Cyclosporine

La cyclosporine est un endécapeptide cyclique, lipophile et neutre, isolé pour la première fois en 1970 à partir de deux souches de champignons Tolypocladium inflatum et Cylindrocarpon lucidum lors du développement de nouveaux médicaments antifongiques.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Les indications Cyclosporine

Recommandé lorsque les autres ARMM sont inefficaces.

Inconvénients du médicament:

• fréquence élevée d’effets secondaires;
• la nécessité d’une surveillance fréquente en laboratoire pendant le traitement;
• incidence élevée d’interactions médicamenteuses indésirables.

[ 5 ]

Pharmacodynamique

La cyclosporine, grâce à ses propriétés lipophiles, a la capacité de diffuser dans le cytoplasme à travers la membrane cellulaire, où elle se lie à des protéines spécifiques de 17 kD (peptidyl-propyl cistransisomérase), appelées « cyclophilines ». Cette famille d'enzymes (également appelées rotamases) joue un rôle important dans la mise en œuvre de l'activité fonctionnelle de nombreuses cellules. La présence de cyclophilines non seulement dans les lymphocytes, mais aussi dans diverses cellules dépourvues d'activité immunitaire, permet d'expliquer certains effets toxiques du médicament, mais pas les raisons de l'effet spécifique de la cyclosporine sur la synthèse des cytokines. De plus, la cyclosporine affecte l'activité fonctionnelle de plusieurs protéines nucléaires (NF-AT, AP-3, NF-kB), participant à la régulation de la transcription des gènes, les cytokines. La cyclosporine se lie à la sous-unité catalytique de la sérine/thréonine phosphatase (calcineurine), qui fonctionne comme un complexe dépendant du calcium et de la calmoduline.

Les principales cellules cibles de la cyclosporine sont les lymphocytes T CD4 (auxiliaires), dont l'activation est à la base du développement de la réponse immunitaire. Parallèlement, la grande efficacité et la faible toxicité de la cyclosporine sont déterminées par sa capacité à bloquer sélectivement les premiers stades de l'activation des lymphocytes T calcium-dépendants médiée par le complexe TCR, interrompant ainsi le processus de transduction du signal d'activation sans affecter les stades ultérieurs de la différenciation cellulaire. Il a été établi que la cyclosporine inhibe sélectivement l'expression des gènes (c-myc, srs) impliqués dans l'activation précoce des lymphocytes T et la transcription de l'ARNm de certaines cytokines, notamment l'IL-2, l'IL-3, l'IL-4 et l'IF-y. Un point d'application important de la cyclosporine est le blocage partiel de l'expression des récepteurs membranaires de l'IL-2 sur les lymphocytes T. Tout cela entraîne un ralentissement de la prolifération des lymphocytes T CD4 médiée par les effets paracrines et autocrines de ces cytokines. La suppression de la synthèse des cytokines par les lymphocytes T CD4 activés entraîne à son tour la suppression de la prolifération dépendante des cytokines des lymphocytes T cytotoxiques et a un effet indirect sur l'activité fonctionnelle d'autres cellules du système immunitaire impliquées dans la mise en œuvre de son activité fonctionnelle: lymphocytes B, cellules phagocytaires mononucléaires et autres cellules présentatrices d'antigènes (CPA), mastocytes, éosinophiles et cellules tueuses naturelles. De plus, il existe des preuves de la capacité de la cyclosporine à supprimer directement l'activation des lymphocytes B, à inhiber la chimiotaxie des phagocytes mononucléaires, la synthèse de TNF-α, et dans une moindre mesure d'IL-1, et à supprimer l'expression des antigènes du CMH de classe II sur les membranes des CPA. Ce dernier effet est probablement davantage lié à l'effet de la cyclosporine sur la synthèse d'IFN-γ, d'IL-4 et de FIO qu'à l'effet direct du médicament sur les membranes cellulaires.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Pharmacocinétique

Principaux paramètres pharmacocinétiques de la cyclosporine chez l'homme.

• Le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale est de 2 à 4 heures.
• La biodisponibilité orale est de 10 à 57 %.
• La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 90 %.
• La liaison aux érythrocytes est d'environ 80 %.
• Le taux métabolique est d’environ 99 %.
• La demi-vie est de 10 à 27 heures.
• La principale voie d’excrétion est la bile.

