Syndrome de réponse inflammatoire systémique et septicémie

L'inflammation est une réaction protectrice typique face à une lésion locale. L'évolution des conceptions sur la nature de l'inflammation reflète largement le développement de concepts biologiques généraux fondamentaux sur la réponse de l'organisme aux effets des facteurs dommageables. La généralisation de nouvelles données nous a permis d'atteindre un niveau qualitativement nouveau de compréhension de l'inflammation en tant que processus pathologique général sous-jacent à la pathogenèse de nombreuses affections critiques, notamment le sepsis, les brûlures graves et les traumatismes mécaniques, la pancréatite destructrice, etc.

Le contenu principal des concepts modernes de l'inflammation

L'inflammation est de nature adaptative, provoquée par la réaction des mécanismes de défense de l'organisme à une lésion locale. Les signes classiques d'inflammation locale – hyperémie, augmentation locale de la température, gonflement, douleur – sont associés à:

• restructuration morpho-fonctionnelle des cellules endothéliales des veinules postcapillaires,
• coagulation du sang dans les veinules postcapillaires,
• adhésion et migration transendothéliale des leucocytes,
• activation du complément,
• kininogenèse,
• dilatation des artérioles,
• dégranulation des mastocytes.

Parmi les médiateurs de l'inflammation, le réseau de cytokines occupe une place particulière. Il contrôle les processus de mise en œuvre de la réactivité immunitaire et inflammatoire. Les principaux producteurs de cytokines sont les lymphocytes T et les macrophages activés, ainsi que, à des degrés divers, d'autres types de leucocytes, les endothéliocytes des veinules postcapillaires, les thrombocytes et divers types de cellules stromales. Les cytokines agissent principalement au niveau du foyer inflammatoire et des organes lymphoïdes réactifs, assurant ainsi plusieurs fonctions protectrices.

En faibles quantités, les médiateurs sont capables d'activer les macrophages et les plaquettes, stimulant la libération de molécules d'adhésion de l'endothélium et la production d'hormone de croissance. La réaction de phase aiguë qui se développe est contrôlée par les médiateurs pro-inflammatoires interleukines IL-1, IL-6, IL-8 et TNF, ainsi que par leurs antagonistes endogènes tels que IL-4, IL-10 et IL-13, récepteurs solubles du TNF, appelés médiateurs anti-inflammatoires. Dans des conditions normales, le maintien d'un équilibre entre médiateurs pro- et anti-inflammatoires crée les conditions préalables à la cicatrisation des plaies, à la destruction des micro-organismes pathogènes et au maintien de l'homéostasie. Les modifications adaptatives systémiques de l'inflammation aiguë comprennent:

• réactivité au stress du système neuroendocrinien,
• fièvre,
• la libération de neutrophiles dans la circulation à partir des dépôts vasculaires et de la moelle osseuse,
• augmentation de la leucopoïèse dans la moelle osseuse,
• hyperproduction de protéines de phase aiguë dans le foie,
• développement de formes généralisées de réponse immunitaire.

La concentration sanguine normale des principales cytokines pro-inflammatoires ne dépasse généralement pas 5 à 10 pg/ml. En cas d'inflammation locale sévère ou de défaillance des mécanismes limitant son évolution, certaines cytokines – TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10, TCP-β, y-INF – peuvent pénétrer dans la circulation systémique et exercer des effets à longue distance au-delà du foyer primaire. Dans ces cas, leur concentration sanguine peut dépasser les valeurs normales de plusieurs dizaines, voire centaines de fois. Lorsque les systèmes de régulation sont incapables de maintenir l'homéostasie, les effets destructeurs des cytokines et autres médiateurs prennent le dessus, ce qui entraîne une altération de la perméabilité et de la fonction de l'endothélium capillaire, l'apparition d'une CIVD, la formation de foyers distants d'inflammation systémique et le développement de dysfonctionnements organiques. Les facteurs humoraux secondaires de l'inflammation systémique incluent la quasi-totalité des substances biologiquement actives endogènes connues: enzymes, hormones, produits métaboliques et régulateurs (plus de 200 substances biologiquement actives au total).

Les effets combinés des médiateurs forment le syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS).

Trois étapes principales ont commencé à être distinguées dans son développement.

Étape 1. Production locale de cytokines en réponse à une infection

Parmi les médiateurs de l'inflammation, le réseau de cytokines occupe une place particulière. Il contrôle les processus de mise en œuvre de la réactivité immunitaire et inflammatoire. Les principaux producteurs de cytokines sont les lymphocytes T et les macrophages activés, ainsi que, à des degrés divers, d'autres types de leucocytes, les endothéliocytes des veinules postcapillaires (PCV), les thrombocytes et divers types de cellules stromales. Les cytokines agissent principalement au niveau du foyer inflammatoire et des organes lymphoïdes réactifs, et remplissent in fine plusieurs fonctions protectrices, participant aux processus de cicatrisation et de protection des cellules de l'organisme contre les micro-organismes pathogènes.

Étape 2: Libération de petites quantités de cytokines dans la circulation systémique

De faibles quantités de médiateurs sont capables d'activer les macrophages, les plaquettes, la libération de molécules d'adhésion de l'endothélium et la production d'hormone de croissance. La réaction de phase aiguë qui se développe est contrôlée par des médiateurs pro-inflammatoires (interleukines IL-1, IL-6, IL-8, facteur de nécrose tumorale (TNF), etc.) et leurs antagonistes endogènes, tels que l'IL-4, l'IL-10, l'IL-13, les récepteurs solubles du TNF, etc., appelés médiateurs anti-inflammatoires. Le maintien d'un équilibre et d'une relation contrôlée entre les médiateurs pro- et anti-inflammatoires dans des conditions normales crée les conditions préalables à la cicatrisation des plaies, à la destruction des micro-organismes pathogènes et au maintien de l'homéostasie. Les changements adaptatifs systémiques au cours de l'inflammation aiguë comprennent la réactivité au stress du système neuroendocrinien, la fièvre, la libération de neutrophiles dans la circulation à partir des dépôts vasculaires et de la moelle osseuse, l'augmentation de la leucopoïèse dans la moelle osseuse, l'hyperproduction de protéines de phase aiguë dans le foie et le développement de formes généralisées de réponse immunitaire.

