ne répondent pas à la norme de traitement antitumoral précédé ou ceux qui ont eu ce traitement est contre-indiqué, l'utilisation de la mélatonine a également un effet bénéfique en ce qui concerne la réponse tumorale et la survie, comme en témoignent les résultats des essais contrôlés randomisés.

Dans une étude de 63 patients atteints de NSCLC métastatique progressant sur le fond de la chimiothérapie de première ligne (cisplatine), le traitement par la mélatonine (10 mg / jour par voie orale à 19:00) a conduit à une stabilisation de la maladie et augmenter la survie annuelle par rapport à marqué pendant seulement thérapie d'entretien. Il y avait également une amélioration de l'état général dans le groupe de patients recevant de la mélatonine.

Les patients atteints de tumeurs solides métastatiques non résécables dans l'utilisation du cerveau de la mélatonine (20 mg / jour à 20h00) ont augmenté d'un an, sans maladie et la survie globale par rapport aux patients traités par des stéroïdes et le traitement d'entretien anticonvulsivant.

Des résultats positifs ont été obtenus avec un traitement à la mélatonine chez des patients atteints d'un mélanome avancé. Dans une petite étude portant sur 30 patients atteints de mélanome opérés de métastases dans les ganglions lymphatiques régionaux, l'utilisation quotidienne de mélatonine (20 mg / jour par voie orale le soir) a entraîné une augmentation de la survie sans maladie par rapport au témoin.

Les patients atteints de tumeurs métastatiques incurables où l'utilisation de la mélatonine entraîné un contrôle des maladies, ont présenté une réduction statistiquement significative de la quantité de cellules T régulatrices immunosuppressives, la normalisation du rythme de cortisol, une diminution de la sécrétion du facteur de croissance endothélial vasculaire.

Une augmentation de l'efficacité du traitement des patients atteints d'un cancer avancé a été observée avec la mélatonine en association avec l'IL-2. Chez ces patients, la mélatonine potentialisait les propriétés immunostimulantes de l'IL-2, augmentant le nombre de lymphocytes T, de cellules NK, de cellules CB25 + et d'éosinophiles. La mélatonine augmente significativement la lymphocytose induite par l'IL-2 chez les patients atteints de tumeurs solides métastatiques. Il est également rapporté que la mélatonine est capable de contrecarrer l'effet négatif de la morphine sur l'efficacité clinique de l'IL-2. Chez les patients atteints d'un carcinome rénal avancé recevant de façon chronique de la morphine, l'utilisation de la mélatonine a augmenté l'efficacité antitumorale de l'immunothérapie à l'IL-2, augmentant significativement la survie à 3 ans des patients. Des informations sont également fournies sur la limitation des effets secondaires de la mélatonine provoqués par l'utilisation de l'IL-2. Les patients atteints d'un cancer du rein métastatique qui a reçu trente-trois cours de 5 jours d'IL-2 à une dose de 3 millions UI / m2 par jour et MLT (10 mg / jour par voie orale à 20h00), diminution marquée de la fréquence des épisodes d'hypotension, et les symptômes dépressifs sévères comparés avec les patients recevant seulement IL-2. Les patients avec des tumeurs solides communes avec thrombocytopénie persistante qui ont reçu IL-2 avec de la mélatonine dans 70% des cas ont observé une normalisation du nombre de plaquettes. Dans le traitement de l'IL-2 seule, une diminution du nombre de plaquettes associées à la destruction des plaquettes périphériques due à l'activation du système de macrophages IL-2 a été notée.

Les patients présentant des tumeurs solides localement avancé ou communs (sauf le mélanome et le cancer du rein) comparant les résultats du traitement de l'IL-2 (3 millions d'UI / jour à 20h00, 6 jours / semaine pendant 4 semaines) et de l'IL-2 en combinaison avec la mélatonine (40 mg par jour à 20 heures 00, en commençant 7 jours avant l'injection de IL-2) ont montré une régression tumorale objective élevée chez les patients traités avec IL-2 et de la mélatonine par rapport à ceux ne recevant que l'IL-2 (11/41-1 / 39, p <0,001). Dans le même groupe de patients, une survie annuelle plus élevée a été notée (19/41 versus 6/39, p <0,05).