En raison de la variabilité de l’absorption, il est recommandé de surveiller les concentrations sériques (ou sanguines totales) de cyclosporine à l’aide d’un dosage radio-immunologique.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Dosage et administration

Le médicament cyclosporine ne doit pas être prescrit aux patients présentant une insuffisance rénale, une hypertension artérielle sévère, des maladies infectieuses et des néoplasmes malins.

Avant de commencer le traitement, effectuez un examen clinique et de laboratoire détaillé: détermination de l'activité enzymatique hépatique, concentration de bilirubine, de potassium et de magnésium, d'acide urique, profil lipidique sérique, analyse générale d'urine.

Commencez le traitement avec une dose du médicament ne dépassant pas 3 mg/kg par jour, en deux prises.

Augmenter la dose jusqu'à la dose optimale de 0,5 à 1,0 mg/kg par jour, selon l'efficacité (évaluée après 6 à 12 semaines) et la tolérance. La dose maximale ne doit pas dépasser 5 mg/kg par jour.

Évaluer la pression artérielle et la créatinine sérique (établir la valeur de référence en utilisant au moins deux déterminations avant traitement) toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois de traitement, puis toutes les 4 semaines.

Si le taux de créatinine augmente de plus de 30 %, réduisez la dose du médicament de 0,5 à 1,0 mg/kg par jour pendant 1 mois.

Si la créatinine diminue de 30 %, poursuivre le traitement par ciclosporine. Si elle continue d'augmenter de 30 %, arrêter le traitement. Si la créatinine diminue de 10 % par rapport à la valeur initiale, reprendre le traitement.

Évitez l’association avec des médicaments qui affectent la concentration de cyclosporine dans le sang.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Utiliser Cyclosporine pendant la grossesse

La cyclosporine n’est pas recommandée pendant la grossesse et l’allaitement.

Contre-indications

La cyclosporine est contre-indiquée en cas d’hypersensibilité, de cancer, de maladies infectieuses, de dysfonctionnement d’organes tels que les reins et le foie, d’hypertension, de taux élevés d’acide urique et de potassium dans le sang, de grossesse et d’allaitement.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Effets secondaires Cyclosporine

Comparée à d'autres médicaments immunosuppresseurs, la ciclosporine entraîne généralement moins d'effets secondaires immédiats et tardifs, principalement liés au développement de complications infectieuses et de tumeurs malignes. Parallèlement, le traitement par ciclosporine peut entraîner l'apparition de complications spécifiques, la plus grave étant l'atteinte rénale.

• Cardiovasculaire: hypertension artérielle.
• SNC: maux de tête, étourdissements, insomnie, dépression, migraine, anxiété, troubles de la concentration, etc.
• Dermatologiques: hirsutisme, hypertrichose, purpura, troubles de la pigmentation, angio-œdème, cellulite, dermatite, peau sèche, eczéma, folliculite, prurit, urticaire, destruction des ongles.
• Endocrinien/métabolique: hypertriglycéridémie, irrégularités menstruelles, douleurs mammaires, thyrotoxicose, bouffées de chaleur, hyperkaliémie, hyperuricémie, hypoglycémie, augmentation/diminution de la libido.
• Gastro-intestinal: nausées, diarrhée, hyperplasie gingivale, douleurs abdominales, dyspepsie; constipation, sécheresse buccale, dysphagie, œsophagite, ulcère gastrique, gastrite, gastro-entérite.
• Rénal: dysfonctionnement/néphropathie, augmentation de la créatinine de plus de 50 %.
• Pulmonaire: infections des voies respiratoires supérieures, toux, dyspnée, sinusite, bronchospasme, hémoptysie.
• Appareil génito-urinaire: leucorrhée, nycturie, polyurie.
• Hématologiques: anémie, leucopénie.
• Neuromusculaire: paresthésies, tremblements, crampes des membres inférieurs, arthralgies, fractures osseuses, myalgies, neuropathie, raideur, faiblesse.
• Oeil: déficience visuelle, cataracte, conjonctivite, douleur oculaire.
• Infections.

[ 22 ], [ 23 ]

Surdosage

Les symptômes d’un surdosage de cyclosporine coïncident avec les effets secondaires.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]