Le syndrome de la réaction inflammatoire systémique et la septicémie

L'inflammation est une réaction défensive typique aux dommages locaux. L'évolution des points de vue sur la nature de l'inflammation reflète en grande partie le développement de concepts biologiques fondamentaux fondamentaux de la réponse du corps aux effets des facteurs dommageables. Généralisation des nouvelles données a permis d'atteindre un niveau de compréhension qualitativement nouvelle de l'inflammation comme des processus pathologiques généraux qui sous-tendent la pathogenèse de nombreuses conditions critiques, y compris la septicémie, des brûlures graves et des lésions mécaniques, pancréatite destructrice et d'autres.

Le contenu principal des idées modernes sur l'inflammation

L'inflammation a un caractère adaptatif-adaptatif, causé par la réaction des mécanismes de défense de l'organisme aux dommages locaux Les signes classiques d'inflammation locale - hyperémie, fièvre locale, œdème, douleur - sont associés:

• réarrangement morpho-fonctionnel des endothéliocytes des veinules post-capillaires,
• coagulation du sang dans les veinules post-capillaires,
• l'adhésion et la migration transendothéliale des leucocytes,
• complément d'activation,
• kininogenezom,
• l'expansion des artérioles,
• dégranulation des mastocytes.

Une place spéciale parmi les médiateurs inflammatoires prend réseau des cytokines, qui contrôle les processus de mise en œuvre des principales réactions immunitaires et inflammatoires producteurs de cytokines - des lymphocytes T et les macrophages activés, et aussi, à des degrés divers, d'autres types de leucocytes, les cellules endothéliales de veinules postcapillaires, plaquettes, et divers types de cellules stromales . Cytokines agissent principalement dans l'inflammation et les organes lymphoïdes réactifs, effectuer à la suite d'un certain nombre de fonctions de protection.

Les médiateurs en petites quantités peuvent activer les macrophages et les plaquettes pour stimuler l'émission de molécules d'adhésion endothéliales et la production de l'hormone de croissance. Développement de réaction de phase aiguë est contrôlée par les médiateurs pro-inflammatoires interleukines IL-1, IL-6, IL-8, TNF, et leurs antagonistes endogènes, telles que l'IL-4, IL-10, IL-13, les récepteurs solubles du TNF, appelées médiateurs anti-inflammatoires . Dans des conditions normales, en maintenant la relation entre l'équilibre des médiateurs pro- et anti-inflammatoires sont des conditions préalables pour la cicatrisation des plaies, la destruction des micro-organismes pathogènes, le maintien de l'homéostasie. Les changements d'adaptation systémique dans l'inflammation aiguë comprennent:

• la réactivité du stresseur du système neuroendocrinien,
• fièvre,
• la libération de neutrophiles dans le canal circulatoire à partir du dépôt vasculaire et de la moelle osseuse,
• une augmentation de la leucocytopoïèse dans la moelle osseuse,
• hyperproduction de protéines de phase aiguë dans le foie,
• développement de formes généralisées de réponse immunitaire.

La concentration normale des cytokines pro-inflammatoires clés dans le sang ne dépasse généralement pas 5-10 pg / ml. Dans marqués mécanismes de l'inflammation locale ou rupture limitant sa course, une partie des cytokines - facteur-a de nécrose tumorale, l'IL-1, IL-6, IL-10, TCP-bêta, y-INF - peut fuir dans la circulation systémique, fournissant dlinnodistantnye exposition pour limites de l'objectif principal. Dans ces cas, leur contenu dans le sang peut être dix, voire centaines de fois supérieur aux valeurs normales. Lorsque la défaillance des systèmes de régulation pour maintenir l'homéostasie des effets destructeurs de cytokines et d'autres médiateurs commencent à dominer, ce qui conduit à la rupture de la perméabilité et la fonction endothéliale capillaire, le lancement du syndrome ICE, la formation des poches isolées de l'inflammation systémique et le développement d'un dysfonctionnement d'organes. L'inflammation systémique des facteurs humoraux secondaires comprennent pratiquement toutes connues des enzymes de substance bioactive endogènes, les hormones, les produits et les régulateurs du métabolisme (plus de 200 substances biologiquement actives).

Les effets totaux des médiateurs forment un syndrome de réaction inflammatoire systémique (CBP).

Dans son développement, trois étapes principales

Stade 1. Production locale de cytokines en réponse à l'infection

Une place particulière parmi les médiateurs de l'inflammation est le réseau de cytokines, qui contrôle les processus de réalisation de la réactivité immunitaire et inflammatoire. Les principaux producteurs de cytokines - cellules T et les macrophages activés, ainsi que des degrés divers d'autres types de leucocytes, les cellules endothéliales de veinules postcapillaires (PCI), les plaquettes, et divers types de cellules stromales. Les cytokines sont prioritaires sur le site de l'inflammation et les organes lymphoïdes réactifs fonctionnent, en fin de compte, un certain nombre de fonctions de protection, de participer au processus de cicatrisation des plaies et la protection des cellules de l'organisme contre les micro-organismes pathogènes.

Étape 2. Lancer une petite quantité de cytokines dans la circulation systémique

De petites quantités de médiateurs capables d'activer les macrophages, les plaquettes, la libération des molécules d'adhésion endothéliales, la production de l'hormone de croissance. Développement de réaction de phase aiguë est contrôlée par les médiateurs pro-inflammatoires (interleukines IL-1, IL-6, IL-8, le facteur de nécrose tumorale (TNF), etc.) et leurs antagonistes endogènes, telles que l'IL-4, IL-10, IL-13, les récepteurs solubles TNF et al., a reçu le nom de médiateurs anti-inflammatoires. En maintenant l'équilibre et la relation contrôlée entre médiateurs pro- et anti-inflammatoires dans des conditions normales, sont des conditions préalables pour la cicatrisation des plaies, la destruction des micro-organismes pathogènes, le maintien de l'homéostasie. Changements adaptatifs systémiques dans l'inflammation aiguë peuvent être attribués réactivité facteur de stress du système neuroendocrinien, la fièvre, la sortie des neutrophiles de la circulation et de dépôt vasculaire de la moelle osseuse amélioration de leucopoïèse dans la moelle osseuse, hyperproduction de protéines de phase aiguë dans le foie, le développement de formes généralisées de la réponse immunitaire.