Stade 3. Généralisation de la réaction inflammatoire

En cas d'inflammation sévère ou de défaillance systémique, certains types de cytokines (TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10, facteur de croissance transformant β, IFN-γ) peuvent pénétrer dans la circulation systémique et s'y accumuler en quantités suffisantes pour exercer leurs effets à long terme. En cas d'incapacité des systèmes de régulation à maintenir l'homéostasie, les effets destructeurs des cytokines et autres médiateurs prennent le dessus, ce qui entraîne une altération de la perméabilité et de la fonction de l'endothélium capillaire, l'apparition d'une CIVD, la formation de foyers distants d'inflammation systémique et le développement de dysfonctionnements mono- et polyorganiques. Toute perturbation de l'homéostasie perçue par le système immunitaire comme dommageable ou potentiellement dommageable peut également agir comme facteur de lésion systémique.

À ce stade du syndrome SVR, du point de vue de l'interaction des médiateurs pro- et anti-inflammatoires, il est possible de distinguer conditionnellement deux périodes.

La première période initiale est une période d'hyperinflammation, caractérisée par la libération de concentrations extrêmement élevées de cytokines pro-inflammatoires, dont le monoxyde d'azote, qui s'accompagne de l'apparition d'un choc et de la formation précoce d'un syndrome de défaillance multiviscérale (SDM). Cependant, dès ce stade, une libération compensatoire de cytokines anti-inflammatoires se produit: leur taux de sécrétion et leur concentration dans le sang et les tissus augmentent progressivement, tandis que la teneur en médiateurs de l'inflammation diminue. Une réponse anti-inflammatoire compensatoire se développe, associée à une diminution de l'activité fonctionnelle des cellules immunocompétentes – une période de « paralysie immunitaire ». Chez certains patients, en raison d'une détermination génétique ou d'une réactivité altérée par des facteurs environnementaux, la formation d'une réaction anti-inflammatoire stable est immédiatement constatée.

Les différences fondamentales entre l'inflammation systémique et l'inflammation « classique » se manifestent par le développement d'une réaction systémique à l'altération primaire. Dans ce cas, les mécanismes pro-inflammatoires perdent leur fonction protectrice de localisation des facteurs de dommages et deviennent eux-mêmes le principal moteur du processus pathologique.

L'accumulation de médiateurs pro-inflammatoires dans le sang et les modifications cliniques qui en découlent sont considérées comme un syndrome d'immunodéficience respiratoire aiguë (SIRS). La formalisation des idées sur la nature de l'inflammation sous la forme d'un SIRS était dans une certaine mesure fortuite; le concept de syndrome septique a été introduit pour tenter de définir plus précisément un groupe de patients atteints de sepsis lors d'essais cliniques. L'étape suivante a été décisive: en travaillant sur la définition du sepsis, la conférence de consensus de 1991 de l'American College of Chest Physicians et de la Society of Critical Care Medicine, s'appuyant sur des recherches fondamentales dans le domaine de l'inflammation, a formulé le concept de SIRS, soulignant son caractère non spécifique.

Pathogénèse du sepsis

Une définition figurative de la pathogénèse de la septicémie a été formulée par IV Davydovsky dans les années 1930: « Une maladie infectieuse est un reflet particulier d'une activité à deux faces; elle n'a rien à voir avec une intoxication banale ou avec une attaque d'un « agresseur » utilisant des substances toxiques.

Les causes de l'infection doivent être recherchées dans la physiologie de l'organisme, et non dans la physiologie du microbe.

Au XXIe siècle (2001), cette définition s'est reflétée dans le concept PIRO, qui suggère quatre liens dans la pathogénèse du sepsis: la prédisposition, incluant divers facteurs génétiques (polymorphisme génétique des récepteurs de type Toll, polymorphisme du codage des gènes IL-1, TNF, CD14, etc.), la présence de maladies concomitantes, l'immunosuppression, le facteur âge, l'infection, les facteurs de pathogénicité, la localisation de la lésion, la réponse de l'organisme à l'infection (syndrome de RVS) et le dysfonctionnement organique.

Concept PIRO

Facteur	Caractéristiques
Prédisposition	Âge, facteurs génétiques, maladies concomitantes, traitement immunosuppresseur, etc.
Infection (infection)	Localisation de la source de l'agent pathogène infectieux
Réponse	Manifestations cliniques du processus infectieux (telles que la température corporelle, la fréquence cardiaque, le degré de leucocytose, la concentration de procalcitonine, la protéine C-réactive)
Dysfonctionnement organique	L'échelle S0FA est utilisée pour évaluer le degré de dysfonctionnement des organes.

Des études expérimentales sur les mécanismes physiopathologiques du développement du sepsis à la fin du 20e siècle ont conduit à la conclusion que le dysfonctionnement multiviscéral dans le sepsis est une conséquence d'une production précoce et excessive de cytokines pro-inflammatoires (« excès de SIRS ») en réponse à l'infection, mais les échecs de la thérapie anti-cytokine ont remis en question ce concept.

Français Le « nouveau » concept physiopathologique (« théorie du chaos », J Marshall, 2000) suggère une variété de mécanismes pro- et anti-inflammatoires en interaction « La base de la réponse inflammatoire systémique n'est pas seulement et pas tant l'action des médiateurs pro- et anti-inflammatoires, mais des interactions multisystémiques oscillatoires, le syndrome de réponse inflammatoire systémique dans le sepsis n'est pas une réaction monotone, mais une symphonie de chaos », et « le déterminant de la gravité du sepsis est un déséquilibre de l'immunité et une dépression de tous les mécanismes endogènes de défense anti-infectieuse ».

L'activation de l'inflammation systémique dans le sepsis commence par l'activation des macrophages. Le médiateur entre le macrophage et le micro-organisme (infectieux) est le récepteur de type Toll (TLR), dont chaque sous-type interagit avec les facteurs de pathogénicité d'un groupe spécifique d'agents pathogènes (par exemple, le TLR de type 2 interagit avec le peptideglycane, l'acide lipotéichoïque, la paroi cellulaire des champignons, etc., et le TLR de type 4 avec le lipopolysaccharide des bactéries Gram-négatives).

