Immunodéficience primaire

Immunodéficience primaire - troubles congénitaux du système immunitaire associés à des anomalies génétiques d'un ou de plusieurs composants du système immunitaire, à savoir immunité cellulaire et humorale, phagocytose, système du complément. Les états d'immunodéficience primaire (IDS) ne sont que des cas de perturbation persistante de la fonction effectrice du lien lésé, caractérisés par une stabilité et des caractéristiques de laboratoire reproductibles.

Qu'est-ce que l'immunodéficience primaire?

Le tableau clinique des états d'immunodéficience primaire est caractérisé par des maladies infectieuses répétées et chroniques, dans certaines formes la fréquence de l'allergie, les maladies auto-immunes et le développement de certaines tumeurs malignes est augmenté. Parfois, l'immunodéficience primaire peut être longtemps asymptomatique.

Épidémiologie

Les anomalies génétiques du système immunitaire sont peu fréquentes, selon les estimations les plus courantes, d'environ 1 pour 10 000 naissances. Cependant, la prévalence de différentes formes de PIDS n'est pas la même. Représentation de la fréquence des différentes formes de PIDS peut se familiariser avec de nombreux registres de immunodéficiences primaires, conduisant à différents pays et même des régions. L'immunodéficience primaire humorale la plus fréquente, associée à la simplicité du diagnostic et à la meilleure survie de ces patients. En revanche, dans le groupe de l'immunodéficience combinée grave, la plupart des patients meurent dans les premiers mois de la vie, souvent sans un diagnostic à vie. Immunodéficience primaire avec d'autres défauts majeurs a souvent vneimmunnye brillants marqueurs cliniques et de laboratoire qui facilitent le diagnostic, un déficit immunitaire combiné avec l'ataxie télangiectasie, syndrome de Wiskott-Aldrich, candidose cutanéomuqueuse chronique.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Causes immunodéficience primaire

Actuellement, plus de 140 anomalies moléculaires-génétiques précises qui conduisent à des dysfonctionnements immunitaires persistants ont été déchiffrées. Des gènes défectueux ont été cartographiés, des produits anormaux associés et des cellules affectées de diverses formes d'immunodéficience primaire ont été établies.

En relation avec la disponibilité limitée du diagnostic génétique moléculaire de l'immunodéficience primaire, une approche phénotypique prédomine dans la pratique clinique quotidienne, basée sur les paramètres immunologiques et cliniques externes de diverses formes d'IDS.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Symptômes immunodéficience primaire

Malgré l'hétérogénéité prononcée des manifestations cliniques et immunologiques, il est possible de distinguer les caractéristiques communes de toutes les formes d'immunodéficience primaire.

L'immunodéficit primaire a la caractéristique principale - sensibilité inadéquate aux infections, tandis que d'autres manifestations de l'immunodéficience; La fréquence accrue des allergies et des manifestations auto-immunes, ainsi que la propension à la néoplasie, sont relativement faibles et extrêmement inégales.

Lésions allergiques sont nécessaires pour le syndrome de Wiskott-Aldrich et le syndrome d'hyper-IgE et l'apprentissage avec déficit sélectif (dermatite atopique, l'asthme) - se produire dans les 40%, le motif d'écoulement normal. En moyenne, des manifestations allergiques surviennent chez 17% des patients. Très important pour la compréhension de l'observation des réactions allergiques que les lésions allergiques dans la plupart des formes les plus graves de déficit immunitaire primaire (ID) absent en même temps que la perte de la capacité à produire des IgE et développer une réaction (toksikodermiya, exanthème réactions d'hypersensibilité de type retardé pseudoallergie (de parallergicheskie) dans l'intolérance aux médicaments et la nourriture ) sont possibles pour toutes les formes d'IN, y compris les plus profondes.

La destruction autoimmune a été détectée dans 6% des patients, ce qui est beaucoup plus souvent que dans une population pédiatrique normale, mais leur fréquence est très inégale. La polyarthrite rhumatoïde, le syndrome de sklerodermopodobny, l'anémie hémolytique, endocrinopathies auto-immunes surviennent avec une fréquence accrue dans certaines immunodéficiences primaires telles que la candidose mucocutanée chronique, déficit immunitaire commun variable, déficience sélective en IgA. Lésion Psevdoautoimmunnye (arthrite réactive, la cytopénie infectieuse, l'hépatite virale) peut se produire dans toute forme d'immunodéficience primaire.