Stade 3. Généralisation de la réaction inflammatoire

Dans l'inflammation marquée ou une défaillance du système de certains types de TNF-a cytokines, l'IL-1, IL-6, IL-10, facteur de croissance transformant ß croissance, IFN-y (infections virales) peuvent pénétrer dans la circulation systémique, s'y accumulent en quantités suffisant pour réaliser leurs effets à long terme. En cas de défaillance des systèmes de régulation pour maintenir l'homéostasie des effets destructeurs de cytokines et d'autres médiateurs commencent à dominer, ce qui conduit à la rupture de la perméabilité et la fonction endothéliale capillaire, le lancement du syndrome ICE, la formation des poches isolées de l'inflammation systémique et le développement de mono et un dysfonctionnement de plusieurs organes. En tant que facteurs de dommages du système apparemment peuvent agir homéostasie des violations qui pourraient être perçues par le système immunitaire comme nuisible ou potentiellement dommageable.

A ce stade du syndrome de CBP du point de vue de l'interaction entre médiateurs pro et anti-inflammatoires, une libération conditionnelle de deux périodes est possible.

Tout d'abord, initiale - gipervospaleniya période caractérisée éjection concentration ultraélevé de cytokines pro-inflammatoires, l'oxyde nitrique, qui est accompagné par la mise au point de choc et de la formation précoce de syndrome de défaillance multiviscérale (MODS). Toutefois, actuellement, il y a une sélection de compensation de cytokines anti-inflammatoires, leur taux de sécrétion, de la concentration de sang et les tissus augmente progressivement avec la réduction concomitante de la teneur en médiateurs de l'inflammation. Développement d'une réponse anti-inflammatoire compensatoire, associée à une diminution de l'activité fonctionnelle des cellules immunocompétentes - période « paralysie immunitaire » Quelques patients en vertu de détermination génétique ou modifiée par des facteurs réactivité externe enregistré moyen formant immédiatement une réponse anti-inflammatoire stable.

Principales différences d'inflammation systémique de "classique" sont exprimées dans le développement d'une réaction systémique à l'altération primaire. Les mécanismes pro-inflammatoires dans ce cas perdent leur fonction protectrice de localisation des facteurs de dommages et deviennent eux-mêmes la force motrice principale du processus pathologique.

L'accumulation de médiateurs pro-inflammatoires dans le sang et les changements cliniques en développement sont considérés comme SSRS. La formalisation des idées sur la nature de l'inflammation sous la forme de SIRS était dans une certaine mesure le concept du syndrome de septicémie aléatoire est entré en essayant de déterminer plus précisément le groupe des patients atteints de septicémie au cours des essais cliniques. L'étape suivante consistait à déterminer - à travailler sur le problème de la détermination conférence de consensus sepsis 1991 American College Chest Physicians / Société Critical Care Medicine, rebondissant de la recherche fondamentale dans le domaine de l'inflammation, formulé le concept de SIRS, en insistant sur sa non-spécificité.

Pathogenèse de la septicémie

Définition figurée de la pathogenèse de la septicémie formulée dans Davydovsky en 30 s du XX siècle « maladie infectieuse - il est une sorte de reflet des activités bilatérales, il n'a rien à voir avec une intoxication banale, ni l'attaque » agresseur », le recours à la substance toxique.

Les causes de l'infection doivent être recherchées dans la physiologie du corps, et non dans la physiologie du microbe. "

Au XXI e siècle (2001), cette définition se reflète dans le concept DRIP (PYRO), qui suppose 4 pathogenèse de la septicémie. Prédisposition (prédisposition), comprenant des facteurs génétiques différents (polymorphisme génétique polymorphisme du récepteur Toll-like codant pour les gènes IL-1, TNF, CD14, etc.), la présence de maladies concomitantes, l'immunosuppression, le facteur de l'âge, l'infection (infection), la localisation des facteurs de pathogénicité réaction de foyer (réponse) à l'infection - SVR et le syndrome de dysfonctionnement d'organes (dysfonctionnement d'organes).

Le concept PIRO

Facteur	Caractéristiques
Prédisposition (prédisposée à	Âge, facteurs génétiques, maladies concomitantes, traitement immunosuppresseur, etc.
Infection	La localisation du foyer d'infection est l'agent causal de l'infection
Réponse	Les manifestations cliniques du processus infectieux (tels que la température du corps, le taux de leucocytose de la fréquence cardiaque, la concentration de la protéine C-réactive de la procalcitonine)
Dysfonctionnement des organes (dysfonctionnement des organes)	Pour évaluer le degré de dysfonctionnement des organes, utilisez l'échelle S0FA

Des études expérimentales des mécanismes physiopathologiques de septicémie à la fin du XXe siècle a conduit à la conclusion que plusieurs défaillances d'organes dans la septicémie - une conséquence de la production précoce et excessive de cytokines pro-inflammatoires ( « excès SIRS ») en réponse à l'infection, mais les échecs thérapeutiques anti-cytokines ont mis ce concept en question.

« Nouveau » concept de physiopathologique ( « théorie du chaos», J Marshall, 2000), le collecteur d'interaction des mécanismes pro et anti-inflammatoires « Base réponse inflammatoire systémique non seulement et pas tant l'effet des médiateurs pro- et anti-inflammatoires et oscillatoire interaction multisystémique, le syndrome de réponse inflammatoire systémique dans la septicémie - pas de réponse monotones, mais une symphonie de chaos « et » facteur déterminant de la gravité de la septicémie - un déséquilibre de l'immunité et la dépression des mécanismes endogènes de lutte contre la défense ».

L'activation de l'inflammation systémique dans la septicémie commence par l'activation des macrophages. Médiateur entre macrophage et micro-organisme (infekta) servent de ce qu'on appelle les récepteurs Toll-like (TLR), chacun des sous-types qui interagit avec des facteurs de pathogénicité de certains groupes d'agents pathogènes (par exemple, le type TLR 2 vzamodeystviya avec le peptidoglycane, l'acide lipotéichoïque, une paroi de champignons cellulaire et t d, de type TLR 4 - avec le lipopolysaccharide de bactéries gram-négatives).

