Comment la leucémie myéloblastique aiguë est-elle traitée?

Stratégie générale pour le traitement de la leucémie myéloïde aiguë

En hématologie moderne, le traitement des leucémies, y compris la leucémie aiguë myéloblastique, doit être réalisé dans des hôpitaux spécialisés selon des programmes stricts. Ce programme (protocole) comprend une liste d'examens diagnostiques et un calendrier précis de leur mise en œuvre. Une fois le diagnostic terminé, le patient reçoit le traitement prévu par ce protocole, en respectant scrupuleusement le calendrier et l'ordre des étapes thérapeutiques. Actuellement, plusieurs groupes de recherche de premier plan dans le monde analysent le diagnostic et le traitement de la leucémie aiguë myéloblastique chez l'enfant dans le cadre d'études multicentriques. Il s'agit des groupes de recherche américains CCG (Children's Cancer Group) et POG (Pediatric Oncology Group), du groupe anglais MRC (Medical Research Council), du groupe allemand BFM (Berlin-Frankfurt-Münster), du groupe japonais CCLG (Children's Cancer and Leukemia Study Group), du groupe français LAME (Leucémie Aique Myéloblastique de l'Enfant) et de l'AIEOP (Associazione Italiana Ematologia ed Oncologia Pediatric), entre autres. Les résultats de leurs recherches constituent les principales sources de connaissances modernes sur le diagnostic, le pronostic et le traitement de la leucémie myéloïde aiguë chez les enfants.

L’objectif principal du traitement est l’éradication du clone leucémique avec restauration ultérieure de l’hématopoïèse normale.

La première étape est l'induction de la rémission. Pour le pronostic, il est important d'évaluer la sensibilité au traitement après la période d'induction. L'évaluation finale, selon la plupart des protocoles, est réalisée après deux cycles de traitement.

Le traitement post-rémission doit comporter au moins trois blocs. Il peut s'agir d'une chimiothérapie seule ou d'une chimiothérapie suivie d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues ou allogéniques. Certains protocoles thérapeutiques incluent un traitement d'entretien. Un élément important est la prévention et le traitement des lésions du SNC par administration intrathécale de cytostatiques, un traitement systémique à haute dose et parfois une irradiation crânienne. Le principal médicament utilisé pour le traitement intrathécal de la leucémie myéloïde aiguë est la cytosine arabinoside; certains protocoles utilisent également la prednisolone et le méthotrexate.

Le traitement moderne de la leucémie myéloïde aiguë doit être différencié, c'est-à-dire varier en intensité (et donc en toxicité) selon le groupe à risque. De plus, le traitement doit être aussi spécifique que possible.

Thérapie d'induction

Le traitement cytotoxique de la leucémie myéloïde aiguë entraîne une myélosuppression transitoire mais sévère, associée à un risque élevé d'infections et de complications hémorragiques. Le spectre des cytostatiques efficaces contre la leucémie myéloïde aiguë est relativement restreint. Les principaux médicaments sont la cytosine arabinoside, les anthracyclines (daunorubicine, mitoxantrone, idarubicine), l'étoposide et la thioguanine.

Classiquement, l'induction de la rémission de la leucémie aiguë myéloïde s'effectue sur sept jours. Pendant ces sept jours, le patient reçoit de la cytosine-arabinoside à une dose de 100 à 200 mg/(m² ^x jour), associée à de la daunorubicine à une dose de 45 à 60 mg/(m² ^x jour) pendant trois jours. La plupart des protocoles reposent sur ce schéma classique « 7 + 3 », auquel peuvent être ajoutés de la thioguanine, de l'étoposide ou d'autres médicaments. Grâce à ces schémas thérapeutiques, la rémission est obtenue chez 90 % des patients.

Entre 1989 et 1993, le CCG a mené une étude auprès de 589 enfants atteints de leucémie aiguë myéloïde. Cette étude a démontré l'intérêt d'une induction dans le cadre d'un schéma thérapeutique intensif. Ce schéma thérapeutique consiste à induire deux cycles identiques de 4 jours, espacés de 6 jours. Chaque cycle comprend de la cytosine arabinoside, de la daunorubicine, de l'étoposide et de la thioguanine. La nécessité de répéter le traitement à intervalles réguliers, quels que soient les paramètres hématopoïétiques, est due au fait que les cellules leucémiques qui étaient hors de la phase mitotique lors du premier cycle y entreront au début du second cycle et seront exposées à l'effet cytotoxique des agents chimiothérapeutiques. L'avantage d'une induction intensive est une augmentation fiable de la SSE, de 27 % à 42 % chez les patients ayant reçu le même traitement dans le cadre du schéma thérapeutique standard. Le CCG a maintenant publié les données d'une étude pilote sur l'induction intensive du temps à l'aide d'idarubicine, montrant les avantages de ce médicament dans le traitement d'induction chez les enfants.