La même chose est vraie pour les maladies malignes, qui surviennent avec une fréquence accrue seulement avec certaines formes d'immunodéficience primaire. Presque tous les cas de néoplasie maligne sont responsables de l'ataxie-télangiectasie, du syndrome de Wiskott-Aldrich et de l'immunodéficience générale variable.

Les infections qui accompagnent l'immunodéficience primaire ont un certain nombre de caractéristiques distinctives. Ils sont caractérisés par:

• cours chronique ou récurrent, propension à progresser;
• polytopique (lésions multiples de divers organes et tissus);
• polyéthiologique (susceptibilité à plusieurs agents pathogènes en même temps);
• incomplétude de la purification de l'organisme contre les pathogènes ou effet de traitement incomplet (absence de cyclicité normale de la santé-maladie).

Formes

Classification phénotypique de l'immunodéficience primaire:

• syndromes d'insuffisance d'anticorps (immunodéficience primaire humorale):
• principalement des défauts cellulaires (lymphoïdes) de l'immunité;
• les syndromes de déficit immunitaire combiné sévère (SCID),
• défauts de phagocytose;
• complément de déficit;
• immunodéficience primaire (PIDC) associée à d'autres défauts majeurs (d'autres clairement délimités par PIDC).

[15], [16], [17], [18],

Diagnostics immunodéficience primaire

L'immunodéficience primaire présente un ensemble caractéristique de signes cliniques et anamnestiques, qui permettent de soupçonner une forme de déficience immunitaire primaire.

Immunodéficience primaire primitive des lymphocytes T

• Début précoce, à la traîne dans le développement physique.
• Candidose de la bouche.
• Éruptions cutanées, cheveux clairsemés.
• Diarrhée prolongée.
• infections opportunistes: Pneurnocystis carinii, l'infection à CMV causée par le virus d'Epstein-Barr (syndrome lymphoprolifératif), l'infection par le BCG systémique post-vaccination, exprimé candidose.
• Réactions du greffon contre l'hôte (GVHD).
• Anomalies osseuses: carence en adénosine désaminase, nanisme dû aux extrémités courtes.
• Hépatosplénomégalie (syndrome de la pommade)
• Néoplasmes malins

Immunodéficience primaire primitive des lymphocytes B

• L'apparition de la maladie après la disparition de la circulation des anticorps maternels.
• Infections respiratoires répétées: causées par des bactéries gram-positives ou gram-négatives, mycoplasmes; otite moyenne, mastoïdite, sinusite chronique, bronchopneumonie et pneumonie lobaire, bronchectasie, infiltrats pulmonaires, granulomes (immunodéficience variable générale); pneumonie causée par Pneumocystis carinii (syndrome hyper-IgM lié à l'X).
• Des troubles du système digestif: syndromes de malabsorption, des maladies causées par Giardia Cryptosporidium (syndrome d'hyper-IgM lié à l'X), Campylobacter; cholangite (syndrome d'hyper-IgM lié à l'X-splénomégalie (CVID lié à l'X syndrome d'hyper-IgM); hyperplasie lymphoïde nodulaire, l'iléite, la colite (CVID).
• Appareil locomoteur: arthrite (bactérienne, mycoplasmique, non infectieuse), dermatomyosite ou fasciite causée par des entérovirus (agammaglobulinémie liée à l'X).
• Lésions du SNC: moningo-encéphalite causée par les entérovirus.
• Autres signes: lymphadénopathie touchant les ganglions lymphatiques abdominaux et thoraciques (OVIN); neutropénie.

Les défauts de la phagocytose

• Début précoce de la maladie.
• Maladies causées par des bactéries gram-positives et gram-négatives, des organismes catalase-positifs (maladie granulomateuse chronique).
• Staphylococcus, Serralia marcescens, Klebsiella, Burkhoideria cepacia, Nocardia.
• Lésions de la peau (dermatite séborrhéique, impétigo) inflammation de la fibre lâche sans pus (défaut d'adhérence des leucocytes).
• Plus tard, le prolapsus du cordon ombilical (défaut d'adhérence des leucocytes).
• Ganglions lymphatiques (lymphadénite purulente) (hyper-IgE-sitzcr)
• Maladies de l'appareil respiratoire: pneumonie, abcès, pneumatologie (syndrome hyper-IgE).
• Dommages buccaux (parodontite, ulcères, abcès)
• Maladies du tractus gastro-intestinal: maladie de Crohn, obstruction de la partie antrale de l'estomac, abcès du foie.
• Lésion des os: ostéomyélite.
• Maladies de l'appareil urinaire: obstruction de la vessie.