La pathogenèse la plus bien étudiée de la septicémie à Gram négatif. Le lipopolysaccharide (LPS) de la paroi cellulaire des bactéries Gram-négatif si elle pénètre dans la circulation systémique se lie à la protéine de liaison des lipopolysaccharides (LPS-SB), qui porte le récepteur de LPS CD14 sur les macrophages, l'amélioration de la réponse des macrophages au LPS 1000 fois. Complexe du récepteur CD14 est une protéine de TLR4 et MD2 à travers un certain nombre de médiateurs provoque l'activation du facteur nucléaire synthèse kappa B (NFkB), ce qui augmente la transcription des gènes responsables de la synthèse de cytokines pro-inflammatoires - TNF et IL-1.

Dans ce cas, lorsqu'une grande quantité de LPS dans le sang, les intermédiaires « pro-inflammatoires » entre les LPS et les macrophages anti-inflammatoires jouent un rôle dans la modulation de la réponse immunitaire ( « théorie du chaos »). Ainsi, le LPS se lie Sa excès de LPS dans le sang, ce qui réduit la transmission des macrophages d'information et le récepteur de CD14 soluble améliore le transfert associée avec le LPS dans les lipoprotéines monocytes, ce qui réduit la réponse inflammatoire.

Les voies de modulation de l'inflammation systémique en septicémie sont multiples et pratiquement non étudiées, mais chacune des liaisons «pro-inflammatoires» dans certaines situations devient un lien «anti-inflammatoire» dans ce «chaos».

Facteur de protection non spécifique anti - activation du système du complément, dans ce cas, en plus de la voie classique et alternative de l'activation du complément au cours des dernières années récupéré voie de lectine dans lequel manno- lectine zosvyazyvayushy (MBL) est associée aux cellules microbiennes en combinaison avec des sérine-protéases (MBL / MASP), séparer directement le SC, active de manière non spécifique le système du complément.

L'augmentation de la concentration d'un sang de TNF et d'IL-1 devient le point de départ, ce qui déclenche une cascade de pathogenèse de base de l'activation de la septicémie de la NO-synthase inductible par une synthèse accrue d'oxyde nitrique (II), l'activation de la cascade de coagulation et l'inhibition de la fibrinolyse dommages matrice de poumon de collagène, d'augmenter la perméabilité endothéliale et t .d.

L'augmentation de la concentration sanguine de l'IL-1, TNF active la NO-synthase inductible, ce qui se traduit par une synthèse accrue d'oxyde nitrique (II) Il est responsable du développement d'un dysfonctionnement d'organes dans la septicémie due à ces effets d'augmenter la libération de radicaux libres, une perméabilité accrue, et un shunt, une modification de l'activité enzymatique , l'inhibition de la fonction mitochondriale, l'augmentation de l'apoptose, la suppression de l'adhérence des leucocytes, l'adhésion et l'agrégation plaquettaire.

TNF et IL-1, ainsi que la présence à la source d'agents chimio-attractifs conduit à la migration des leucocytes vers le foyer inflammatoire, la synthèse de molécules d'adhésion (intégrines, sélectines), la sécrétion des protéases et des radicaux libres, les leucotriènes, les endothélines, les eicosanoïdes. Cela conduit à des lésions endothéliales, l'inflammation, hypercoagulabilité, et ces effets, à leur tour, la migration des leucocytes et leur adhésion et dégranulation, fermant le cercle vicieux.

Pour les troubles de germe de lymphocytes du sang avec le SIRS, caractérisé lymphopénie, "peredifferentsirovka" T pro-inflammatoire helper 1 à 2 anti-lymphocytes T auxiliaires, l'augmentation de l'apoptose.

Troubles du système hémostatique dans le sepsis fonctionnent également augmentation de la concentration de TNF dans le sang, l'IL-1,6, des dommages à l'endothélium des capillaires avec une augmentation du facteur tissulaire de l'IL-6 et d'activer le facteur tissulaire de coagulation mezanizm externe en activant le facteur VII, le TNF inhibe anticoagulants naturels (protéine C, l'antithrombine III, etc.) et de la fibrinolyse donne [(par exemple, en raison de l'activation de l'activateur du plasminogène inhibiteur-1 (PAI-1)].

Ainsi, dans la pathogenèse de la septicémie sécréter unité de clé 3 troubles de la microcirculation réponse inflammatoire à l'infection (l'adhésion des neutrophiles à l'endothélium des capillaires, un capillaire « fuite », lésions endothéliales), l'activation de la coagulation et l'inhibition de la cascade de la fibrinolyse.

Réponse inflammatoire systémique et dysfonctionnement des organes

L'inflammation locale, la sepsie, le sepsis sévère et le PON sont des liens d'une chaîne au cours de la réaction du corps à l'inflammation due à une infection bactérienne, virale ou fongique. Sepsis sévère et choc septique constituent une partie essentielle du SVER du corps pour l'infection et se développent en raison de la progression de l'inflammation systémique avec des fonctions affaiblies des organes et de leurs systèmes.

En général, du point de vue de la connaissance moderne, la pathogenèse du dysfonctionnement d'organe implique 10 étapes consécutives.

Activation de l'inflammation systémique

La SSRM est formée dans un contexte d'invasion bactérienne, virale ou fongique, de choc de toute nature, de phénomène d'ischémie / reperfusion, de lésions tissulaires massives, de translocation de bactéries de l'intestin.

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Activation des facteurs initiateurs

En tant que facteurs d'activation systémiques, protéines de coagulation, plaquettes, mastocytes, systèmes d'activation par contact (production de bradykinine) et action d'activation du complément.

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Changements dans le système de microcirculation

Vasodilatation et augmentation de la perméabilité vasculaire. Avec l'inflammation locale, le but de ces changements est de faciliter la pénétration des phagocytes sur le site de la lésion. Dans le cas de l'activation CB, une diminution du tonus vasculaire systémique et des dommages à l'endothélium vasculaire à une distance du foyer primaire sont observés.