La pathogenèse du sepsis à Gram négatif est la mieux étudiée. Lorsque le lipopolysaccharide (LPS) de la paroi cellulaire des bactéries à Gram négatif pénètre dans la circulation sanguine systémique, il se lie à la protéine de liaison au lipopolysaccharide (LPS-BP), qui transfère le LPS aux récepteurs CD14 des macrophages, multipliant par 1 000 la réponse des macrophages au LPS. Le récepteur CD14, en complexe avec TLR4 et la protéine MD2, provoque, via plusieurs intermédiaires, l'activation de la synthèse du facteur nucléaire kappa B (NFKB), qui stimule la transcription des gènes responsables de la synthèse des cytokines pro-inflammatoires – TNF et IL-1.

Parallèlement, avec une quantité importante de lipopolysaccharides dans le sang, les médiateurs « pro-inflammatoires » entre les LPS et les macrophages jouent un rôle anti-inflammatoire, modulant la réponse immunitaire (« théorie du chaos »). Ainsi, le LPS-SB se lie à l'excès de LPS dans le sang, réduisant ainsi le transfert d'informations aux macrophages, et le récepteur soluble CD14 améliore le transfert des LPS liés aux monocytes vers les lipoprotéines, réduisant ainsi la réponse inflammatoire.

Les voies de modulation de l’inflammation systémique dans le sepsis sont diverses et pratiquement peu étudiées, mais chacun des liens « pro-inflammatoires » dans certaines situations devient un lien « anti-inflammatoire » dans ce « chaos ».

Un facteur non spécifique de protection anti-infectieuse est l'activation du système du complément, et en plus des voies classiques et alternatives d'activation du complément, ces dernières années, la voie de la lectine a été identifiée, dans laquelle la lectine de liaison au mannose (MBL) se lie à une cellule microbienne dans un complexe avec des protéases à sérine (MBL/MASP), clivant directement C3, activant de manière non spécifique le système du complément.

L'augmentation de la concentration de TNF et d'IL-1 dans la circulation sanguine devient le déclencheur qui initie une cascade des principaux liens dans la pathogenèse du sepsis: activation de la NO synthase inductible avec augmentation de la synthèse d'oxyde nitrique (II), activation de la cascade de coagulation et inhibition de la fibrinolyse, dommages à la matrice de collagène des poumons, augmentation de la perméabilité endothéliale, etc.

L'augmentation de la concentration sanguine d'IL-1 et de TNF active la NO synthase inductible, ce qui entraîne une augmentation de la synthèse d'oxyde nitrique (II). Elle est responsable du développement de dysfonctionnements organiques dans le sepsis en raison des effets suivants: libération accrue de radicaux libres, augmentation de la perméabilité et du shunt, modifications de l'activité enzymatique, inhibition de la fonction mitochondriale, augmentation de l'apoptose, inhibition de l'adhésion des leucocytes, et adhésion et agrégation plaquettaires.

Le TNF et l'IL-1, ainsi que la présence de chimioattractants dans le foyer, entraînent la migration des leucocytes vers le foyer inflammatoire, leur synthèse de facteurs d'adhésion (intégrines, sélectines), la sécrétion de protéases, de radicaux libres, de leucotriènes, d'endothélines et d'eicosanoïdes. Cela entraîne des lésions de l'endothélium, une inflammation et une hypercoagulation, qui, à leur tour, favorisent la migration des leucocytes, leur adhésion et leur dégranulation, fermant ainsi le cercle vicieux.

La lymphopénie, la « redifférenciation » des lymphocytes T auxiliaires pro-inflammatoires 1 en lymphocytes T auxiliaires anti-inflammatoires 2 et l’augmentation de l’apoptose sont caractéristiques des troubles de la lignée lymphocytaire du sang dans le SIRS.

Les perturbations du système hémostatique dans le sepsis sont également déclenchées par une augmentation de la concentration de TNF, IL-1.6 dans le sang, des lésions de l'endothélium capillaire avec une augmentation du facteur tissulaire IL-6 et le facteur tissulaire activent le mécanisme externe de coagulation en activant le facteur VII, le TNF inhibe les anticoagulants naturels (protéine C, antithrombine III, etc.) et perturbe la fibrinolyse [(par exemple, en raison de l'activation de l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène-1 (PAI-1)].

Ainsi, dans la pathogénèse du sepsis, on distingue 3 maillons clés des troubles de la microcirculation: la réponse inflammatoire à l’infection (adhésion des neutrophiles à l’endothélium capillaire, « fuite » capillaire, lésion endothéliale), l’activation de la cascade de coagulation et l’inhibition de la fibrinolyse.

Réponse inflammatoire systémique et dysfonctionnement organique

L'inflammation locale, le sepsis, le sepsis sévère et le choc septique sont des maillons de la même chaîne de réponse de l'organisme à l'inflammation due à une infection bactérienne, virale ou fongique. Le sepsis sévère et le choc septique constituent une part importante du SIRS de l'organisme face à l'infection et se développent suite à la progression d'une inflammation systémique avec dysfonctionnement des organes et de leurs systèmes.

En général, du point de vue des connaissances modernes, la pathogenèse du dysfonctionnement organique comprend 10 étapes consécutives.

Activation de l'inflammation systémique

Le SIRS se forme dans le contexte d'une invasion bactérienne, virale ou fongique, d'un choc de toute nature, d'un phénomène d'ischémie-reperfusion, de lésions tissulaires massives, d'une translocation de bactéries de l'intestin.

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Activation des facteurs initiateurs

Les facteurs d’activation systémiques comprennent les protéines de coagulation, les plaquettes, les mastocytes, les systèmes d’activation de contact (production de bradykinine) et l’activation du complément.

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Modifications du système de microcirculation

Vasodilatation et augmentation de la perméabilité vasculaire. En cas d'inflammation locale, ces modifications visent à faciliter la pénétration des phagocytes jusqu'au site de lésion. En cas d'activation du VS, on observe une diminution du tonus vasculaire systémique et des lésions de l'endothélium vasculaire à distance du foyer primaire.