Les défauts du complément

• L'apparition de la maladie à tout âge.
• Susceptibilité accrue aux infections en raison de l'absence de C1q, C1r / C1s, C4, C2, C3 (streptococcique, maladies infectieuses neisserial); C5-C9 (maladies infectieuses neissériennes), facteur D (maladies infectieuses répétées); facteur B, facteur I, properdine (maladies infectieuses neissériennes).
• Les troubles rhumatoïdes (le plus souvent avec une déficience des composants précoces.
• le lupus érythémateux systémique, le lupus érythémateux discoïde, la dermatomyosite, la sclérodermie, la vasculite, la glomérulonéphrite membranoproliférative inconvénient lié: C1q, C1r / C1s, C4, C2; C6 et C7 (rarement) (lupus érythémateux disséminé); C3, facteur F (glomérulonéphrite).
• Déficit en inhibiteur de la C1-estérase (angioedème, lupus érythémateux disséminé).

Recherche en laboratoire

Le diagnostic en laboratoire de l'immunodéficience primaire nécessite l'utilisation combinée de méthodes largement utilisées pour évaluer l'immunité, ainsi que des études complexes et coûteuses, habituellement disponibles uniquement dans des centres de recherche médicale spécialisés.

Au début des années 80 du siècle dernier, L.V. Kovalchuk et A.N. Cheredeev a distingué des tests de dépistage pour évaluer le système immunitaire et a suggéré de les appeler des tests de niveau 1. Ceux-ci incluent:

• test sanguin clinique:
• étude de la concentration sérique des immunoglobulines M, G, A; un test d'infection par le VIH (ajouté plus tard en raison du développement de la pandémie de VIH).

Détermination du rôle de trop insister sur la concentration sérique d'IgM, IgG, IgA (total) dans le diagnostic d'une condition telle que l'immunodéficience primaire. Ensemble, ces études montrent que jusqu'à 70% quand ils étaient en tête pour le diagnostic. En même temps, relativement faible teneur en informations déterminant IgG des sous-classes. La perte totale de sous-classes presque ne se produit pas, mais une baisse relative de leur part trouvé à diverses conditions cliniques, y compris à distance du symptôme d'états immunodéficients. Estimation plus profonde immunité des lymphocytes B peut nécessiter la détermination de la réponse d'anticorps au vaccin (diphtérie-tétanos ou le vaccin antipneumococcique) la détermination de la synthèse in vitro des IgG dans des cultures de lymphocytes périphériques lors d'une stimulation par des mitogenes et la présence d'anticorps anti-CD40 et lymphokines étudier la réponse proliferative in vitro des cellules B sur l'anti-CD40 et l'interleukine-4.

Le programme d'évaluation de l'immunité désormais étendu comprend une détermination cytofluorométrique des antigènes CD des lymphocytes du sang périphérique chez les patients présentant une immunodéficience primaire:

• Cellules T (CD3)
• T-helper (CD4)
• T-tueurs (CD8)
• Cellules NK (CD16 / CD56)
• Les lymphocytes B (CD19.20);
• Mémoire de lymphocytes T (CD45RO).

[19], [20], [21], [22], [23]

Traitement immunodéficience primaire

L'immunodéficit primaire est le plus souvent détecté chez les enfants, généralement dès la petite enfance. Certaines formes d'immunodéficience primaire (par exemple, nedostatichnost sélective en IgA) une partie substantielle de patients est bien compensé, de sorte qu'ils peuvent d'abord être détectés chez les adultes que les manifestations cliniques d'arrière-plan, et sous la forme d'une résultats aléatoires. Malheureusement, l'immunodéficience primaire extrêmement dangereuse mal à la thérapie et donc une importante, et dans certains nosologie majeure partie de ces patients ne survivent pas à l'âge adulte et reste surtout connu pédiatres (déficit immunitaire combiné sévère, ataxie télangiectasie, syndrome de Wiskott-Aldrich, syndrome hyper-IgE, etc.). Néanmoins, les progrès réalisés dans le traitement et dans certains cas, d'autres facteurs individuels conduisent au fait qu'un nombre croissant de patients, même avec l'immunodéficience primaire sévère survivent à l'âge adulte.