Français Le groupe MRC dans l'étude AML-9 (1986) a montré les avantages d'un traitement d'induction prolongé (une induction de 5 jours avec daunorubicine, cytosine arabinoside et thioguanine a été comparée à une induction de 10 jours). Malgré un taux de décès par toxicité plus élevé (21 contre 16 %), le taux d'obtention d'une rémission était plus élevé dans le groupe de traitement prolongé. L'étude suivante de ce groupe - AML-10 - a inclus 341 enfants. Le traitement d'induction dans AML-10 était basé sur des doses standard de cytosine arabinoside et de daunorubicine avec l'ajout d'un médicament T - étoposide ou thioguanine, selon le groupe de randomisation. L'induction dans AML-12 (529 enfants ont été inclus dans l'étude) consistait en un schéma ADE (cytosine arabinoside + daunorubicine + étoposide), et dans l'autre groupe de randomisation, en un schéma AME (cytosine arabinoside + mitoxantrone + étoposide). La rémission dans les deux études était de 92 %, le taux de mortalité dans les groupes d'induction et de leucémie aiguë myéloïde résistante était de 4 % chacun. Le taux de rémission dans les deux groupes du protocole AML-12 (ADE et AME) était pratiquement identique: 90 et 92 %. Au début des années 1990, la survie sans maladie (DSS) dans la leucémie aiguë myéloïde est passée de 30 à 50 %; depuis 1995 (protocole AML-12), ce chiffre est de 66 %.

L'induction selon le protocole du groupe d'étude LAME consiste en des doses standard de cytosine arabinoside et de mitoxantrone (dose totale de 60 mg/m2 ⁾, une rémission a été obtenue chez 90 % des patients.

En Russie, les protocoles du groupe BFM sont les plus connus. Jusqu'en 1993, le traitement d'induction consistait en un traitement par ADE (cytosine arabinoside + daunorubicine + étoposide). Selon le protocole AML-BFM-93 (l'étude inclut 471 enfants), le traitement d'induction était le même dans un groupe de randomisation: ADE; dans l'autre groupe, il consistait en cytosine arabinoside, étoposide et idarubicine. Le taux de rémission chez l'ensemble des patients était de 82,2 %. Il a été démontré que l'introduction de l'idarubicine augmentait significativement la réduction des blastes chez les patients au 15e jour suivant le début du traitement d'induction, mais cela n'affectait pas la fréquence de rémission et la survie sans maladie, qui étaient similaires dans ces groupes.

Thérapie post-induction

La plupart des protocoles de traitement post-rémission impliquent deux cycles ou plus de cytostatiques. En règle générale, au moins un cycle de polychimiothérapie repose sur de fortes doses de cytosine arabinoside (1 à 3 g/m² ^en une seule administration). D'autres médicaments sont l'étoposide et/ou les anthracyclines (idarubicine ou mitoxantrone).

Les protocoles les plus efficaces comprennent trois blocs de chimiothérapie post-rémission, dont certains sont administrés selon un schéma thérapeutique intensif et/ou en utilisant des doses élevées de cytosine arabinoside.

Greffe de cellules souches hématopoïétiques

Le traitement moderne de la leucémie aiguë myéloblastique repose sur la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) pour certaines catégories de patients. Il existe deux types de greffe fondamentalement différents: allogénique et autologue.

La greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques est une méthode efficace, mais hautement toxique, de traitement antileucémique. L'effet antileucémique de l'allo-GCSH est assuré par le conditionnement par chimiothérapie ablative et l'effet immunologique du « greffon contre leucémie », l'envers du syndrome du greffon contre l'hôte. Depuis 1990, une amélioration des résultats thérapeutiques a été constatée chez les enfants ayant bénéficié d'une induction de rémission standard basée sur l'utilisation de cytosine arabinoside et d'anthracyclines, d'un traitement de consolidation et, en présence d'un donneur HLA-identique apparenté, d'une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques. La greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques est la méthode la plus efficace pour prévenir les rechutes. Cependant, lors de la première rémission de la leucémie aiguë myéloïde, elle n'est indiquée que chez les patients à haut risque.