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Production de chimiokines et de chimioattractants

Les principaux effets des chimiokines et des chimioattractants:

• margination des neutrophiles,
• libération de cytokines pro-inflammatoires (TNF-a, IL-1, IL-6) à partir de monocytes, de lymphocytes et de certaines autres populations cellulaires,
• activation de la réponse anti-inflammatoire (éventuellement)

Margination (« adhésion ») des neutrophiles à l'endothélium

Dans l'inflammation locale, le gradient chimioattractant oriente les neutrophiles vers le centre de la lésion, tandis que dans le développement du VS, les neutrophiles activés infiltrent de manière diffuse les espaces périvasculaires dans divers organes et tissus.

Activation systémique des monocytes/macrophages.

Dommages au lit microcirculatoire

L'initiation du SV s'accompagne de l'activation des processus d'oxydation des radicaux libres et de lésions de l'endothélium avec activation locale des plaquettes au site des lésions.

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Troubles de la perfusion tissulaire

En raison de lésions de l’endothélium, de l’apparition de microthrombose et d’une diminution de la perfusion dans certaines zones de la microcirculation, le flux sanguin peut s’arrêter complètement.

Nécrose focale

L'arrêt complet du flux sanguin dans certaines zones de la microcirculation est à l'origine d'une nécrose locale. Les organes du bassin splanchnique sont particulièrement vulnérables.

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Réactivation des facteurs initiateurs de l'inflammation

La nécrose tissulaire, qui survient suite à un VS, stimule à son tour sa réactivation. Le processus devient autocatalytique, s'auto-alimentant, même en cas d'assainissement radical du foyer infectieux, d'arrêt du saignement ou d'élimination d'un autre facteur dommageable primaire.

Le choc septique survient à la suite d'une vasodilatation excessive, d'une augmentation de la perméabilité vasculaire et d'un dysfonctionnement myocardique dû à l'inhibition de l'activité des récepteurs bêta- et alpha-adrénergiques du myocarde (limitation de la réponse inotrope et chronotrope), de l'effet dépressif du NO sur les cardiomyocytes, de l'augmentation de la concentration de catécholamines endogènes, mais d'une diminution de l'efficacité due à l'oxydation par la superoxydase, d'une diminution de la densité des récepteurs bêta-adrénergiques, d'une altération du transport du Ca2+, d'une diminution de la sensibilité des myofibrilles au Ca2+, en progressant, le choc septique conduit à une hypoperfusion des organes et des tissus, à la sclérose en plaques et à la mort.

Le déséquilibre de la cascade des médiateurs dans le sepsis entraîne des lésions endothéliales et des troubles hémodynamiques importants:

• augmenter le débit cardiaque,
• diminution de la résistance vasculaire périphérique totale,
• redistribution du flux sanguin des organes,
• diminution de la contractilité myocardique.

Le choc septique résulte d’une vasodilatation excessive, d’une perméabilité vasculaire accrue et d’une hypotension sévère, évoluant vers une hypoperfusion des organes et des tissus, une sclérose en plaques et la mort.

Il n'existe actuellement aucun critère unifié et généralement accepté pour le dysfonctionnement d'un système organique. Les critères les plus acceptables pour la pratique clinique quotidienne sont ceux de A. Baue et al. et de SOFA.

Critères de dysfonctionnement organique dans le sepsis (2000)

Système, organe	Paramètres cliniques et de laboratoire
Système cardiovasculaire	Critères cliniques et de laboratoire PA systolique < 90 mm Hg ou PA moyenne < 70 mm Hg pendant 1 heure ou plus malgré la correction de l'hypovolémie
Système urinaire	Débit urinaire < 0,5 ml/kg/h pendant 1 heure avec une reconstitution volumique adéquate ou une augmentation du taux de créatinine de deux fois la valeur normale
Système respiratoire	RD/TO, < 250, ou présence d'infiltrats bilatéraux sur la radiographie ou besoin de ventilation mécanique
Foie	Une augmentation des taux de bilirubine au-dessus de 20 μmol/l pendant 2 jours ou une augmentation de l'activité des transaminases de deux fois ou plus que la norme
Système de coagulation	Numération plaquettaire < 100 000 mm3 ou diminution de 50 % par rapport à la valeur la plus élevée dans les 3 jours
Dysfonctionnement métabolique	PH < 7,3, déficit basique > 50 mEq/L, teneur plasmatique en lactate 1,5 fois supérieure à la normale
SNC	Moins de 15 points sur l'échelle de Glasgow

L'échelle SOFA (Sepsis organ failure assessment) permet de quantifier la gravité des troubles organiques. Une valeur zéro sur l'échelle SOFA indique l'absence de dysfonctionnement organique. Aujourd'hui, la valeur informative de l'échelle SOFA, avec un minimum de paramètres, est scientifiquement prouvée, ce qui permet son utilisation dans la plupart des établissements médicaux nationaux.

Facteurs de risque de développement d'un dysfonctionnement organique:

• vieillesse,
• pathologie concomitante sévère,
• alcoolisme chronique,
• Indice de gravité de l'état général APACHE-II supérieur à 15 points,
• prédisposition génétique à la généralisation rapide de l'inflammation systémique.

L'organe qui se trouve au tout début de la chaîne d'atteintes pathologiques du sepsis est généralement le poumon. En cas de sepsis sévère sur fond de péritonite, une ALI survient en moyenne dans 40 à 60 % des cas, et sa forme la plus grave, le SDRA, est diagnostiquée dans 25 à 42 % des cas. Une défaillance fonctionnelle d'autres organes/systèmes est observée dans 83,7 % des cas sur fond d'ALI. À cet égard, l'organe le plus vulnérable est le rein; l'insuffisance rénale (IR) est une composante de la FOM chez 94,8 % des patients atteints de sepsis abdominal sévère. Si l'oligurie disparaît assez facilement en 1 à 3 jours, l'altération de la fonction d'excrétion d'azote des reins persiste plus longtemps.

Un syndrome de dysfonctionnement hépatique aigu est observé chez un tiers des patients atteints de sepsis abdominal, plus rarement dans d'autres formes cliniques de sepsis. Les signes d'insuffisance hépatique se développent presque toujours dans le contexte d'une défaillance fonctionnelle préexistante d'autres organes, s'associant le plus souvent aux syndromes multiorganiques suivants: LAP + DPA ou choc + LAP + DPA.