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Produits de chimiokines et de chimioattractifs

Les principaux effets des chimiokines et des chimioattractifs:

• la marginalisation des neutrophiles,
• libération de cytokines pro-inflammatoires (TNF-a, IL-1, IL-6) à partir de monocytes, de lymphocytes et de certaines autres populations cellulaires,
• activation d'une réponse anti-inflammatoire (possible)

Margination («collage») des neutrophiles à l'endothélium

Avec l'inflammation locale, le gradient chimioattractif concentre les neutrophiles au centre de la lésion, tandis que dans le développement de la CB, les neutrophiles activés diffusent infiltrent les espaces périvasculaires dans divers organes et tissus.

Activation systémique des monocytes / macrophages.

Dommages à la microvasculature

L'activation de CB s'accompagne de l'activation des processus d'oxydation radicalaire et de l'endommagement de l'endothélium avec activation locale des plaquettes au site de la lésion.

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Perfusion tissulaire avec facultés affaiblies

En raison des lésions endothéliales, de l'apparition de la microthrombose et de la réduction de la perfusion dans certaines zones de la microcirculation, le flux sanguin peut s'arrêter complètement.

Nécrose focale

L'arrêt complet du flux sanguin dans certaines parties du lit microcirculatoire est la cause de l'apparition d'une nécrose locale. Les organes du bassin planknichnyi sont particulièrement vulnérables.

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Réactivation des facteurs initiant l'inflammation

La nécrose tissulaire, provoquée par CB, stimule à son tour sa ré-activation. Le processus devient autocatalytique, se supportant lui-même, même dans des conditions d'assainissement radical d'un foyer infectieux, ou d'arrêt du saignement, ou d'élimination d'un autre facteur dommageable primaire.

Le choc septique est le résultat d'une vasodilatation excessive, une perméabilité vasculaire accrue et un dysfonctionnement myocardique due à l'inhibition de l'activité de la bêta- et l'infarctus alpha-adrénergiques (restriction inotrope et réponses chronotropes) aucune action dépressive sur cardiomyocytes, en augmentant la concentration des catecholamines endogènes, mais de réduire leur efficacité en raison de l'oxydation superoksidazoy , réduire la densité des récepteurs bêta-adrénergiques, violation du transport + Ca2 désensibilisation myofibrilles à Ca2 +, progressive Sirois, choc septique conduit à une hypoperfusion d'organes et de tissus, MODS et la mort.

Le déséquilibre de la cascade du médiateur lors de la sepsie entraîne des lésions de l'endothélium et des perturbations significatives de l'hémodynamique:

• augmentation du débit cardiaque,
• réduction de OPSS,
• la redistribution du flux sanguin des organes,
• diminuer la contractilité myocardique.

Le choc septique survient à la suite d'une vasodilatation excessive, d'une augmentation de la perméabilité vasculaire et d'une hypotension prononcée, progressant, conduisant à une hypoperfusion des organes et des tissus, à la PON et à la mort.

Il n'y a pas de critères généralement acceptés pour le dysfonctionnement des organes et systèmes à ce jour. Pour la pratique clinique de routine, les critères A sont les plus acceptables Baue et al. Et SOFA.

Critères pour le dysfonctionnement d'organe dans le sepsis (2000)

Système, organe	Indicateurs cliniques et de laboratoire
Système cardiovasculaire	Critères cliniques et biologiques: TA systolique <90 mmHg ou pression artérielle moyenne <70 mmHg pendant 1 heure ou plus malgré la correction de l'hypovolémie
Système urinaire	Décharge urinaire <0 5 ml / kg / h pendant 1 heure avec une reconstitution volémique adéquate ou une augmentation du taux de créatinine de moitié par rapport à la valeur normale
Système respiratoire	RD / TO, <250, ou la présence d'infiltrats bilatéraux sur la radiographie ou le besoin de ventilation
Le foie	Une augmentation de la teneur en bilirubine au-dessus de 20 μmol / l pendant 2 jours ou une augmentation de l'activité des transaminases est deux fois ou plus que la normale
Système convolutif	Le nombre de plaquettes <100 000 mm3 ou leur diminution de 50% de la valeur la plus élevée dans les 3 jours
Dysfonction métabolique	PH <7,3, déficit en base> 5 0 mEq / L , la teneur en lactate du plasma est 1 à 5 fois supérieure à la normale
CNS	Moins de 15 points sur l'échelle de Glasgow

L'échelle SOFA (Sepsis Organ failure assessment) permet de déterminer quantitativement la gravité des troubles des organes et systèmes. Une valeur nulle sur l'échelle SOFA indique l'absence de dysfonctionnement organique. Aujourd'hui, l'importance informationnelle de l'échelle SOFA avec le minimum de paramètres constitutifs a la confirmation scientifique la plus précieuse, ce qui permet de l'utiliser dans la plupart des institutions médicales nationales.

Facteurs de risque de dysfonctionnement du système des organes:

• vieillesse,
• pathologie concomitante grave,
• alcoolisme chronique,
• l'indice de sévérité de l'état général APACHE-II est supérieur à 15 points,
• prédisposition génétique à la généralisation rapide de l'inflammation systémique.

L'organe, qui est au tout début de la chaîne des lésions pathologiques de la septicémie, est généralement léger. Dans un sepsis sévère sur un fond de péritonite APL se produit en moyenne 40-60% des cas, et sa forme la plus sévère - SDRA - diagnostiqué dans 25-42% des cas. La défaillance fonctionnelle d'autres organes / systèmes dans 83,7% des cas est réalisée dans le contexte de PLN. À cet égard, l'organe le plus vulnérable - dysfonction rénale du rein (HPD) sert en tant que composante de l'OPA à 94,8% des patients atteints de sepsis sévère abdominale Si oligurie assez facilement amovible pour 1-3 jours, la violation de la fonction rénale azotovydelitelnoy dure plus temps.

Le syndrome de dysfonctionnement hépatique aigu est enregistré chez un tiers des patients atteints de sepsis abdominal, moins souvent avec d'autres formes cliniques de septicémie. Les signes de l'insuffisance de foie se développent presque toujours sur le fond de la déficience fonctionnelle déjà existante d'autres organes, en se joignant le plus souvent aux combinaisons suivantes du syndrome multi-orgue OPL + OPD ou choc + OPL + OPD.

