Hypersensibilité aux médicaments: causes, symptômes, diagnostic, traitement

L'hypersensibilité aux médicaments est une réaction d'origine immunitaire. Les symptômes varient de légers à graves et incluent éruption cutanée, anaphylaxie et maladie sérique. Le diagnostic est clinique; les tests cutanés sont informatifs. Le traitement comprend l'arrêt du médicament, l'administration d'antihistaminiques (si indiqué) et parfois une désensibilisation.

L’hypersensibilité médicamenteuse doit être différenciée des effets toxiques et secondaires qui peuvent survenir lors de la prise de médicaments individuels ou de leur combinaison.

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Pathogénèse

Certaines protéines et la plupart des médicaments polypeptidiques (par exemple, l'insuline et les anticorps thérapeutiques) peuvent stimuler directement la production d'anticorps. Cependant, la plupart des médicaments agissent comme des haptènes, qui se lient de manière covalente aux protéines sériques ou cellulaires, y compris celles qui composent les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH). Cette liaison rend ces protéines immunogènes, stimulant la production d'anticorps anti-médicament, une réponse des lymphocytes T contre le médicament, ou les deux. Les haptènes peuvent également se lier directement aux molécules du CMH de classe II, activant ainsi directement les lymphocytes T. Les prohaptènes deviennent des haptènes par des réactions métaboliques; par exemple, la pénicilline elle-même n'est pas un antigène, mais son principal produit de dégradation, l'acide benzylpénicilloïque, peut se combiner aux protéines tissulaires pour former du benzylpénicilloyle (BPO), un déterminant antigénique majeur. Certains médicaments se lient directement aux récepteurs des lymphocytes T (TCR) et les stimulent; la signification clinique de la liaison de non-haptènes aux TCR reste à établir.

On ne sait pas exactement comment se produit la sensibilisation primaire ni comment les mécanismes immunitaires innés sont initialement impliqués, mais une fois qu'un médicament a stimulé la réponse immunitaire, on observe une réactivité croisée avec les médicaments de la même classe et entre eux. Par exemple, les patients sensibilisés à la pénicilline sont très susceptibles de réagir aux pénicillines semi-synthétiques (p. ex., amoxicilline, carbénicilline, ticarcilline), et environ 10 % de ces patients réagiront aux céphalosporines, dont la structure bêta-lactamine est similaire. Cependant, certaines réactivités croisées apparentes (p. ex., entre les antibiotiques sulfamides et les non-antibiotiques) sont plus susceptibles d'être dues à une prédisposition aux réactions allergiques qu'à une réactivité croisée immunitaire spécifique. Ainsi, toute réaction apparente n'est pas allergique; par exemple, l'amoxicilline provoque une éruption cutanée, mais celle-ci n'est pas d'origine immunitaire et n'empêche pas une utilisation ultérieure du médicament.

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Symptômes hypersensibilité aux médicaments

Les symptômes et les signes varient considérablement selon le patient et le médicament, et un même médicament peut provoquer des réactions différentes selon les patients. La manifestation la plus grave est l'anaphylaxie; l'exanthème, l'urticaire et la fièvre sont plus fréquents. Les réactions médicamenteuses persistantes sont rares.

Il existe d'autres syndromes cliniques distinctifs. La maladie sérique débute généralement 7 à 10 jours après l'exposition au médicament et se caractérise par de la fièvre, des arthralgies et une éruption cutanée. Son mécanisme de développement implique la formation de complexes médicament-anticorps et l'activation du complément. Certains patients développent une arthrite sévère, des œdèmes ou des symptômes gastro-intestinaux. Les symptômes sont spontanément résolutifs et durent de 1 à 2 semaines. Les bêta-lactamines et les sulfamides, le fer dextran et la carbamazépine sont les agents responsables les plus fréquents.

L'anémie hémolytique survient lorsqu'un complexe anticorps-médicament-érythrocytes se forme ou lorsqu'un médicament (par exemple, la méthyldopa) altère la membrane des globules rouges, exposant ainsi des antigènes qui induisent la production d'auto-anticorps. Certains médicaments induisent des lésions pulmonaires. La néphrite tubulo-interstitielle est une réaction allergique rénale fréquente; la méthicilline, les antimicrobiens et la cimétidine en sont des causes fréquentes. L'hydralazine et la procaïnamide peuvent provoquer un syndrome pseudo-syphilitique (LES). Ce syndrome est relativement bénin, épargnant les reins et le système nerveux central; le test de dépistage des anticorps antinucléaires est positif. La pénicillamine peut provoquer un LES et d'autres maladies auto-immunes (par exemple, la myasthénie grave).