L'altération de la conscience (syndrome d'encéphalopathie) survient en moyenne dès le deuxième jour du sepsis et est plus fréquente chez les patients âgés présentant un syndrome MODS. La gravité des troubles fonctionnels organiques et homéostatiques, ainsi que les effets cumulés de l'hypotension artérielle et de l'hypoxémie, jouent un rôle important dans le développement de l'encéphalopathie. Contrairement au SDRA, la durée des troubles de la conscience qui en résultent ne dépasse pas 5 à 6 jours.

Dans sa forme la plus courante, la séquence de développement du PON ressemble à ceci: ALI ± CHOC -» SPD -» Encéphalopathie -» Syndrome de dysfonctionnement hépatique aigu.

La principale caractéristique du dysfonctionnement organique dans le sepsis abdominal, contrairement aux autres localisations du foyer primaire, est la gravité du syndrome multiviscéral et l'atteinte d'un plus grand nombre de systèmes. Facteurs de risque de choc septique:

• vieillesse,
• pathologie concomitante grave du système cardiovasculaire,
• maladies chroniques du foie,
• Indice ARASNE-I >17 points,
• bactériémie causée par un micro-organisme à Gram négatif.

Le choc septique réfractaire et la dysfonction érectile progressive (DEM) sont les principales causes de décès chez les patients atteints de sepsis en phase aiguë. L'augmentation du nombre d'organes impliqués dans la DEM augmente le risque d'issue fatale, le processus infectieux jouant un rôle majeur dans le développement d'un dysfonctionnement organique. L'apparition d'un dysfonctionnement organique, s'ajoutant à celui initialement existant, augmente le risque de décès de 15 à 20 %. Le taux de mortalité moyen en cas de sepsis avec défaillance des deux systèmes est de 30 à 40 %.

Bactériémie et septicémie

La bactériémie est la présence d'un agent infectieux bactérien dans la circulation sanguine systémique. Il s'agit d'une des manifestations possibles, mais non obligatoires, du sepsis. En présence des critères de sepsis mentionnés ci-dessus, l'absence de bactériémie ne devrait pas influencer le diagnostic. Même avec le respect scrupuleux des techniques de prélèvement sanguin et l'utilisation de technologies modernes de détection des micro-organismes, la fréquence d'enregistrement d'une bactériémie chez les patients les plus sévères ne dépasse généralement pas 45 %. La détection de micro-organismes dans la circulation sanguine en l'absence de confirmation clinique et biologique du syndrome inflammatoire systémique chez le patient doit être considérée comme une bactériémie transitoire.

La signification clinique de la détection d’une bactériémie peut inclure:

• confirmer le diagnostic et déterminer l'étiologie du processus infectieux,
• preuve du mécanisme de développement du sepsis (par exemple, infection liée au cathéter),
• évaluation de la gravité du processus pathologique (pour certaines situations, par exemple, lors de la détection de K pneumoniae, P aeruginosa),
• justification du choix du schéma thérapeutique antibactérien,
• évaluer l'efficacité du traitement.

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Critères cliniques et de laboratoire de l'inflammation systémique

Les signes cliniques et biologiques du SIRS ne sont pas spécifiques, ses manifestations sont caractérisées par des paramètres diagnostiques assez simples:

• hyper- ou hypothermie du corps,
• tachypnée,
• tachycardie,
• modification du nombre de leucocytes dans le sang.

Le diagnostic du syndrome SIRS repose sur l’enregistrement d’au moins deux des quatre paramètres cliniques et biologiques répertoriés dans le tableau.

Critères diagnostiques du sepsis et du choc septique

Processus pathologique	Caractéristiques cliniques et de laboratoire
Le SIRS est une réaction systémique de l'organisme aux effets de divers irritants puissants (infection, traumatisme, chirurgie, etc.)	Caractérisé par deux ou plusieurs des signes suivants: température corporelle > 38 °C ou < 36 °C; fréquence cardiaque > 90/min; fréquence respiratoire > 20/min ou hyperventilation (PaCO2 < 32 mm Hg); leucocytes sanguins > 12 x 10 9 /ml, ou < 4 x 10 9 /ml ou formes immatures > 10 %
Sepsis - SIRS pour invasion microbienne	Présence d'un foyer d'infection et de 2 signes ou plus de syndrome de réponse inflammatoire systémique
Sepsis sévère	Sepsis, associé à un dysfonctionnement organique, une hypotension et des troubles de la perfusion tissulaire. Ces derniers se manifestent par une augmentation de la concentration de lactate, une oligurie et une altération aiguë de la conscience.
Choc septique	Sepsis sévère avec signes d'hypoperfusion tissulaire et organique, hypotension artérielle, qui ne peut être éliminée par perfusion.
Syndrome de dysfonctionnement/défaillance multiviscérale (SDMV)	Dysfonctionnement de 2 ou plusieurs systèmes
Choc septique réfractaire	L'hypotension artérielle persiste malgré une perfusion adéquate; utilisation d'un support inotrope et vasopresseur

Malgré l'imperfection des critères du SIRS (faible spécificité), leur sensibilité atteint 100 %. Par conséquent, le principal objectif pratique du diagnostic du syndrome SIRS est d'identifier les patients qui inquiètent le clinicien, ce qui nécessite de repenser les stratégies thérapeutiques et de mener une recherche diagnostique appropriée, indispensable à une prise en charge rapide et adéquate.

D'un point de vue biologique général, le sepsis est l'une des formes cliniques du syndrome d'immunodéficience respiratoire aiguë (SIRS), où un micro-organisme agit comme facteur déclenchant des lésions. Il s'agit donc d'un processus pathologique basé sur la réaction de l'organisme, sous forme d'inflammation généralisée (systémique), à une infection d'origines diverses (bactérienne, virale, fongique).

Le résultat de l’interprétation clinique de ce point de vue sur la pathogénèse du sepsis a été la classification et les critères diagnostiques proposés par la conférence de consensus de l’American College of Chest Physicians et de la Society of Critical Care Specialists (ACCP/SCCS).

La faible spécificité des critères du SIRS a conduit au développement d'approches diagnostiques différentielles entre les origines infectieuses et non infectieuses du syndrome. À ce jour, le meilleur test diagnostique à cette fin est la détermination de la procalcitonine dans le sang par mesure directe ou par un test rapide semi-quantitatif. La concentration sanguine de procalcitonine augmente en cas de sepsis bactérien ou fongique.