Comparé à la transplantation allogénique, le rôle de la transplantation autologue dans la prévention des rechutes n’est pas aussi évident.

Traitement de la leucémie aiguë promyélocytaire

Selon l'EAB, l'option M est un type particulier de leucémie aiguë myéloïde. Elle est présente dans toutes les régions du monde, mais prédomine significativement dans certaines. Parmi tous les cas de leucémie aiguë myéloblastique aux États-Unis et en Europe, la leucémie aiguë promyélocytaire représente 10 à 15 %, contre environ un tiers en Chine et jusqu'à 46 % en Amérique latine. Le principal lien entre la pathogénèse et le signe diagnostique de la leucémie aiguë promyélocytaire est la translocation t(15;17) (q22;ql2) avec formation du gène chimérique PML-RARa. Sur le plan clinique, la coagulopathie est prédominante (CIVD et hyperfibrinolyse étant également probables), et peut s'aggraver sous chimiothérapie, entraînant une mortalité élevée par syndrome hémorragique en début de traitement (20 %). Les facteurs pronostiques défavorables comprennent la leucocytose initiale (le nombre de leucocytes dépasse 10x10 ⁹ /l) et l'expression de CD56 sur les promyélocytes leucémiques.

Au cours des 20 dernières années, le pronostic des patients atteints de leucémie aiguë promyélocytaire est passé d'une « probabilité élevée de décès » à une « probabilité élevée de guérison ». L'introduction de l'acide tout-trans-rétinoïque (ATRA) dans le traitement a contribué le plus à ces changements. L'ATRA est un agent différenciateur pathognomonique qui supprime la transcription de PML-RARa, interrompt la voie de leucémogenèse et initie la maturation des promyélocytes atypiques en granulocytes in vivo et in vitro. L'utilisation de l'ATRA en induction permet d'obtenir une rémission chez 80 à 90 % des patients atteints de leucémie aiguë promyélocytaire de novo. L'ATRA élimine les manifestations de coagulopathie et n'entraîne pas d'aplasie hématopoïétique, ce qui réduit le risque de saignement et de sepsis en début de traitement. La dose standard d'ATRA est de 45 mg/(m² ^x jour). La possibilité de réduire la dose du médicament sans en altérer l'efficacité a été démontrée.

La plupart des patients obtiennent une rémission grâce à une monothérapie par ATRA, mais sans traitement complémentaire, la maladie récidive presque systématiquement dans les six premiers mois. La meilleure stratégie consiste à associer l'ATRA à une chimiothérapie d'induction. L'induction par l'acide tout-trans rétinoïque associé aux anthracyclines, plusieurs cycles de consolidation à base d'anthracyclines et un traitement d'entretien à faible dose avec ou sans ATRA ont montré une survie sans récidive (SSE) de 75 à 85 % à 5 ans chez l'adulte. L'utilisation simultanée d'ATRA en induction et d'une chimiothérapie assure une survie sans récidive plus élevée que l'utilisation séquentielle de médicaments. Le traitement d'entretien réduit également le risque de rechute, et l'augmentation de la dose d'anthracyclines en induction et d'ATRA en consolidation peut améliorer les résultats thérapeutiques des patients à haut risque.

Les résultats des études sur l’efficacité du traitement de la leucémie aiguë promyélocytaire chez les enfants n’ont pas encore été publiés, cependant, la nature de la maladie et les principes du traitement sont les mêmes dans tous les groupes d’âge.

Quel est le pronostic de la leucémie myéloïde aiguë?

La compréhension actuelle du pronostic de la leucémie myéloïde aiguë est la suivante: dans le groupe « bon pronostic », la probabilité de survie à 5 ans est de 70 % ou plus, la probabilité de rechute est inférieure à 25 %; dans le groupe « pronostic intermédiaire », la survie est de 40 à 50 %, la rechute survient chez 50 % des patients; la catégorie « mauvais pronostic » est caractérisée par une forte probabilité de rechute (plus de 70 %) et une faible probabilité de survie à 5 ans - moins de 25 %.