Immunodéficience primaire

Déficit immunitaire primaire – troubles congénitaux du système immunitaire associés à des anomalies génétiques d'un ou plusieurs de ses composants, à savoir l'immunité cellulaire et humorale, la phagocytose et le système du complément. Les déficits immunitaires primaires (DIP) ne comprennent que les cas d'altération persistante de la fonction effectrice finale du lien endommagé, caractérisée par une stabilité et des caractéristiques de laboratoire reproductibles.

Qu’est-ce que l’immunodéficience primaire?

Le tableau clinique des déficits immunitaires primaires se caractérise par des maladies infectieuses répétées et chroniques, certaines formes présentant une incidence accrue d'allergies, de maladies auto-immunes et le développement de tumeurs malignes. Parfois, le déficit immunitaire primaire peut rester asymptomatique pendant longtemps.

Épidémiologie

Les anomalies génétiques du système immunitaire sont rares, environ 1 sur 10 000 naissances selon les estimations les plus courantes. Cependant, la prévalence des différentes formes de syndrome immunitaire persistant (SID) varie. L'examen des nombreux registres de déficits immunitaires primaires, tenus dans différents pays, voire régions, permet d'en évaluer la fréquence. Le déficit immunitaire primaire humoral est le plus fréquent, ce qui est associé à la fois à la facilité de diagnostic et à une meilleure survie. À l'inverse, dans le groupe des déficits immunitaires combinés sévères, la plupart des patients décèdent dans les premiers mois de vie, souvent sans diagnostic à vie. Le déficit immunitaire primaire associé à d'autres anomalies majeures présente souvent des marqueurs cliniques et biologiques extra-immuns clairs qui facilitent le diagnostic: déficit immunitaire combiné avec ataxie-télangiectasie, syndrome de Wiskott-Aldrich, candidose cutanéo-muqueuse chronique.

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Causes immunodéficience primaire

À l'heure actuelle, plus de 140 anomalies génétiques moléculaires précises conduisant à des dysfonctionnements immunitaires persistants ont été décryptées. Les gènes défectueux ont été cartographiés, les produits anormaux qui leur sont associés et les cellules affectées par diverses formes d'immunodéficience primaire ont été identifiées.

En raison de la disponibilité limitée des diagnostics génétiques moléculaires de l'immunodéficience primaire, l'approche phénotypique basée sur les paramètres immunologiques et cliniques externes de diverses formes d'IDS prévaut dans la pratique clinique quotidienne.

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Symptômes immunodéficience primaire

Malgré l’hétérogénéité prononcée des manifestations cliniques et immunologiques, il est possible d’identifier des caractéristiques communes à toutes les formes d’immunodéficience primaire.

L'immunodéficience primaire a pour principale caractéristique une sensibilité insuffisante aux infections, tandis que les autres manifestations de l'immunodéficience, la fréquence accrue des allergies et des manifestations auto-immunes, ainsi qu'une tendance à la néoplasie sont relativement faibles et extrêmement inégales.

Les lésions allergiques sont obligatoires dans le syndrome de Wiskott-Aldrich et le syndrome d'hyper-IgE. Elles sont plus fréquentes en cas de déficit sélectif (dermatite atopique, asthme bronchique): elles surviennent chez 40 % des patients, avec une évolution normale. En moyenne, des manifestations allergiques surviennent chez 17 % des patients. Pour comprendre la nature des réactions allergiques, il est essentiel de noter que, dans la plupart des formes les plus sévères de déficit immunitaire primaire (DI), les lésions allergiques sont absentes, ainsi que la perte de la capacité à produire des IgE et le développement de réactions d'hypersensibilité retardées. Des réactions pseudo-allergiques (parallergiques) (toxicodermie, exanthème en cas d'intolérance médicamenteuse ou alimentaire) sont possibles dans toutes les formes de DI, y compris les plus profondes.

Des lésions auto-immunes sont observées chez 6 % des patients, ce qui est beaucoup plus fréquent que dans la population pédiatrique normale, mais leur fréquence est très inégale. La polyarthrite rhumatoïde, le syndrome pseudo-sclérodermique, l'anémie hémolytique et les endocrinopathies auto-immunes sont retrouvés avec une fréquence accrue dans certains déficits immunitaires primaires, tels que la candidose cutanéo-muqueuse chronique, le déficit immunitaire commun variable et le déficit sélectif en IgA. Des lésions pseudo-auto-immunes (arthrite réactionnelle, cytopénie infectieuse, hépatite virale) peuvent être observées dans toute forme de déficit immunitaire primaire.