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Diagnostics hypersensibilité aux médicaments

Le diagnostic est posé lorsque la réaction au médicament se développe rapidement: de quelques minutes à quelques heures après la prise. Cependant, de nombreux patients signalent une réaction tardive d'origine incertaine. Dans certains cas, lorsqu'il n'est pas possible de trouver un médicament de remplacement équivalent (par exemple, la pénicilline dans le traitement de la syphilis), il est nécessaire de réaliser des tests cutanés.

Tests cutanés. En cas d'hypersensibilité de type immédiat (à médiation IgE), les tests cutanés permettent de diagnostiquer les réactions aux bêta-lactamines, au sérum étranger (xénogénique), à certains vaccins et aux hormones polypeptidiques. Cependant, seuls 10 à 20 % des patients réagissant à la pénicilline présentent généralement des tests cutanés positifs. Pour de nombreux médicaments (y compris les céphalosporines), les tests sont peu fiables et, comme ils ne diagnostiquent que l'allergie à médiation IgE, ils ne permettent pas de prédire le développement d'une éruption morbilliforme, d'une anémie hémolytique ou d'une néphrite.

Un test cutané à la pénicilline est nécessaire chez les patients présentant des antécédents d'hypersensibilité immédiate et devant être traités par pénicilline. Le conjugué BPO-polylysine et la pénicilline G sont utilisés avec de l'histamine et une solution saline comme témoins. Un test cutané est d'abord réalisé. Si le patient présente des antécédents de réactions violentes graves, les réactifs doivent être dilués au centuple pour le test initial. Si le test cutané est négatif, un test intradermique peut être réalisé. Si le test cutané est positif, le traitement par pénicilline peut provoquer une réaction anaphylactique. Si le test est négatif, une réaction grave est peu probable, mais pas exclue. Bien que le test cutané à la pénicilline n'induise pas d'hypersensibilité de novo, les patients sont testés immédiatement avant de commencer le traitement par pénicilline.

Lors des tests cutanés pour le sérum xénogénique, les patients sans antécédents d'atopie et n'ayant jamais reçu de préparations à base de sérum de cheval sont d'abord testés par piqûre avec une dilution au 1/10; si le résultat est négatif, 0,02 ml d'une dilution au 1/1000 est injecté par voie intradermique. Chez les patients sensibles, une papule de plus de 0,5 cm de diamètre se forme en 15 minutes. Tous les patients ayant déjà reçu des préparations à base de sérum, qu'ils aient réagi ou non, et présentant des antécédents suspects d'allergie, sont d'abord testés avec une dilution au 1/1000. Un résultat négatif exclut la possibilité d'anaphylaxie, mais ne prédit pas la survenue future d'une maladie sérique.

Autres tests. Les tests de provocation médicamenteuse utilisent des médicaments susceptibles de provoquer des réactions d'hypersensibilité à doses croissantes jusqu'à l'apparition d'une réaction. Ce test semble sûr et efficace lorsqu'il est réalisé sous surveillance. Les tests pour les médicaments hématologiques comprennent les tests directs et indirects à l'antiglobuline. Les tests pour les médicaments provoquant d'autres types d'hypersensibilité (p. ex., RAST, libération d'histamine, dégranulation des mastocytes ou des basophiles, transformation lymphocytaire) sont peu fiables ou expérimentaux.

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Diagnostic différentiel

L’hypersensibilité médicamenteuse doit être différenciée des effets toxiques et secondaires qui peuvent survenir lors de la prise de médicaments individuels ou de leur combinaison.

Traitement hypersensibilité aux médicaments

Le traitement consiste à arrêter le médicament responsable de la réaction; la plupart des symptômes et plaintes disparaissent quelques jours après l'arrêt du médicament. Le traitement symptomatique des réactions aiguës comprend des antihistaminiques pour les démangeaisons, des AINS pour les arthralgies, des glucocorticoïdes pour les réactions plus sévères (p. ex., dermatite exfoliative, bronchospasme) et de l'adrénaline pour l'anaphylaxie. Les affections telles que la fièvre médicamenteuse, les éruptions cutanées non prurigineuses et les réactions légères d'autres organes ne nécessitent pas de traitement (pour le traitement de réactions cliniques spécifiques, voir les autres chapitres de cette publication).