Violation de la conscience - le syndrome de l'encéphalopathie - se produit en moyenne au deuxième jour du développement de la septicémie et est plus fréquente chez les patients âgés et âgés dans les conditions du syndrome de PON existant. Un rôle important dans le développement de l'encéphalopathie est joué par la gravité des troubles fonctionnels des organes et homéostatiques, les effets cumulatifs de l'hypotension artérielle et l'hypoxémie. Contrairement au SDRA, la durée des troubles de la conscience qui en résultent ne dépasse pas 5-6 jours.

Dans la forme la plus commune, la séquence du développement du NON ressemble à ce qui suit: OPL ± SHOCK - »SPD -» Encéphalopathie - »Syndrome de dysfonctionnement hépatique aigu.

La principale caractéristique du dysfonctionnement des organes dans la septicémie abdominale, contrairement à d'autres localisations du foyer primaire, est la gravité du syndrome multi-organe et l'implication de plusieurs systèmes dans sa structure.

• vieillesse,
• pathologie concomitante sévère du système cardiovasculaire,
• maladie hépatique chronique,
• l'indice ARASNE-I est de 17 points,
• bactériémie causée par un micro-organisme Gram négatif.

Choc septique réfractaire et PON progressive sont les principales causes de décès des patients atteints de sepsis dans la période aiguë de la maladie. L'augmentation du nombre d'organes impliqués dans le processus de MES augmente le risque d'une issue létale de la maladie, tandis que le développement du dysfonctionnement des organes est dominé par le processus infectieux. Le développement d'un dysfonctionnement organique, complémentaire de l'existant, augmente le risque de décès de 15 à 20%. Le taux moyen de mortalité en septicémie avec insuffisance dans les deux systèmes est de 30 à 40%.

Bactériémie et septicémie

Bactériémie - la présence d'un agent infectieux bactérien dans la circulation systémique est l'une des manifestations possibles mais non nécessaires de la septicémie. En présence de critères de septicémie, mentionnés ci-dessus, l'absence de bactériémie ne devrait pas influencer le diagnostic. Même avec le respect le plus scrupuleux des techniques d'échantillonnage sanguin et l'utilisation de technologies modernes pour détecter les microorganismes chez les patients les plus sévères, la fréquence de détection de la bactériémie ne dépasse généralement pas 45%. La détection de micro-organismes dans la circulation sanguine en l'absence de confirmation clinique et biologique du syndrome d'inflammation systémique doit être considérée comme une bactériémie transitoire.

La signification clinique de l'enregistrement de la bactériémie peut être:

• confirmation du diagnostic et détermination de l'étiologie du processus infectieux,
• la preuve du mécanisme du développement de la septicémie (par exemple, une infection liée au cathéter),
• évaluation de la gravité de l'évolution du processus pathologique (pour certaines situations, par exemple, dans la détection de K pneumoniae, P aeruginosa),
• justification du choix du schéma de traitement antibactérien,
• évaluation de l'efficacité du traitement.

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Critères de Kliiko-laboratoire de l'inflammation systémique

Les signes cliniques et de laboratoire de SSRM sont non spécifiques, ses manifestations sont caractérisées par des paramètres de diagnostic assez simples:

• hyper- ou hypothermie du corps,
• tachypnée,
• tachycardie,
• changer le nombre de leucocytes dans le sang.

Le diagnostic du syndrome SSRS est basé sur l'enregistrement d'au moins deux des quatre paramètres cliniques et biologiques listés dans le tableau.

Critères pour le diagnostic de septicémie et de choc septique

Processus pathologique	Caractéristiques cliniques et de laboratoire
SSSR - la réaction systémique du corps à l'effet de divers irritants forts (infection de chirurgie de trauma, etc.)	Caractérisé par deux ou plusieurs des éléments suivants la température corporelle> 38 C ou <36 « avec une fréquence cardiaque> 90 / min fréquence respiratoire> 20 / min ou hyperventilation (PaCO 2 <32 mm Hg), les leucocytes du sang> 12x10 9 / ml ou <4x10 9 / ml ou formes immatures> 10%
Sepsis - SSRS pour l'invasion des micro-organismes	Présence d'un foyer d'infection et de 2 signes ou plus d'un syndrome de réaction inflammatoire systémique
Sepsis sévère	Sepsis, combiné avec un dysfonctionnement d'organe de l'hypotension avec des troubles de la perfusion tissulaire La manifestation de ce dernier en particulier - augmentation de la concentration de lactate, oligurie atteinte aiguë de la conscience
Choc septique	Sepsis sévère avec des signes d'hypoperfusion tissulaire et organique, hypotension artérielle, qui ne peuvent pas être éliminés à l'aide d'une perfusion
Syndrome de dysfonctionnement ou d'insuffisance d'organes multiples (NSP)	Dysfonctionnement pour 2 systèmes ou plus
Choc septique réfractaire	L'hypotension artérielle persiste malgré une perfusion adéquate de soutien inotrope et vasopresseur

Malgré l'imperfection des critères SSRS (faible spécificité), leur sensibilité atteint 100%. Par conséquent, la principale signification pratique du diagnostic du syndrome SSRS est l'attribution d'un groupe de patients qui causent de l'anxiété chez le clinicien, ce qui nécessite de repenser les tactiques thérapeutiques et la recherche diagnostique appropriée nécessaire pour une thérapie opportune et adéquate.

De positions biologiques générales, la septicémie est l'une des formes cliniques de la SSRM, où le micro-organisme agit comme un facteur initiateur de dommages. Ainsi, la sepsie est un processus pathologique qui repose sur la réponse du corps sous forme d'inflammation généralisée (systémique) à une infection de nature différente (bactérienne, virale, fongique).

Le résultat de l'interprétation clinique de cette vision de la pathogenèse du sepsis a été la classification et les critères diagnostiques proposés par la conférence de conciliation de l'American College of Pulmonology et de la Société des Médecins Critiques (ASSR / BSSM).