Il en va de même pour les maladies malignes, dont la fréquence est accrue uniquement dans certaines formes d'immunodéficience primaire. Presque tous les cas de néoplasie maligne sont l'ataxie-télangiectasie, le syndrome de Wiskott-Aldrich et l'immunodéficience commune variable.

Les infections qui accompagnent le déficit immunitaire primaire présentent plusieurs caractéristiques particulières. Elles se caractérisent par:

• évolution chronique ou récurrente, tendance à la progression;
• polytopicité (lésions multiples de divers organes et tissus);
• polyétiologie (sensibilité à de nombreux pathogènes simultanément);
• nettoyage incomplet du corps des agents pathogènes ou effet incomplet du traitement (absence de cycle normal santé-maladie-santé).

Formes

Classification phénotypique du déficit immunitaire primaire:

• syndromes de déficit en anticorps (déficit immunitaire humoral primaire):
• défauts immunitaires à prédominance cellulaire (lymphoïde);
• syndromes d'immunodéficience combinée sévère (SCID),
• défauts de phagocytose;
• déficit en complément;
• trouble d'immunodéficience primaire (DIP) associé à d'autres défauts majeurs (autres DIP bien définis).

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Diagnostics immunodéficience primaire

L'immunodéficience primaire présente un ensemble caractéristique de signes cliniques et anamnestiques qui permettent de suspecter l'une ou l'autre forme de déficit immunitaire primaire.

Déficit immunitaire primaire prédominant en lymphocytes T

• Début précoce, développement physique retardé.
• Candidose buccale.
• Éruptions cutanées, cheveux clairsemés.
• Diarrhée prolongée.
• Infections opportunistes: Pneumocystis carinii, CMV, infection par le virus d'Epstein-Barr (syndrome lymphoprolifératif), infection systémique post-vaccinale par le BCG, candidose sévère.
• Maladie du greffon contre l'hôte (GVHD).
• Anomalies osseuses: déficit en adénosine désaminase, nanisme dû à des membres courts.
• Hépatosplénomégalie (syndrome d'Omenn)
• Tumeurs malignes

Déficit immunitaire primaire prédominant à cellules B

• Début de la maladie après la disparition des anticorps maternels de la circulation.
• Infections respiratoires récurrentes: causées par des bactéries Gram positives ou Gram négatives, mycoplasmes; otite moyenne, mastoïdite, sinusite chronique, bronchopneumonie et pneumonie lobaire, bronchectasie, infiltrats pulmonaires, granulomes (déficit immunitaire commun variable); pneumonie causée par Pneumocystis carinii (syndrome d'hyper-IgM lié à l'X).
• Lésions de l'appareil digestif: syndromes de malabsorption, maladies à Giardia Cryptosporidia (syndrome d'hyper-IgM lié à l'X), Campylobacter; cholangite (syndrome d'hyper-IgM lié à l'X), splénomégalie (CVID, syndrome d'hyper-IgM lié à l'X); hyperplasie lymphoïde nodulaire, iléite, colite (CVID).
• Affections musculo-squelettiques: arthrite (bactérienne, mycoplasmique, non infectieuse), dermatomyosite ou fasciite causées par des entérovirus (agammaglobulinémie liée à l'X).
• Lésions du SNC: moningoencéphalite induite par l'entérovirus.
• Autres signes: adénopathies affectant les ganglions abdominaux et thoraciques (DICV); neutropénie.

Défauts de phagocytose

• Début précoce de la maladie.
• Maladies causées par des bactéries Gram-positives et Gram-négatives, des organismes catalase-positifs (maladie granulomateuse chronique).
• Staphylocoques, Serralia marcescens, Klebsiella, Burkhoideria cepacia, Nocardia.
• Lésions cutanées (dermatite séborrhéique, impétigo) inflammation des tissus lâches sans pus (défaut d'adhésion des leucocytes).
• Séparation tardive du cordon ombilical (défaut d'adhésion des leucocytes).
• Ganglions lymphatiques (lymphadénite purulente) (hyper-IgE-sicrom)
• Maladies de l'appareil respiratoire: pneumonie, abcès, pneumatocèle (syndrome d'hyper-IgE).
• Lésions buccales (parodontite, ulcères, abcès)
• Maladies gastro-intestinales: maladie de Crohn, obstruction antrale gastrique, abcès du foie.
• Lésion osseuse: ostéomyélite.
• Maladies des voies urinaires: obstruction de la vessie.