Désensibilisation. Une désensibilisation rapide peut être nécessaire en cas de sensibilité clairement établie et lorsqu'un traitement par ce médicament s'avère indispensable en l'absence d'alternative. Si possible, il est préférable de réaliser la désensibilisation en collaboration avec un allergologue. Cette procédure n'est pas réalisée chez les patients atteints du syndrome de Stevens-Johnson. Avant la désensibilisation, de l' _oxygène, de l'adrénaline et tout autre matériel de réanimation en cas d'anaphylaxie doivent toujours être disponibles.

La désensibilisation repose sur une augmentation progressive de la dose d'allergène administrée toutes les 30 minutes, en commençant par la dose minimale induisant une anaphylaxie subclinique, puis en amenant l'exposition à la dose thérapeutique. L'effet de cette procédure repose sur la présence constante du médicament dans le sérum sanguin et son administration ne doit pas être interrompue; la désensibilisation est suivie d'une dose thérapeutique complète. La réaction d'hypersensibilité est généralement observée 24 à 48 heures après l'arrêt du traitement. Des réactions minimes (par exemple, démangeaisons, éruption cutanée) sont souvent observées pendant la désensibilisation.

Pour la pénicilline, la voie orale ou intraveineuse peut être utilisée; l'administration sous-cutanée ou intramusculaire est déconseillée. Si le test intradermique est positif, 100 unités (ou µg)/ml sont injectées par voie intraveineuse dans un ballonnet de 50 ml (soit 5 000 unités au total) très lentement pour la première fois. En l'absence de symptômes, le débit d'administration est progressivement augmenté jusqu'à ce que le ballonnet soit complètement vide en 20 à 30 minutes. La procédure est ensuite répétée avec une concentration de 1 000 ou 10 000 unités/ml, puis la dose thérapeutique complète est administrée. Si des symptômes allergiques apparaissent pendant la procédure, le débit d'administration doit être réduit et le patient doit recevoir un traitement médicamenteux approprié. Si le test de dépistage de la pénicilline est positif ou si le patient a présenté des réactions allergiques sévères, la dose initiale doit être plus faible.

Pour la désensibilisation per os, la dose initiale est de 100 unités (µg); elle est doublée toutes les 15 minutes jusqu'à 400 000 unités (dose 13). Le médicament est ensuite administré par voie parentérale et, si des symptômes allergiques apparaissent, ils sont traités par des antianaphylactiques appropriés.

Pour le triméthoprime-sulfaméthoxazole et la vancomycine, la même technique est utilisée que pour la pénicilline.

Pour le sérum xénogénique. Si le test cutané au sérum xénogénique est positif, le risque d'anaphylaxie est très élevé. Si un traitement par sérum est nécessaire, il doit être précédé d'une désensibilisation. Les tests cutanés permettent de déterminer la dose initiale appropriée pour la désensibilisation, et la dose la plus faible obtenue à partir d'une série de dilutions (concentration à laquelle il n'y a pas ou très peu de réaction) est sélectionnée. 0,1 ml de cette solution est injecté par voie sous-cutanée ou intraveineuse lente; la voie intraveineuse, bien que non conventionnelle, nécessite une surveillance médicale jusqu'à l'obtention de la concentration et du débit thérapeutiques. En l'absence de réaction dans les 15 minutes, la dose est doublée après 15 minutes pour atteindre 1 ml de sérum non dilué. Cette dose est répétée par voie intramusculaire, et si aucune réaction n'apparaît dans les 15 minutes suivantes, la dose complète est administrée. En cas de réaction, le traitement peut encore être possible; la dose est réduite, des antihistaminiques sont prescrits, comme pour l'urticaire aiguë, puis la dose est très légèrement augmentée.

Prévoir

Avec le temps, l'hypersensibilité diminue. Les IgE sont présentes chez 90 % des patients dans l'année suivant une réaction allergique, et seulement chez 20 à 30 % après 10 ans. Chez les patients ayant des antécédents d'anaphylaxie, les anticorps dirigés contre le médicament persistent plus longtemps. Il convient de rappeler aux patients allergiques aux médicaments d'éviter de prendre le médicament et de porter un bracelet d'identification ou d'alerte; leur dossier médical doit toujours être annoté en conséquence.

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