La faible spécificité des critères SSRS a conduit au développement d'approches de diagnostic différentiel du syndrome de genèse infectieuse et non-infectieuse. À ce jour, le meilleur test de diagnostic à cette fin est de déterminer la teneur en procalcitonine dans le sang avec une mesure directe ou un test rapide semi-quantitatif. La concentration de procalcitonine dans le sang augmente avec la nature bactérienne ou fongique de la septicémie

Le diagnostic de la septicémie

Actuellement, il est possible de diagnostiquer l'immunodéficience secondaire et son degré, ainsi qu'une évaluation dynamique de l'état du système immunitaire. Cependant, il n'y a pas de critères définitifs.

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Exigences pour les indicateurs utilisés pour le diagnostic

• être disponible en pratique,
• refléter objectivement l'état des différents liens de l'immunité,
• répondre dynamiquement aux changements de l'état clinique du patient pendant le traitement.

Les tests de laboratoire recommandés pour la détection de l'immunodéficience chez les patients dans un état critique:

• détermination du nombre absolu de lymphocytes, de monocytes HLA-DR et de lymphocytes apoptotiques,
• la teneur en immunoglobulines M, C, A dans le sang,
• activité phagocytaire des neutrophiles.

Critères pour le diagnostic de l'immunodéficience

• le nombre absolu de lymphocytes dans le sang périphérique est inférieur à 1,4x10 ⁹ / l,
• le nombre de monocytes HLA-DR-positifs est inférieur à 20%, les lymphocytes apoptotiques - plus de 10%,
• une diminution de la teneur en sang de plus de 1,5 fois la norme (0,7 à 2,1 g / l), et - en dessous de la normale (9-15 g / l), l'indice phagocytaire des neutrophiles dans les premiers stades de la phagocytose (FI 5 min - inférieur à 10%).

Le comptage du nombre absolu de lymphocytes avec un test sanguin général est disponible dans chaque clinique et est très instructif. La réduction des lymphocytes en dessous de 1,0 × ^{10 9} / l indique une immunodéficience. La définition des monocytes HLA-DR-positifs et des lymphocytes apoptotiques (CD 95) est également informative, mais la méthode est moins disponible puisqu'elle est réalisée par cytométrie de flux. La définition de la teneur en immunoglobulines (en utilisant des systèmes de test) et l'activité phagocytaire des neutrophiles (test au latex, microscopie) est assez simple. Ainsi, l'immunodéficience secondaire dans la composition du PON peut être diagnostiquée sur la base de trois critères sur cinq disponibles. Une diminution significative des lymphocytes (moins de 1,0x10 ⁹ / l) et des immunoglobulines (IgM est 1,5 fois inférieure à la normale et IgG est inférieure à la normale) est susceptible d'indiquer une immunodéficience secondaire.

La détermination de la concentration de cytokines dans le sérum n'est pas très répandue en pratique clinique, aucun des médiateurs connus ne pouvant être considéré comme universel. De nombreuses études montrent que la libération de médiateurs pro-inflammatoires est différenciée. La teneur en TNF-a, IL-1, 6, 8 dans le sang chez les donneurs sains est en moyenne de 0 à 100 pg / ml. La concentration létale est considérée comme étant 3000-4000 pg / ml. La teneur en TNF-a est associée à des événements précoces (choc), IL-8 - avec des manifestations cliniques ultérieures (ICE, hypoxie sévère, décès). Une forte concentration d'IL-6 est caractéristique du développement rapide du choc septique et est en corrélation avec la mortalité. Les patients avec un choc septique ne sont pas considérés comme un groupe homogène pour le contenu des cytokines. Il y a des rapports de l'existence d'un lien entre une concentration stablement élevée de TNF, IL-1, interféron-a et létalité. Il peut y avoir aucune corrélation entre les niveaux élevés de cytokines et le choc. Avec les infections gram-négatives et fongiques, le facteur stimulant les colonies de granulocytes dans le sang augmente. Ses concentrations élevées se retrouvent chez les patients présentant une neutropénie et sont en corrélation avec le degré d'augmentation de la température.

La teneur en protéines de la phase aiguë (procalcitonine et protéine C-réactive) est liée au degré de réponse inflammatoire et sert à la surveillance pendant le traitement. La concentration de protéine C-réactive (plus de 50 mg / l) avec une sensibilité de 98,5% et une spécificité de 45% indique le développement d'une sepsie. Teneur en procalcitonine de 1,5 ng / ml ou plus permet une septicémie d'identification, avec une sensibilité de 100% et une spécificité de 72% chez les patients atteints d'un cancer de l'œsophage et 1-3 jours après le point esophagectomy augmentation de la concentration de protéine C-réactive (10-20 fois, avant l'opération - <10 mg / l) et la procalcitonine (médiane 2,7 ng / ml, avant l'opération - <0,5 ng / ml). Aucun patient n'a été diagnostiqué avec une septicémie, et une augmentation de la teneur en protéine C-réactive et en procalcitonine est considérée comme une réponse au traumatisme chirurgical. Malgré le grand potentiel diagnostique, la procalcitonine n'est pas utilisée comme marqueur de septicémie chez les patients atteints de SSER. Ce test est utilisé pour exclure le diagnostic de "sepsis" et surveiller l'efficacité du traitement.

Un nouveau marqueur diagnostique de l'inflammation peut être un récepteur déclencheur, exprimé sur les cellules myéloïdes (TREM-1). Soluble TROIS-1 dans le liquide BAL de patients atteints de pneumonie bactérienne ou fongique dans ventilée est supérieure à 5 pg / ml (sensibilité - 98%, la spécificité - 90%) et la concentration de procalcitonine et la protéine C réactive chez les patients présentant une pneumonie ou sans ne diffèrent pas .

Immunothérapie pour la septicémie

La condition critique, infection sévère et PON sont inextricablement liés. Les données sur les mécanismes physiopathologiques nous permettent de parler de l'opportunité d'inclure dans la thérapie complexe des médicaments qui modulent et corrigent la réponse inflammatoire systémique.