Défauts du complément

• La maladie peut débuter à tout âge.
• Sensibilité accrue aux infections associée à un déficit en C1q, C1r/C1s, C4, C2, C3 (maladies infectieuses à streptocoques, à Neisseria); C5-C9 (maladies infectieuses à Neisseria), facteur D (maladies infectieuses récurrentes); facteur B, facteur I, properdine (maladies infectieuses à Neisseria).
• Affections rhumatoïdes (le plus souvent avec déficit des composants précoces).
• Lupus érythémateux disséminé, lupus discoïde, dermatomyosite, sclérodermie, vascularite, glomérulonéphrite membranoproliférative associée à un déficit en: C1q, C1r/C1s, C4, C2; C6 et C7 (rare) (lupus érythémateux disséminé); C3, facteur F (glomérulonéphrite).
• Déficit en inhibiteur de la C1 estérase (œdème de Quincke, lupus érythémateux disséminé).

Recherche en laboratoire

Le diagnostic en laboratoire de l’immunodéficience primaire nécessite l’utilisation combinée de méthodes largement utilisées pour évaluer l’immunité et d’études complexes et coûteuses qui ne sont généralement accessibles qu’aux centres de recherche médicale spécialisés.

Au début des années 1980, L.V. Kovalchuk et A.N. Cheredeev ont identifié des tests de dépistage pour évaluer le système immunitaire et ont suggéré de les appeler tests de niveau 1. Parmi ceux-ci:

• test sanguin clinique:
• étude de la concentration sérique des immunoglobulines M, G, A; test d'infection par le VIH (ajouté ultérieurement en lien avec le développement de la pandémie du VIH).

Il est difficile de surestimer le rôle de la détermination des concentrations sériques d'IgM, d'IgG et d'IgA (totales) dans le diagnostic d'une affection telle que l'immunodéficience primaire. Ces études représentent jusqu'à 70 % des cas où elles se sont avérées déterminantes pour l'établissement d'un diagnostic. Parallèlement, la détermination des sous-classes d'IgG est relativement peu informative. La disparition complète de sous-classes individuelles est presque jamais observée, mais une diminution relative de leur part a été constatée dans diverses affections cliniques, y compris celles éloignées du complexe symptomatique des états d'immunodéficience. Une évaluation approfondie de l'immunité des lymphocytes B peut nécessiter la détermination de la réponse anticorps à la vaccination (vaccin diphtérique-tétanique ou antipneumococcique), la détermination de la synthèse d'IgG in vitro dans une culture de lymphocytes périphériques après stimulation par des mitogènes et la présence d'anti-CD40 et de lymphokines, et l'étude de la réponse proliférative des lymphocytes B in vitro à l'anti-CD40 et à l'interleukine-4.

Le programme élargi d’évaluation immunitaire actuellement utilisé comprend la détermination cytofluorométrique des antigènes CD des lymphocytes du sang périphérique chez les patients atteints d’immunodéficience primaire:

• lymphocytes T (CD3)
• lymphocytes T auxiliaires (CD4)
• Tueurs de T (CD8)
• Cellules NK (CD16/CD56)
• Lymphocytes B (CD19,20);
• Cellules T mémoires (CD45RO).

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Traitement immunodéficience primaire

Le déficit immunitaire primaire est le plus souvent détecté chez l'enfant, généralement dès la petite enfance. Certaines formes de déficit immunitaire primaire (par exemple, le déficit sélectif en IgA) sont bien compensées chez une proportion significative de patients, de sorte qu'elles peuvent être détectées pour la première fois chez l'adulte, que ce soit sur le fond de manifestations cliniques ou par hasard. Malheureusement, le déficit immunitaire primaire est extrêmement dangereux, difficilement traitable et donc important. Dans certaines nosologies, la majorité de ces patients ne survivent pas jusqu'à l'âge adulte et restent connus principalement des pédiatres (déficit immunitaire combiné sévère, ataxie-télangiectasie, syndrome de Wiskott-Aldrich, syndrome d'hyper-IgE, etc.). Néanmoins, les succès thérapeutiques et, dans certains cas, d'autres facteurs individuels, conduisent à ce qu'un nombre croissant de patients, même atteints de formes sévères de déficit immunitaire primaire, survivent jusqu'à l'âge adulte.

