Hémochromatose primaire: causes, symptômes, diagnostic, traitement

L'hémochromatose primaire est une maladie congénitale caractérisée par une accumulation importante de fer, entraînant des lésions tissulaires. La maladie ne se manifeste cliniquement qu'après l'apparition de lésions organiques, souvent irréversibles. Les symptômes incluent faiblesse, hépatomégalie, pigmentation bronzée de la peau, perte de libido, arthralgie, manifestations de cirrhose, diabète et cardiomyopathie. Le diagnostic repose sur la mesure du fer sérique et des tests génétiques. Le traitement repose sur une série de phlébotomies.

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Épidémiologie

La maladie est autosomique récessive; la fréquence de la forme homozygote en Europe du Nord est de 1:200 et celle de la forme hétérozygote de 1:8. La maladie est rare en Asie et en Afrique. Les patients atteints d'hémochromatose clinique sont homozygotes dans 83 % des cas.

La maladie ne se manifeste généralement pas avant l'âge mûr. Chez 80 à 90 % des personnes, au moment de l'apparition des symptômes, les réserves totales en fer sont supérieures à 10 %.

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Causes hémochromatose primaire

Presque toutes les hémochromatoses primaires sont causées par une mutation du gène HFE. Les hémochromatoses primaires non associées à HFE sont rares et comprennent la maladie de la ferroportine, l'hémochromatose juvénile et les très rares hémochromatoses néonatales, l'hypotransferrinémie et l'acéruloplasminémie. Les conséquences cliniques d'une surcharge en fer sont similaires pour tous les types de maladies.

Plus de 80 % des hémochromatoses liées au gène HFE sont causées par la mutation homozygote C282Y ou la mutation hétérozygote combinée C282Y/H63D. Le mécanisme de la surcharge en fer est une absorption accrue du fer par le tube digestif. L'hepcidine, un peptide récemment identifié et synthétisé par le foie, contrôle ce mécanisme d'absorption. L'hepcidine associée à un gène HFE normal prévient l'absorption excessive et l'accumulation de fer chez les personnes en bonne santé.

Dans cette pathologie, la teneur totale en fer de l'organisme peut atteindre 50 g, contre environ 2,5 g chez la femme et 3,5 g chez l'homme. Le dépôt de fer dans les organes catalyse la production de radicaux hydroxyles libres et réactifs.

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Symptômes hémochromatose primaire

Le fer s'accumulant dans de nombreux organes et tissus, les symptômes peuvent être multiorganiques ou systémiques. Chez la femme, une faiblesse et des symptômes systémiques apparaissent précocement; chez l'homme, la cirrhose ou le diabète sont des manifestations initiales fréquentes de l'hémochromatose. L'hypogonadisme est fréquent chez les deux sexes et peut entraîner diverses manifestations. L'hépatopathie est la complication la plus fréquente et évolue généralement vers une cirrhose. Dans 20 à 30 % des cas, elle se transforme en carcinome hépatocellulaire. Une insuffisance cardiaque se développe chez 10 à 15 % des patients non traités, une pigmentation cutanée sévère chez 90 %, un diabète et ses complications potentielles (néphropathie, rétinopathie, neuropathie) chez 65 %, et une arthropathie chez 25 à 50 %.

Hémochromatose juvénile

Maladie autosomique récessive rare causée par une mutation du gène HJV qui perturbe la transcription de la protéine hémojuvéline. Elle survient principalement chez les adolescents. Le taux de ferritine est supérieur à 1 000 et la saturation de la transferrine est supérieure à 90 %. Les symptômes et signes incluent une hépatomégalie progressive et un hypogonadisme hypogonadotrope.

Diagnostics hémochromatose primaire

Une hémochromatose est suspectée en présence de symptômes typiques, notamment en cas de dysfonctionnement hépatique inexpliqué, et chez les patients ayant des antécédents familiaux. Les symptômes n'apparaissant qu'après une lésion tissulaire, il est souhaitable d'établir un diagnostic avant l'apparition des symptômes (ce qui est souvent difficile). En cas de suspicion d'hémochromatose, le fer sérique, la saturation de la transferrine sérique et la ferritine sérique sont dosés, et des analyses génétiques sont réalisées.

Le taux de fer sérique est élevé (> 300 mg/dL). La saturation de la transferrine sérique est généralement > 50 %, et souvent > 90 %. La ferritine sérique est élevée. Le test génétique est le test diagnostique de référence. D'autres mécanismes de surcharge en fer, comme une hémolyse congénitale (p. ex., drépanocytose, thalassémie), doivent être exclus. Le statut ferrique hépatique peut être mesuré par IRM à haute intensité. L'évolution d'une cirrhose aggravant le pronostic, une biopsie hépatique est recommandée chez les patients présentant une ferritine sérique inexpliquée (p. ex., > 1 000), en tenant compte de l'âge auquel la ferritine peut augmenter et de l'élévation des enzymes hépatiques, susceptible de la diminuer. Le statut ferrique hépatique peut confirmer les dépôts tissulaires de fer. Les parents au premier degré des patients atteints d'hémochromatose primaire doivent être examinés. Dans plus de 95 % des cas, les gènes C282Y et H63D sont déterminés.

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Traitement hémochromatose primaire

La phlébotomie est une méthode simple permettant d'éliminer l'excès de fer dans la plupart des cas, prolongeant ainsi la survie sans prévenir le développement d'un carcinome hépatocellulaire. Une fois le diagnostic posé, environ 500 ml de sang (environ 250 mg de fer) sont exfusés chaque semaine jusqu'à normalisation du taux de fer sérique et une saturation de la transferrine inférieure à 50 %. Une phlébotomie hebdomadaire peut être nécessaire pendant plusieurs années. Une fois le taux de fer normalisé, d'autres phlébotomies sont réalisées pour maintenir la saturation de la transferrine sous 30 %. Le traitement du diabète, des troubles cardiaques, de la dysfonction érectile et d'autres manifestations secondaires est indiqué.