Les troubles post-traumatiques de l'immunité comprennent l'hyperactivation des processus inflammatoires et la dépression profonde des fonctions d'immunité à médiation cellulaire. Immunomodulation restaure la réponse immunitaire déprimée, tout en ne renforçant pas l'hyper-inflammation. La stratégie de l'immunomodulation consiste à prévenir le développement de l'IM à l'aide du blocage ou de l'affaiblissement des manifestations de l'ISRS. Immunomodulation devrait être effectuée dès que possible après un traumatisme. Son but est de protéger les lymphocytes, les macrophages, les granulocytes, les cellules endothéliales contre l'hyperactivation et l'épuisement fonctionnel. Les troubles immunologiques dans les traumatismes et les septicémies ne peuvent pas être provoqués par une modification de la concentration d'une seule cytokine. L'action des cytokines peut être synergique ou antagoniste, et les effets se croisent à plusieurs reprises.

Avec l'aide de l'immunothérapie, résolvez deux problèmes:

1. Enlèvement des pathogènes et de leurs produits toxiques. Cela réduit le rôle de l'agent infectieux dans le maintien d'une réponse inflammatoire systémique.
2. Réduction de la manifestation de la réaction inflammatoire systémique causée par un traumatisme et une infection grave, pour la prévention des troubles hémodynamiques et le fonctionnement des organes, le développement de PON.

Les principaux critères de la thérapie immunomodulatrice (selon BaM E, 1996)

• la prévention d'une stimulation excessive des macrophages par neutralisation des exo- et endotoxines circulantes avec des doses élevées d'immunoglobulines polyvalentes et des récepteurs solubles pour compléter,
• suppression globale à court terme (<72 h) de l'activité inflammatoire des macrophages et des neutrophiles - facteur stimulant les colonies de granulocytes, pentoxifylline, IL-13,
• restauration de l'immunité à médiation cellulaire pour prévenir la paralysie fonctionnelle post-traumatique - indométhacine, interféron-y.

Domaines d'application de l'immunocorrection:

• immunité humorale, cellulaire, non spécifique,
• réseau de cytokines,
• système de coagulation.

Lorsque la priorité de l'immunité humorale envisager des niveaux élevés d'immunoglobuline M et C (dans le processus de l'opsonisation et la destruction des pathogènes, et de neutraliser l'activation de la phagocytose du complément), et la stimulation des lymphocytes B.

Pour l'immunité cellulaire, il est nécessaire de restaurer la relation normale entre les assistants T et les suppresseurs de T (caractérisés par une prédominance de suppresseurs) et d'activer les cellules NK.

L'immunité non spécifique est le premier obstacle à l'infection. Sa récupération de tâche de l'activité phagocytaire des macrophages et des neutrophiles, les macrophages diminuer la surproduction de cytokines pro-inflammatoires (TNF et IL-1), les membranorazrushayuschih de neutralisation des composants activés du complément (S5-9).

Caractéristiques spécifiques aux cytokines

• un petit rôle dans l'homéostasie normale,
• sont produits en réponse à des stimuli exogènes,
• sont synthétisés par de nombreux types de cellules (lymphocytes, neutrophiles, macrophages, endothéliocytes, etc.)
• endommager la fonction immunorégulatrice et métabolique du corps,
• La suppression de la libération excessive de cytokines est nécessaire, mais pas plus.

Hyperproduction de cytokines inflammatoires telles que le TNF et l'IL-1 conduit à une augmentation de la perméabilité vasculaire, la formation de lymphocytes hyperactivation hypercatabolisme IL-8 favorise la migration de granulocytes à partir de l'espace vasculaire dans la interstitiel. L'augmentation des concentrations de cytokines anti-inflammatoires (IL-4, 10, un récepteur de TNF soluble, l'antagoniste de récepteur d'IL-1), conduisant à l'élaboration d'une anergie par rapport à l'infection, ou le soi-disant paralysie immunitaire. Rétablir l'équilibre optimal entre cytokines pro- et anti-inflammatoires, ainsi que pour empêcher la persistance de fortes concentrations de TNF et réseau des cytokines IL-6 dans le domaine de la correction est très difficile.

Dans le système de coagulation, la formation de thrombus doit être supprimée et la fibrinolyse activée. En parallèle, les processus d'apoptose dans les cellules endothéliales sont réduits.

Sur le mécanisme d'action, le traitement peut être immunosuppresseur (remplacement de l'immunodéficience) ou immunocorrecteur (modulation des unités d'immunité - stimulation ou suppression).

L'état critique du patient conduit au développement d'une forme aiguë d'immunodéficience (des changements prononcés dans le système immunitaire se remplacent rapidement). Les cas étudiés dans la littérature russe sont référés à des immunodéficiences chroniques (les changements dans le système immunitaire ne sont pas si importants et n'affectent pas l'état général du patient, qui ne peut pas être qualifié de critique). Cependant, tous les médicaments immunocorrecteurs utilisés ne sont pas considérés comme efficaces et les études sont correctement réalisées.

Critères pour les médicaments utilisés pour l'immunocorrection

• efficacité prouvée,
• sécurité,
• action intentionnelle (la présence d'une cible),
• la vitesse d'action,
• effet dose-dépendant,
• effacer les paramètres de contrôle.

La nomination du médicament chez un patient dans un état grave recevant des médicaments puissants doit être justifiée par des preuves et des preuves de son efficacité. La principale exigence est l'absence d'effets secondaires. Le médicament immunocorrecteur ne peut pas agir immédiatement sur tous les liens de l'immunité. Son efficacité est atteinte grâce à une action ciblée sur une cible spécifique de la pathogenèse. La vitesse d'action et l'effet dose-dépendant sont des exigences universelles pour les médicaments utilisés en soins intensifs. L'effet du traitement est nécessaire dans quelques jours, et non après 2-3 semaines après sa fin. L'indicateur de l'efficacité de la thérapie, en plus de l'évaluation clinique générale de la gravité de la maladie (APACHE, SOFA, etc.), est considéré comme des changements dans le lien pathogénique auquel l'effet principal de l'immunocorrection est dirigé. Ces changements sont diagnostiqués à l'aide des méthodes de recherche en laboratoire disponibles.

Les directions possibles de la correction des aspects physiopathologiques principaux de l'inflammation systémique dans les états critiques et la septicémie sont présentées dans le tableau.