Diagnostic de la septicémie

Il est actuellement possible de diagnostiquer l'immunodéficience secondaire et son degré, ainsi que d'évaluer dynamiquement l'état du système immunitaire. Cependant, il n'existe pas de critères définitifs.

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Exigences relatives aux indicateurs utilisés pour le diagnostic

• être accessible dans la pratique,
• refléter objectivement l'état des différents maillons du système immunitaire,
• répondre de manière dynamique aux changements de l’état clinique du patient pendant le traitement.

Tests de laboratoire recommandés pour la détection de l’immunodéficience chez les patients gravement malades:

• détermination du nombre absolu de lymphocytes, de monocytes HLA-DR et de lymphocytes apoptotiques,
• la teneur en immunoglobulines M, C, A dans le sang,
• activité phagocytaire des neutrophiles.

Critères de diagnostic de l'immunodéficience^

• numération absolue des lymphocytes dans le sang périphérique inférieure à 1,4 x 10 ⁹ /l,
• le nombre de monocytes HLA-DR positifs est inférieur à 20 %, les lymphocytes apoptotiques - supérieur à 10 %,
• une diminution de la teneur sanguine de plus de 1,5 fois par rapport à la norme (0,7-2,1 g/l) et en dessous de la norme (9-15 g/l), l'indice phagocytaire des neutrophiles aux premiers stades de la phagocytose (IP 5 min - inférieur à 10%).

Le calcul du nombre absolu de lymphocytes lors d'une numération globulaire complète est disponible dans chaque clinique et est très instructif. Une diminution du nombre de lymphocytes inférieure à 1,0 x ¹⁰⁹ /l indique une immunodéficience. La détermination des monocytes HLA-DR positifs et des lymphocytes apoptotiques (CD 95) est également instructive, mais cette méthode est moins accessible, car elle est réalisée par cytofluorométrie de flux. La détermination du taux d'immunoglobulines dans le sang (à l'aide de systèmes de test) et de l'activité phagocytaire des neutrophiles (test au latex, microscopie) sont considérées comme assez simples. Ainsi, une immunodéficience secondaire dans la composition du PON peut être diagnostiquée sur la base de trois critères parmi les cinq disponibles. Une diminution significative des lymphocytes (inférieure à 1,0 x ¹⁰⁹ /l) et des immunoglobulines (IgM 1,5 fois inférieure à la normale et IgG inférieure à la normale) indique très probablement une immunodéficience secondaire.

La détermination de la concentration de cytokines dans le sérum sanguin est peu répandue en pratique clinique, car aucun des médiateurs connus ne peut être considéré comme universel. De nombreuses études montrent que la libération de médiateurs pro-inflammatoires est différenciée. La teneur en TNF-α, IL-1, 6, 8 dans le sang des donneurs sains varie en moyenne de 0 à 100 pg/ml. Une concentration de 3 000 à 4 000 pg/ml est considérée comme létale. La concentration de TNF-α est associée à des événements précoces (choc), tandis que celle d'IL-8 est associée à des manifestations cliniques ultérieures (CIVD, hypoxie sévère, décès). Une concentration élevée d'IL-6 est caractéristique de l'évolution fulminante du choc septique et est corrélée à la mortalité. Les patients présentant un choc septique ne constituent pas un groupe homogène en termes de teneur en cytokines. Une relation a été rapportée entre des concentrations constamment élevées de TNF, d'IL-1 et d'interféron-α et la mortalité. Il pourrait n'y avoir aucune corrélation entre une teneur élevée en cytokines et le choc. Lors d'infections à Gram négatif et fongiques, la concentration sanguine en facteur de stimulation des colonies de granulocytes augmente. Des concentrations élevées sont observées chez les patients neutropéniques et sont corrélées à l'augmentation de la température.

La teneur en protéines de la phase aiguë (procalcitonine et protéine C-réactive) est associée au degré de la réponse inflammatoire et permet la surveillance pendant le traitement. Une concentration de protéine C-réactive (supérieure à 50 mg/l) avec une sensibilité de 98,5 % et une spécificité de 45 % indique le développement d'un sepsis. Une teneur en procalcitonine de 1,5 ng/ml et plus permet d'identifier un sepsis, avec une sensibilité de 100 % et une spécificité de 72 %. Chez les patients atteints d'une tumeur maligne de l'œsophage, une augmentation de la concentration de protéine C-réactive (10 à 20 fois, avant l'opération - < 10 mg/l) et de procalcitonine (médiane de 2,7 ng/ml, avant l'opération - < 0,5 ng/ml) est observée 1 à 3 jours après l'œsophagectomie. Aucun sepsis n'a été diagnostiqué chez aucun patient, et une augmentation des taux de protéine C-réactive et de procalcitonine est considérée comme une réponse de l'organisme à un traumatisme chirurgical. Malgré son potentiel diagnostique important, la procalcitonine n'est pas utilisée comme marqueur de sepsis chez les patients atteints de SRIS. Ce test permet d'exclure un diagnostic de sepsis et de surveiller l'efficacité du traitement.

Un nouveau marqueur diagnostique de l'inflammation pourrait être le récepteur déclencheur exprimé sur les cellules myéloïdes (TREM-1). La teneur en TREM-1 soluble dans le liquide de lavage broncho-alvéolaire (LBA) des patients atteints de pneumonie bactérienne ou fongique sous ventilation mécanique dépasse 5 pg/ml (sensibilité: 98 %, spécificité: 90 %), et les concentrations de procalcitonine et de protéine C-réactive chez les patients atteints et non atteints de pneumonie ne diffèrent pas.

Immunothérapie pour le sepsis

Un état critique, une infection sévère et une PON sont inextricablement liés. Les données sur les mécanismes physiopathologiques permettent d'évaluer l'intérêt d'inclure des médicaments modulant et corrigeant la réponse inflammatoire systémique dans le traitement complexe.