Le déficit immunitaire primaire est traité par des méthodes d'isolement (séparation) des patients des sources d'infection. Le degré d'isolement requis varie d'un bloc abactérien (gnotobiologique) à un service de soins généraux, selon la forme du déficit immunitaire primaire. Pendant la période de compensation du déficit immunitaire et en dehors de l'exacerbation des manifestations infectieuses, des mesures restrictives strictes ne sont pas nécessaires pour la plupart des formes de déficit immunitaire primaire: les enfants doivent aller à l'école et participer à des jeux avec leurs camarades, y compris des activités sportives. Parallèlement, il est essentiel de les éduquer comme non-fumeurs et de ne pas les exposer au tabagisme passif, et surtout à la consommation de drogues. L'hygiène de la peau et des muqueuses et le recours généralisé à des méthodes physiques de prévention des infections sont extrêmement importants.

Les patients présentant un déficit immunitaire primaire, toutes formes confondues, avec un déficit immunitaire total sévère et un déficit immunitaire cellulaire profond, ne peuvent pas être vaccinés avec des vaccins vivants contre la poliomyélite, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la varicelle et la tuberculose, en raison du risque de développer des infections induites par le vaccin. Des cas de poliomyélite paralytique, d'encéphalite chronique et d'excrétion prolongée du poliovirus ont été décrits à plusieurs reprises suite à l'administration accidentelle de vaccins vivants chez ces patients. À domicile, seul le vaccin antipoliomyélitique inactivé doit également être utilisé. Des observations chez des enfants infectés par le VIH ont montré qu'à un taux de CD4 supérieur à 200 par µl, l'utilisation de vaccins vivants est sûre. Cependant, les enfants présentant un déficit immunitaire primaire ne sont pas capables de produire de réponse immunitaire, de sorte que les tentatives de vaccination sont inefficaces. L'utilisation de vaccins vivants est sûre en cas de déficit sélectif en IgA, de candidose cutanéomuqueuse chez les patients présentant un déficit immunitaire primaire avec une immunité cellulaire préservée contre d'autres antigènes, et présentant des déficits de la phagocytose (à l'exception du vaccin BCG) et du complément. Les patients présentant une réponse anticorps suffisante (par exemple, en cas d'insuffisance de sous-classes d'IgG, d'ataxie-télangiectasie) peuvent se voir prescrire des vaccins inactivés.

Les principes généraux du traitement antimicrobien des patients atteints d'immunodéficience primaire sont les suivants: prescription précoce d'antibiotiques à large spectre ou de sulfamides combinés en cas de risque d'infection; changement précoce de médicament en cas d'inefficacité, mais utilisation à long terme (jusqu'à 3 à 4 semaines ou plus) si un médicament spécifique a un effet positif; administration parentérale, intraveineuse et intralésionnelle à large échelle de médicaments; prescription simultanée d'antifongiques et, si indiqué, d'antimycobactériens, d'antiviraux et d'antiprotozoaires. La durée du traitement antimicrobien des patients atteints d'immunodéficience primaire, selon les manifestations cliniques et la tolérance du traitement, peut être prolongée, à vie; anti-rechute périodique ou épisodique. Le traitement antiviral est utilisé avec succès pour de nombreux déficits immunitaires. Pour la grippe, l'amantadine, la rimantadine ou les inhibiteurs de la neuraminidase, le zanamivir et l'oseltamivir sont utilisés. En cas d'épisodes sévères d'herpès simplex, de varicelle et de zona, l'acyclovir est prescrit; En cas d'infection parainfluenza et d'infection respiratoire syncytiale, la ribavirine est prescrite. L'administration locale de cidofovir peut être utilisée pour traiter un épisode sévère d'infection à molluscum contagiosum. L'administration préventive d'antibiotiques est également recommandée avant toute intervention dentaire ou chirurgicale. Une antibiothérapie prophylactique à long terme est utilisée dans les syndromes d'immunodéficience avec développement rapide de complications infectieuses, en cas de déficit en complément, chez les patients splénectomisés atteints du syndrome de Wiskott-Aldrich, présentant des anomalies phagocytaires sévères et chez les patients présentant un déficit en anticorps et développant des infections malgré un traitement substitutif par immunoglobulines. Le traitement le plus couramment prescrit est l'amoxicilline ou la dicloxacilline à raison de 0,5 à 1,0 g par jour; un autre traitement relativement efficace repose sur la prise d'azithromycine à une dose quotidienne de 5 mg/kg, sans dépasser 250 mg, administrée en une seule prise, les trois premiers jours consécutifs toutes les deux semaines. En cas de déficit immunitaire primaire ou secondaire sévère en lymphocytes T, la prophylaxie de la pneumonie à Pneumocystis (causée par Pneumocystis carinii ou jiraveci) est recommandée si le taux de lymphocytes CD4 est inférieur à 200 cellules/μl chez les enfants de plus de 5 ans, inférieur à 500 cellules/μl entre 2 et 5 ans, inférieur à 750 cellules/μl entre 1 et 2 ans et inférieur à 1 500 cellules/μl chez les enfants de moins d'un an. La prévention repose sur le triméthoprime-sulfaméthoxazole à raison de 160 mg/m² de surface corporelle pour le triméthoprime ou de 750 mg/m² pour le sulfaméthoxazole par jour. La dose quotidienne est divisée en deux prises, administrées les trois premiers jours de chaque semaine.