Les directions possibles de la correction des aspects physiopathologiques principaux de l'inflammation systémique dans les conditions critiques et la septicémie

Target	Agent	Mécanisme d'action
Endotoksin	Anticorps monoclonaux contre les endotoxines	Description
Protéine de liaison complexe LPS-LPS	Anticorps à L PS	Activation réduite des macrophages causée par les LPS
TNF	Anticorps monoclonaux contre le récepteur soluble dans le TNF pour le TNF	La liaison et l'inactivation du TNF
IL-1	Un antagoniste des récepteurs de l'IL-1	En concurrence avec le récepteur à IL-1
Cytokines	Glucocorticoïdes, pentoxifylline	Blocus de la synthèse des cytokines
Facteur d'activation plaquettaire	Antagoniste du facteur d'activation des thrombocytes, inhibiteur de la phospholipase A2, facteur d'activation plaquettaire acétylhydrolase	La compétition avec le récepteur du PAP diminue la teneur en AAP et en leucotriènes
Thromboxane	Kétoconazole	Inhibition de la synthèse du thromboxane
NО	L'inhibiteur de synthèse NO	Inhibition de la synthèse de NO
Radicaux libres	Acétylcystéine, sélénite de sodium, vitamines C et E catalase, superoxyde dismutase	Inactivation et réduction de la libération de radicaux libres
Métabolites de l'acide arachidonique	Indométhacine, antagoniste de l'ibuprofène, récepteur des leucotriènes	Inhibition de la voie cyclo- et lipoxygénase, blocage des récepteurs des prostaglandines
Système de coagulation	Antithrombine III, protéine C activée	Anticoagulation, diminution de l'activation plaquettaire, diminution des cytokines pro-inflammatoires, effet sur les neutrophiles
Le réseau de cytokines de l'immunité humorale	Interféron-y, facteur stimulant les colonies de granulocytes, immunoglobuline	Récupération de la récupération de l'activité neutrophile par déficience en anticorps, diminution de la concentration en cytokines pro-inflammatoires

Actuellement, des essais cliniques sont menés sur l'utilisation de l'immunothérapie dans les infections graves et les conditions critiques. L'efficacité des préparations d'immunoglobulines enrichies (une préparation de pentaglobine) et de la protéine C activée [activée par la drotrekogine-alpha (zygris)] est considérée comme prouvée. Leur action est due à la substitution de l'immunodéficience dans l'immunité humorale (Pentaglobin) et le système de coagulation [activé drotrécogine alfa (Zigris)] - effet immunothérapeutique direct. Ces médicaments ont également un effet immunomodulateur sur le réseau de cytokines, l'immunité non spécifique et cellulaire. Des études cliniques ont démontré l'efficacité de l'immunoglobuline enrichie (5 ml / kg, 28 ml / h, trois jours consécutifs) avec neutropénie, anergie immunologique, la septicémie néonatale, dans la prévention des maladies graves polyneuropathie. La protéine C activée [24 μg / (kghh), en perfusion continue, pendant 96 h] est efficace en cas de sepsis sévère.

L'interféron-y restaure l'expression de la production de macrophages HLA-DR et TNF. L'utilisation d'anticorps du complément activé (C5a) réduit l'incidence de la bactériémie, prévient l'apoptose et augmente la survie. L'utilisation d'anticorps contre un facteur qui inhibe la migration des macrophages protège les rats contre la péritonite. L'oxyde nitrique est un vasodilatateur endogène synthétisé par la CGO synthétase à partir de la L-arginine. Son hyperproduction provoque une hypotension et une dépression myocardique dans le choc septique, et l'utilisation d'inhibiteurs (KT-méthyl-L-arginine) restaure la tension artérielle. Dans le processus d'activation et de dégranulation des neutrophiles, un grand nombre de radicaux libres se forment, provoquant des lésions tissulaires dans l'inflammation systémique. Ils étudient les possibilités des antioxydants endogènes (catalase et superoxyde dismutase) pour neutraliser les radicaux libres dans la septicémie.

Le tableau résume les résultats d'essais randomisés multicentriques, en double aveugle, contrôlés contre placebo pour étudier l'efficacité de la thérapie immunocorrectrice pour la septicémie et la PON.

Résultats d'essais randomisés multicentriques, en double aveugle, contrôlés contre placebo, pour étudier l'efficacité de la thérapie immunocorrectrice contre la sepsie et le PON

Le médicament	Résultat de la recherche	Auteur, date
facteur de stimulation des colonies de granulocytes (filgrastim)	Ne réduit pas la létalité de 28 jours	Rott R.К, 2003
Anticorps contre l'endotoxine (E 5)	Ne pas réduire la mortalité chez les patients sans choc	Bone R.S., 1995
Anticorps contre l'endotoxine commune des entérobactéries	Ne réduisez pas la létalité	Albertson T.E., 2003
Pentoxifylline	Réduction de la mortalité - 100 nouveau-nés	Lauterbach R., 1999
Glucocorticoïdes	Utiliser "petites doses" Stabilisation de l'hémodynamique	Appape D, 2002, Keh D 2003
Antagoniste des récepteurs Il-1	Ne réduit pas la létalité	Opal SM 1997
Anticorps anti-TNF	Ne réduisez pas la létalité de 28 jours	Abraham E. 1997, 1998
Antagoniste récepteur PAF	Ne réduit pas la létalité	Dhamaut JF 1998
Inhibiteurs de la COX	Ne réduisez pas la létalité	Zen IF, 1997
Antithrombine III	Ne réduit pas la létalité	Warren BL 2001
Kétoconazole	Ne réduit pas la létalité	Le réseau ARDS, 2000
Immunoglobulines (G + M)	Réduire significativement la létalité	Alejandria MM 2002
Protéine C activée	Réduit la létalité	Bernard GR, 2004
Anticorps interféron-y contre les anticorps C5a contre les inhibiteurs FUM N0 Antioxydants	Efficace dans les modèles animaux expérimentaux	Hotchkiss RS 2003

Lors de l'étude de la pathogenèse des états critiques et de la compréhension du rôle du système immunitaire dans ces processus, les critères de diagnostic de l'immunodéficience dans la composition du PON seront élaborés et des médicaments efficaces seront développés pour le corriger.