Les troubles immunitaires post-traumatiques comprennent une hyperactivation des processus inflammatoires et une dépression profonde des fonctions immunitaires à médiation cellulaire. L'immunomodulation restaure la réponse immunitaire supprimée sans augmenter l'hyperinflammation. La stratégie d'immunomodulation consiste à prévenir le développement de la PON en bloquant ou en atténuant les manifestations du SIRS. L'immunomodulation doit être réalisée dès que possible après le traumatisme. Son objectif est de protéger les lymphocytes, les macrophages, les granulocytes et les cellules endothéliales de l'hyperactivation et de l'épuisement fonctionnel. Les troubles immunologiques liés aux traumatismes et au sepsis ne peuvent être causés par une modification de la concentration d'une seule cytokine. L'action des cytokines peut être synergique ou antagoniste, et leurs effets se croisent à plusieurs reprises.

L'immunothérapie résout deux problèmes:

1. Élimination des agents infectieux et de leurs produits toxiques. Cela réduit le rôle de l'agent infectieux dans le maintien de la réponse inflammatoire systémique.
2. Réduire la manifestation de la réponse inflammatoire systémique causée par un traumatisme et une infection grave pour prévenir le dysfonctionnement hémodynamique et organique et le développement de la sclérose en plaques.

Principaux critères de la thérapie immunomodulatrice (selon BaM E, 1996)

• prévention de la stimulation excessive des macrophages en neutralisant les exo- et endotoxines circulantes avec de fortes doses d'immunoglobulines polyvalentes et de récepteurs solubles du complément,
• suppression globale à court terme (< 72 h) de l'activité inflammatoire des macrophages et des neutrophiles - facteur de stimulation des colonies de granulocytes, pentoxifylline, IL-13,
• restauration de l'immunité à médiation cellulaire pour prévenir la paralysie fonctionnelle post-traumatique - indométhacine, interféron-y.

Domaines d'application de l'immunocorrection:

• immunité humorale, cellulaire, non spécifique,
• réseau de cytokines,
• système de coagulation.

Dans l'immunité humorale, la priorité est considérée comme l'augmentation de la teneur en immunoglobulines de classe M et C (dans les processus d'opsonisation et de destruction des agents infectieux, d'activation de la phagocytose et de neutralisation du complément), ainsi que la stimulation des lymphocytes B.

Pour l'immunité cellulaire, il est nécessaire de rétablir le rapport normal entre les lymphocytes T auxiliaires et les lymphocytes T suppresseurs (caractérisé par la prédominance des suppresseurs) et d'activer les cellules NK.

L'immunité non spécifique constitue la première barrière contre l'infection. Ses fonctions consistent à restaurer l'activité phagocytaire des neutrophiles et des macrophages, à réduire l'hyperproduction de cytokines pro-inflammatoires (TNF et IL-1) par les macrophages et à neutraliser les composants du complément (C5-9) activés et destructeurs de membranes.

Caractéristiques caractéristiques des cytokines

• un rôle mineur dans l'homéostasie normale,
• produit en réponse à des stimuli exogènes,
• sont synthétisés par de nombreux types de cellules (lymphocytes, neutrophiles, macrophages, cellules endothéliales, etc.),
• endommager les fonctions immunorégulatrices et métaboliques de l'organisme,
• la suppression de la libération excessive de cytokines est nécessaire, mais rien de plus.

L'hyperproduction de cytokines pro-inflammatoires telles que le TNF et l'IL-1 entraîne une augmentation de la perméabilité vasculaire, une hyperactivation des lymphocytes et la formation d'un hypercatabolisme. L'IL-8 favorise la migration des granulocytes du lit vasculaire vers l'espace interstitiel. Des concentrations accrues de cytokines anti-inflammatoires (IL-4, 10, récepteur soluble du TNF, antagoniste du récepteur de l'IL-1) entraînent le développement d'une anergie à l'infection, ou paralysie immunitaire. Il est très difficile de rétablir l'équilibre optimal entre les cytokines pro- et anti-inflammatoires, ainsi que d'empêcher la persistance de concentrations élevées de TNF et d'IL-6 dans la zone de correction du réseau cytokinique.

Dans le système de coagulation, il est nécessaire de supprimer la formation de thrombus et d'activer la fibrinolyse. Parallèlement, les processus d'apoptose dans les cellules endothéliales sont réduits.

Selon le mécanisme d'action, le traitement peut être immunoremplacement (remplacement de l'immunodéficience) ou immunocorrecteur (modulation des liens immunitaires - stimulation ou suppression).

L'état critique du patient entraîne le développement d'une forme aiguë d'immunodéficience (des modifications marquées du système immunitaire se succèdent rapidement). Les cas étudiés dans la littérature nationale sont classés comme des immunodéficiences chroniques (les modifications du système immunitaire sont peu importantes et n'affectent pas l'état général du patient, qui ne peut être qualifié de critique). Cependant, tous les médicaments immunocorrecteurs utilisés dans ce cas ne sont pas considérés comme efficaces et les études ne sont pas considérées comme correctement menées.

Critères pour les médicaments utilisés pour l'immunocorrection

• efficacité prouvée,
• sécurité,
• action intentionnelle (présence d'une cible),
• rapidité d'action,
• effet dose-dépendant,
• paramètres de contrôle clairs.

La prescription d'un médicament à un patient gravement malade recevant des médicaments puissants doit s'appuyer sur des indications raisonnées et des preuves d'efficacité. La principale exigence est l'absence d'effets secondaires. Un médicament immunocorrecteur ne peut agir simultanément sur tous les maillons du système immunitaire. Son efficacité est obtenue grâce à son action ciblée sur une cible spécifique de la pathogenèse. La rapidité d'action et la dose-dépendance de l'effet sont des exigences universelles pour les médicaments utilisés en soins intensifs. L'effet du traitement doit être visible en quelques jours, et non 2 à 3 semaines après son arrêt. Un indicateur de l'efficacité du traitement, outre l'évaluation clinique générale de la gravité de l'affection (échelles APACHE, SOFA, etc.), est l'évolution du maillon pathogénique, principal effet de l'immunocorrection. Ces modifications sont diagnostiquées à l'aide des méthodes de recherche en laboratoire disponibles.

Les directions possibles pour la correction des principaux aspects physiopathologiques de l'inflammation systémique dans les conditions critiques et la septicémie sont présentées dans le tableau.