L'augmentation de la thérapie de survie annuelle IL-2 (3 millions UI / jour, 6 jours / semaine pendant 4 semaines) et de la mélatonine (40 mg / jour) en comparaison avec la survie chez les patients recevant uniquement un traitement de soutien, a été observée chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique, progressé après traitement avec 5-FU et PK (9/25 contre 3/25, p <0,05).

La comparaison des résultats de la thérapie, qui comprenaient l'interleukine-2 (3 millions d'UI / jour pendant 4 semaines) et de la mélatonine (40 mg / jour), et le traitement d'entretien a été réalisée chez 100 patients atteints de tumeurs solides, le traitement anti-tumoral standard a été contre-indiquée. Une régression tumorale partielle a été observée chez 9/52 (17%) des patients recevant une immunothérapie, et non chez un patient recevant un traitement de soutien. L'IL-2 traitée avec la mélatonine a également montré des taux plus élevés de survie à un an (21/52 contre 5/48, p <0,005) et une amélioration de l'état général (22/52 vs 8/48, p <0,01).

La réponse tumorale améliorée et augmentation du taux de survie à 3 ans est fixé à un essai à grande échelle impliquant 846 patients présentant des tumeurs solides métastatiques (NSCLC ou d'une tumeur du tractus gastro-intestinal) randomisés pour recevoir seulement une thérapie de soutien, une thérapie de soutien, et de la mélatonine (20 mg / jour par voie orale le soir) ou de la mélatonine et d'IL-2 (3 millions d'UI / jour s.c., 5 jours / semaine pendant 4 semaines). Les meilleurs résultats ont été observés dans le groupe traité avec les soins ainsi que la mélatonine et l'IL-2.

Les résultats de petites études non randomisées ont également montré l'efficacité de la mélatonine en association avec l'IL-2 chez les patients atteints de malignités solides, hématologiques et endocriniennes.

Les effets positifs de la mélatonine chez les patients cancéreux recevant une chimiothérapie, une radiothérapie, un traitement de soutien ou un traitement palliatif sont confirmés par les résultats des méta-analyses.

Ainsi, une méta-analyse de 21 essais cliniques sur l'efficacité du traitement de la mélatonine chez des patients atteints de tumeurs solides a montré une réduction du risque relatif (RR) de mortalité annuelle de 37% en moyenne. Amélioration de l'effet a été noté en ce qui concerne les réponses tumorales complètes et partielles, ainsi que la stabilisation de la maladie. Les OR étaient de 2,33 (intervalle de confiance à 95% (IC) = 1,29-4,20), 1,90 (1,43-2,51) et 1,51 (1,08-2,12), respectivement. L'analyse des résultats du traitement, associant mélatonine et chimiothérapie, a montré une réduction de la mortalité annuelle (RR = 0,60, IC 95% = 0,54-0,67) et une augmentation du nombre de réponses complètes et partielles et de la stabilisation de la maladie. Les PR généralisés étaient respectivement de 2,53 (1,36-4,71), 1,70 (1,37-2,12) et 1,15 (1,00-1,33).

Généralisant des résultats positifs de l'utilisation de la mélatonine, en combinaison avec IL-2 dans la pratique du traitement des patients atteints de cancer, il est nécessaire de noter l'importance de poursuivre les études neuroendocrine et troubles immunitaires sont impliqués dans le contrôle de la croissance néoplasique, pour le développement de nouvelles stratégies combinées en utilisant un tel composé polyfonctionnel comme la mélatonine, ainsi que d'autres hormones pinéales, dont l'activité biologique a été beaucoup moins étudiée.

Cand. Miel. P. Sorochan, I. S. Gromakova, Cand. Miel. N.E. Prokhach, Cand. Biol. Sciences IA Gromakova, MO O. Ivanenko. Application de la mélatonine dans la pratique oncologique // International Medical Journal - №3 - 2012