La correction d'un déficit immunitaire (immunocorrection) ne peut être obtenue que par des traitements spécifiques. Ces traitements se divisent en trois groupes:

1. Immunoréconstruction - c'est-à-dire la restauration de l'immunité, généralement par transplantation de cellules souches hématopoïétiques pluripotentes vivantes
2. Thérapie de remplacement - reconstitution des facteurs immunitaires manquants.
3. La thérapie immunomodulatrice est un effet sur l'état immunitaire altéré de l'organisme par le biais de mécanismes de régulation utilisant des immunomodulateurs, des médicaments qui peuvent stimuler ou supprimer le système immunitaire dans son ensemble ou ses composants individuels.

Les méthodes d’immunoréconstruction reposent principalement sur la transplantation de moelle osseuse ou de cellules souches obtenues à partir du sang du cordon ombilical.

L’objectif de la greffe de moelle osseuse chez les patients atteints d’immunodéficiences primaires est de fournir au receveur des cellules hématopoïétiques normales capables de corriger le défaut génétique du système immunitaire.

Depuis les premières greffes de moelle osseuse chez des patients atteints d'immunodéficience primaire en 1968, plus de 800 greffes de moelle osseuse ont été réalisées dans le monde entier chez des patients atteints uniquement de DICS; environ 80 % des receveurs de moelle osseuse non fractionnée HLA-identique et 55 % des receveurs de moelle osseuse déplétée en lymphocytes T haplo-identiques ont survécu. Outre le DICS, 45 patients atteints du syndrome d'Omein ont bénéficié d'une greffe de moelle osseuse; 75 % des patients ayant reçu de la moelle osseuse HLA-identique provenant de donneurs frères et sœurs ont survécu, et 41 % des patients ayant reçu de la moelle osseuse HLA-identique ont survécu. Quarante des 56 patients atteints du syndrome d'hyper-IgM lié à l'X (déficit en ligand CD40) ayant bénéficié d'une greffe de moelle osseuse ont également survécu.

L'option thérapeutique substitutive la plus courante pour les patients atteints d'immunodéficience primaire est l'utilisation d'immunoglobulines allogéniques. Initialement conçues pour une administration intramusculaire, les immunoglobulines intraveineuses sont devenues ces dernières années prédominantes. Ces médicaments ne contiennent pas de protéines de ballast, sont hautement concentrés, ce qui permet d'atteindre facilement et rapidement le taux d'IgG souhaité chez le patient, sont relativement indolores, sans danger pour le syndrome hémorragique, ont une demi-vie normale des IgG et entraînent rarement des effets secondaires. Leur coût élevé et la complexité de leur préparation constituent un inconvénient majeur. À l'étranger, les perfusions sous-cutanées lentes d'immunoglobulines à 10-16 %, initialement développées pour une administration intramusculaire, se sont généralisées; ces médicaments ne doivent pas contenir de thimérosal. Les déficits immunitaires primaires, pour lesquels un traitement par immunoglobulines est indiqué, sont listés ci-dessous.

Déficits immunitaires primaires pour lesquels un traitement par immunoglobulines est indiqué

• Syndromes de déficit en anticorps
• Atammaglobulinémie liée à l'X et autosomique récessive.
• CVID, y compris déficit en ICOS, récepteurs Baff, CD19, TACI.
• Syndrome d'hyper IgM (formes liées à l'X et autosomiques récessives).
• Hypogammaglobulinémie infantile transitoire.
• Déficit en sous-classes d'IgG avec ou sans déficit en IgA.
• Déficit en anticorps avec taux d'immunoglobulines normaux
• Déficit immunitaire primaire combiné