Immunodéficience primaire est traitée dans le contexte de l'utilisation de méthodes d'isolement (dissociation) des patients ayant des sources d'infection. Le degré de dissociation nécessaire varie du bloc bactérien (gnotobiologique) au mode général, selon la forme de l'immunodéficience primaire. Dans la période de compensation d'un défaut immunitaire et sans exacerbation des manifestations infectieuses, dans la plupart des formes d'immunodéficience primaire, des mesures restrictives strictes ne sont pas nécessaires: les enfants doivent aller à l'école et participer à des jeux avec leurs pairs, y compris le sport. En même temps, il est très important d'éduquer les non-fumeurs et de ne pas les soumettre au tabagisme passif, et encore moins à l'usage de drogues. Il est extrêmement important d'avoir des toilettes de la peau et des muqueuses, une large application de méthodes physiques de suppression de l'infection.

Patients d'immunodéficience primaire avec toutes les formes de carence grave des anticorps totaux et grave déficit immunitaire cellulaire ne peuvent pas vacciner avec des vaccins vivants contre la polio, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la varicelle, la tuberculose en raison du risque de développement d'infections de vaccins. La poliomyélite paralytique, l'encéphalite chronique, la libération à long terme du poliovirus sont décrites à plusieurs reprises avec l'assignation aléatoire de vaccins vivants à de tels patients. Dans l'environnement familial de ces patients, il est également nécessaire d'utiliser uniquement le vaccin antipoliomyélitique inactivé. Les observations d'enfants infectés par le VIH ont montré qu'à un taux de CD4 supérieur à 200 μL, l'utilisation de vaccins vivants est sûre. Néanmoins, les enfants atteints d'immunodéficience primaire ne sont pas capables d'une réponse immunitaire, de sorte que les tentatives de vaccination sont inefficaces. L'utilisation de vaccins vivants en toute sécurité de déficit en IgA, candidose cutanéomuqueuse chez les patients présentant une immunité cellulaire intacte immunitaire primaire à d'autres antigènes, si des défauts phagocytose (sauf le vaccin BCG) et le complément. Les patients présentant une réponse suffisante d'anticorps (par exemple, un déficit en sous-classe IgG, ataxie-télangiectasie) peuvent être administrés vaccin inactivé.

Principes généraux de la thérapie antimicrobienne chez les patients ayant un déficit immunitaire primaire sont: L'administration précoce d'antibiotiques à large spectre ou sulfamides combinée à la menace d'infection; changement précoce du médicament avec ses inefficacités, mais à long terme (jusqu'à 3-4 semaines ou plus) utilisés dans un effet positif d'un médicament spécifique; large administration parenterale, intraveineuse et intramusculaire de médicaments; et simultanément antifongique, selon les indications, la thérapie anti-mycobactériens, la durée moyenne antiviraux et antiprotozoaires antimicrobien pour les patients présentant un déficit immunitaire primaire en fonction des manifestations cliniques et la tolérabilité du traitement à long terme, peut être une durée de vie; périodique ou anti-récurrent ou épisodique. La thérapie antivirale est utilisée avec succès dans de nombreuses immunodéficiences. Dans la grippe amantadine utilisé, les inhibiteurs de la neuraminidase et la rimantadine, le zanamivir et l'oseltamivir. Lorsque des épisodes de maladies graves herpès simplex, varicelle-zona prescrivent acyclovir, alors que parainfluenza et infection par le virus respiratoire syncytial - ribavirin. L'administration topique de cidofovir peut être utilisé pour le traitement d'un épisode grave de l'infection molluscum contagiosum. La prescription préventive d'antibiotiques est recommandée avant les interventions dentaires et chirurgicales. Antibiotiques à titre prophylactique à long terme utilisés dans les syndromes d'immunodéficience avec le développement rapide des complications infectieuses des carences en complément, chez les patients ayant subi une splénectomie avec le syndrome de Wiskott-Aldrich, défauts phagocytaires graves, ainsi que chez les patients présentant un déficit en anticorps à développer une infection, bien que la thérapie de remplacement d'immunoglobuline. L'amoxicilline le plus couramment prescrit ou Dicloxacillin 0,5 et 1,0 g par jour: un autre régime assez efficace sur la base de la réception de l'azithromycine à une dose journalière de 5 mg / kg, mais pas plus de 250 mg, étant donné en une seule étape, les trois premiers jours consécutifs toutes les 2 ned. La prophylaxie recommandée de la pneumonie à Pneumocystis (agent pathogène Pneumocystis carinii ou jiraveci) Lorsque le primaire à long terme ou immunodéficiences des lymphocytes T secondaires, si le taux de lymphocytes CD4 inférieur à 200 cellules / ml chez les enfants de moins de 5 ans, au moins 500 cellules / ml de 2 à 5 ans, moins de 750 cellules / ul 1 an à 2 ans et moins de 1500 cellules / mm pour les enfants jusqu'à 1 an. La prophylaxie est conduite trimetoprimsulfometaksozolom le taux de 160 mg / m2 de surface corporelle du triméthoprime ou 750 mg / m2 et pour sulfometaksozolu jour. La dose quotidienne est divisée en 2 doses et administrée les trois premiers jours de chaque semaine.

