Causes du lupus érythémateux disséminé

Les causes du développement du lupus érythémateux disséminé restent encore floues à ce jour, ce qui complique son diagnostic et son traitement. On suppose que divers facteurs endogènes et exogènes influencent le développement de la maladie.

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Le lupus érythémateux disséminé (LED) est une maladie inflammatoire chronique d'origine auto-immune, caractérisée par des lésions du tissu conjonctif et de plusieurs systèmes de l'organisme. L'étiopathogénie du LED fait toujours l'objet de recherches actives, mais les données accumulées permettent d'affirmer que la maladie est de nature polyétiologique, c'est-à-dire que son développement résulte de l'interaction de nombreux facteurs: génétiques, épigénétiques, immunologiques, hormonaux et environnementaux.

I. Prédisposition génétique

Les fondements génétiques du LES sont étayés par un fort degré d'agrégation familiale, un risque accru de la maladie chez les jumeaux monozygotes et la détection de marqueurs génétiques spécifiques. Parmi les facteurs génétiques les plus significatifs, il convient de souligner les suivants:

1. Gènes du complexe majeur d'histocompatibilité (HLA)
   Les allèles HLA de classe II, en particulier HLA-DR2 et HLA-DR3, qui sont associés à une présentation altérée des autoantigènes et à une tolérance réduite à leur égard, sont particulièrement importants.

2. Gènes du système du complément
   Les mutations ou déficiences de C1q, C2 et C4 altèrent l’élimination efficace des cellules apoptotiques, ce qui favorise l’accumulation de matériel intracellulaire et le développement d’une réponse auto-immune.

3. Gènes de molécules de signalisation et facteurs de transcription
   Les polymorphismes dans IRF5, IRF7, STAT4, TYK2, BLK, PTPN22, ainsi que les mutations dans les récepteurs TLR (en particulier TLR7 et TLR9) améliorent l'activation de l'immunité innée, la production d'interférons et contribuent au développement de l'autoagression.

La prédisposition héréditaire n'est pas une cause obligatoire du LES, mais elle crée une base biologique sur laquelle les mécanismes pathologiques se réalisent sous l'influence d'autres facteurs.

II. Mécanismes épigénétiques

Ces dernières années, les perturbations épigénétiques ont été considérées comme des facteurs clés de l'activation des réactions auto-immunes dans le LES, notamment en l'absence de mutations héréditaires. Les principaux mécanismes épigénétiques comprennent:

1. Hypométhylation de l'ADN:
   les lymphocytes T CD4⁺ de patients atteints de LES présentent une méthylation diminuée des gènes contrôlant l'expression des récepteurs de surface et des cytokines, tels que CD11a, CD70 et CD40L. Ceci entraîne une activation et une prolifération anormales des cellules auto-agressives.

2. Perturbations dans la modification des histones:
   l’acétylation et la méthylation des histones régulent l’accès au matériel génétique. Les modifications de ces processus altèrent l’expression de gènes immunitaires clés, notamment ceux qui régulent la production d’interférons et d’autres molécules pro-inflammatoires.

3. Les déséquilibres entre les différents microARN (miARN)
   peuvent affecter la stabilité et la traduction des ARNm impliqués dans la régulation de la réponse immunitaire. Les miR-146a, miR-155 et miR-21, impliqués dans la régulation de la signalisation TLR et de l'activation des lymphocytes B, sont particulièrement importants.

Les modifications épigénétiques sont en grande partie induites par des facteurs externes, ce qui en fait un maillon clé dans la mise en œuvre de déclencheurs environnementaux sur des sols génétiquement prédisposés.

III. Violation de la tolérance immunologique

L'élément central du développement du LES est la perte de tolérance immunitaire aux antigènes cellulaires. Cette perte se manifeste de la manière suivante:

1. Activation des lymphocytes T auto-agressifs

Dans des conditions de fonction réduite des cellules T régulatrices (Treg), les cellules CD4⁺ autoactives reconnaissent les auto-antigènes et induisent une réponse des cellules B.

2. Hyperactivation des lymphocytes B et formation d'autoanticorps

Les lymphocytes B, ayant reçu un signal des cellules T et des cellules dendritiques, se différencient en plasmocytes et commencent à produire des auto-anticorps contre l'ADN, les histones, les ribonucléoprotéines et d'autres composants du noyau.

3. Activation de l'immunité innée par les interférons

Les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC), activées par des complexes immuns contenant de l'ADN et de l'ARN, produisent des interférons de type I, qui améliorent la cascade inflammatoire et soutiennent l'activation des cellules T et B auto-immunes.

IV. Influences hormonales et de genre

La forte prévalence du LES chez les femmes (ratio allant jusqu'à 9:1) indique un rôle important des facteurs hormonaux dans la pathogenèse. Principales observations:

• Les œstrogènes améliorent la réponse immunitaire en augmentant la production d’anticorps et en activant les lymphocytes T auxiliaires.
• Les fluctuations hormonales pendant la puberté, le cycle menstruel, la grossesse ou l’hormonothérapie peuvent déclencher la manifestation ou l’exacerbation de la maladie.
• Chez l'homme, la maladie est plus sévère, ce qui s'explique par une hyperréaction compensatoire en l'absence de régulation protectrice des œstrogènes.

V. Facteurs environnementaux

Malgré la prédisposition génétique, la maladie est souvent déclenchée par des facteurs externes. Parmi ceux-ci:

• Rayonnement ultraviolet - induit des dommages aux kératinocytes, l'apoptose et la libération d'antigènes nucléaires.
• Les infections virales (virus d’Epstein-Barr, cytomégalovirus, virus de l’herpès de type 6) activent l’immunité innée et peuvent favoriser le mimétisme moléculaire.
• Des médicaments tels que l’hydralazine, la procaïnamide, l’isoniazide, la chlorpromazine, etc. peuvent provoquer un lupus d’origine médicamenteuse.
• Pollution de l'air - l'inhalation chronique de particules fines (PM2,5, NO₂) est associée à un risque accru de LES en raison d'un stress oxydatif accru et de mutations épigénétiques.
• Le stress psycho-émotionnel peut moduler la régulation neuroendocrinienne du système immunitaire et agir comme catalyseur de la manifestation clinique.

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Conclusion

Le lupus érythémateux disséminé résulte donc de l'interaction de multiples facteurs étiologiques. La prédisposition génétique est à l'origine d'une altération de la régulation immunitaire, mais la mise en œuvre clinique de la maladie nécessite dans la plupart des cas une exposition à des facteurs externes provoquant des modifications épigénétiques, l'activation de l'immunité innée et la production d'auto-anticorps. La compréhension de ces causes ouvre des perspectives pour un diagnostic précoce, un pronostic et une approche personnalisée du traitement du LES.