Orientations possibles pour la correction des principaux aspects physiopathologiques de l'inflammation systémique dans les états critiques et le sepsis

Cible	Agent	Mécanisme d'action
Endotoxine	Anticorps monoclonaux contre l'endotoxine	Opsonisation
Complexe protéique de liaison LPS-LPS	Anticorps anti-L PS	Réduction de l'activation des macrophages induite par le LPS
TNF	Anticorps monoclonaux dirigés contre le récepteur soluble du TNF	Liaison et inactivation du TNF
IL-1	Antagoniste du récepteur de l'IL-1	En compétition avec le récepteur de l'IL-1
Cytokines	Glucocorticoïdes, pentoxifylline	Blocage de la synthèse des cytokines
Facteur d'activation plaquettaire	Antagoniste du facteur d'activation plaquettaire, inhibiteur de la phospholipase A2, acétylhydrolase du facteur d'activation plaquettaire	Compétition avec le récepteur du PAF, réduction de la teneur en PAF et en leucotriènes
Thromboxane	Kétoconazole	Inhibition de la synthèse de thromboxane
NON	Inhibiteur de la synthèse du NO	Inhibition de la synthèse de NO
Radicaux libres	Acétylcystéine, sélénite de sodium, vitamines C et E, catalase, superoxyde dismutase	Inactivation et réduction des émissions de radicaux libres
Métabolites de l'acide arachidonique	Indométacine, antagoniste des récepteurs des leucotriènes de l'ibuprofène	Inhibition des voies de la cyclo- et de la lipoxygénase, blocage des récepteurs des prostaglandines
Système de coagulation	Antithrombine III, protéine C activée	Anticoagulation, réduction de l'activation plaquettaire, réduction des cytokines pro-inflammatoires, effet sur les neutrophiles
Réseau de cytokines immunité humorale	Interféron-y, facteur de stimulation des colonies de granulocytes, immunoglobuline	Restauration du déficit en anticorps, restauration de l'activité des neutrophiles, réduction de la concentration de cytokines pro-inflammatoires

Des essais cliniques sont actuellement menés sur l'utilisation de l'immunothérapie dans les infections sévères et les affections critiques. L'efficacité des immunoglobulines enrichies (pentaglobine) et de la protéine C activée (drotrécogine alpha activée (Zigris)) est considérée comme prouvée. Leur action est associée au remplacement de l'immunodéficience par l'immunité humorale (pentaglobine) et le système de coagulation (drotrécogine alpha activée (Zigris)) – un effet immunothérapeutique direct. Ces médicaments ont également un effet immunomodulateur sur le réseau de cytokines, l'immunité non spécifique et l'immunité cellulaire. Des études cliniques ont démontré l'efficacité des immunoglobulines enrichies (5 ml/kg, 28 ml/h, 3 jours consécutifs) dans la neutropénie, l'anergie immunologique, le sepsis néonatal, et dans la prévention de la polyneuropathie dans les affections critiques. La protéine C activée (24 µg/(kg·h), en perfusion continue, pendant 96 h) est efficace dans le sepsis sévère.

L'interféron-γ restaure l'expression du HLA-DR par les macrophages et la production de TNF. L'utilisation d'anticorps dirigés contre le complément activé (C5a) réduit l'incidence des bactériémies, prévient l'apoptose et augmente la survie. L'utilisation d'anticorps dirigés contre le facteur inhibant la migration des macrophages protège les rats de la péritonite. Le monoxyde d'azote est un vasodilatateur endogène synthétisé par la KGO synthétase à partir de la L-arginine. Son hyperproduction provoque une hypotension et une dépression myocardique en cas de choc septique, et l'utilisation d'inhibiteurs (KT-méthyl-L-arginine) rétablit la pression artérielle. Lors de l'activation et de la dégranulation des neutrophiles, un grand nombre de radicaux libres se forment, provoquant des lésions tissulaires lors d'une inflammation systémique. Les possibilités des antioxydants endogènes (catalase et superoxyde dismutase) pour neutraliser les radicaux libres en cas de sepsis sont à l'étude.

Le tableau résume les résultats d’études multicentriques, en double aveugle, contrôlées par placebo et randomisées sur l’efficacité du traitement immunocorrecteur pour le sepsis et le MOF.

Résultats d'études multicentriques, en double aveugle, contrôlées par placebo et randomisées sur l'efficacité du traitement immunocorrecteur pour le sepsis et le MOF

Préparation	Résultat de la recherche	Auteur, date
Facteur de stimulation des colonies de granulocytes (filgrastim)	Ne réduit pas la mortalité à 28 jours	Rott RK, 2003
Anticorps contre l'endotoxine (E 5)	Ne pas réduire la mortalité chez les patients sans choc	Bone RC, 1995
Anticorps contre l'endotoxine totale des entérobactéries	Ne pas réduire la mortalité	Albertson TE, 2003
Pentoxifylline	Réduction de la mortalité - 100 nouveau-nés	Lauterbach R., 1999
Glucocorticoïdes	Utiliser de « petites doses » Stabilisation de l'hémodynamique	Appape D, 2002, Keh D 2003
Antagoniste du récepteur de l'IL-1	Ne réduit pas la létalité	Opale SM 1997
Anticorps anti-TNF	Ne réduit pas la mortalité à 28 jours	Abraham E. 1997, 1998
Antagoniste du récepteur PAF	Ne réduit pas la létalité	Dhamaut JF 1998
Inhibiteurs de la COX	Ne pas réduire la mortalité	Zen IF, 1997
Antithrombine III	Ne réduit pas la létalité	Warren BL 2001
Kétoconazole	Ne réduit pas la létalité	Le réseau ARDS, 2000
Immunoglobulines (G+M)	Réduire considérablement la mortalité	Alejandria MM 2002
Protéine C activée	Réduit la létalité	Bernard GR, 2004
Interféron-y Anticorps anti-C5a Anticorps anti-FUM Inhibiteurs N0 Antioxydants	Efficace dans les modèles animaux	Hotchkiss RS 2003

En étudiant la pathogenèse des conditions critiques et en comprenant le rôle du système immunitaire dans ces processus, des critères de diagnostic de l'immunodéficience dans le contexte du PON seront développés et des médicaments efficaces pour sa correction seront proposés.