La correction de l'immunodéficience (immunocorrection) ne peut être obtenue qu'en utilisant des méthodes spéciales de traitement. Les méthodes d'immunocorrection peuvent être divisées en 3 groupes:

1. Immunorekonstruktsiya - c'est-à-dire, la restauration de l'immunité, généralement par la transplantation de cellules souches hématopoïétiques polypotentes vivants
2. Thérapie de substitution - le remplacement des facteurs d'immunité manquants.
3. La thérapie immunomodulatrice est un effet sur le statut immunitaire d'un organisme qui est perturbé par des mécanismes régulateurs à l'aide d'immunomodulateurs de médicaments capables de stimuler ou d'inhiber l'immunité et l'ensemble ou ses composants individuels.

Les méthodes d'immuno-infection sont basées principalement sur la greffe de moelle osseuse ou sur des cellules souches dérivées du sang du cordon ombilical.

Le but de la transplantation de moelle osseuse chez les patients présentant un déficit immunitaire primaire pour assurer le receveur des cellules hématopoïétiques normales capables de corriger un défaut génétique du système immunitaire.

Depuis les premières greffes de moelle osseuse chez les patients atteints de déficit immunitaire primaire dans le monde, en 1968 étaient plus de 800 ces transplantations ne patients SCID ont survécu environ 80% des bénéficiaires de nefraktsinirovannogo moelle osseuse HLA-identiques et 55% des bénéficiaires haplo la moelle osseuse appauvrie en cellules T. Outre la greffe de moelle osseuse SCID a reçu 45 patients avec le syndrome Omeina survécu 75% des patients recevant HLA-identique donneur de moelle osseuse-SIBS et 41% des patients recevant de la moelle osseuse HLA identique. Survécu également 40 des 56 patients qui ont reçu un syndrome hyper-IgM lié à la TCM X (déficit en ligand CD40).

La variante la plus courante de la thérapie de substitution chez les patients présentant une immunodéficience primaire est l'utilisation d'immunoglobulines allogéniques. Il a été créé à l'origine des immunoglobulines pour une administration intramusculaire, et ces dernières années est devenue l'utilisation dominante d'immunoglobuline pour administration intraveineuse. Ces préparations ne contiennent pas de protéines de ballast, à haute concentration, permettant d'atteindre facilement et rapidement le niveau nécessaire d'IgG chez un patient relativement indolore, sans danger dans le syndrome hémorragique, ont une demi-vie normale d'IgG, causent rarement des effets secondaires. Un inconvénient important est le coût élevé et la technologie complexe de la préparation de ces médicaments. Technique généralisée de l'étranger hypodermique lente 10-16% d'immunoglobuline conçue à l'origine pour une administration intramusculaire; les préparations similaires ne doivent pas contenir de merziolate. L'immunodéficit primaire, dans lequel un traitement par immunoglobuline est indiqué, est indiqué ci-dessous.

Immunodéficits primaires, dans lesquels une thérapie avec des immunoglobulines est indiquée

• Syndromes de carence en anticorps
• Atamaglobulinémie liée à l'X et autosomique récessive.
• OVIN, qui comprend une déficience de ICOS, les récepteurs Baff, CD19, TACI.
• Syndrome Hyper IgM (formes liées à l'X et autosomiques récessives).
• Hypogammaglobulinémie infantile transitoire.
• Carence en sous-classes d'IgG avec ou sans déficit en IgA.
• La carence des anticorps aux niveaux normaux des immunoglobulines
• Immunodéficience primaire combinée