Causes de la tuberculose

La famille des Mycobacteriaceae, de l'ordre des Actinomycetales, comprend un seul genre, Mycobacterium. En 1975, ce genre comptait environ 30 espèces, et en 2000, ce nombre approchait déjà la centaine. La plupart des espèces de mycobactéries sont classées comme des micro-organismes saprophytes, largement répandus dans l'environnement.

Le groupe des parasites obligatoires est insignifiant, mais son importance pratique est considérable et dépend des espèces responsables de la tuberculose chez l'homme et l'animal. Certains pensent que les ancêtres des mycobactéries pathogènes pour l'homme étaient d'anciennes mycobactéries du sol.

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Taxonomie des mycobactéries

Toutes les mycobactéries sont divisées en celles pathogènes pour l’homme et opportunistes.

En microbiologie clinique, plusieurs approches sont utilisées pour classer les mycobactéries:

• par la vitesse et la température optimale de croissance, la capacité à former des pigments;
• pour les complexes cliniquement significatifs.

Les espèces de mycobactéries responsables de la tuberculose sont regroupées au sein du complexe M. tuberculosis, qui comprend M. tuberculosis, M. bovis, M. bovis BCG, M. africanum, M. microti et M. canettii. Récemment, M. pinnipedii et M. sarrae, phylogénétiquement apparentés à M. microti et M. bovis, y ont été ajoutés.

Les autres mycobactéries responsables de diverses mycobactérioses sont classées comme mycobactéries non tuberculeuses. On distingue les complexes suivants de ce groupe: M. avium, composé de M. avium, M. intracellulare et M. scrofulaceum; M. fortuitum, incluant les sous-espèces M. fortuitum et M. chelonae; et M. terrae, incluant M. terrae, M. triviale et M. nonchromogenicum. Les groupes les plus importants sont M. leprae, agent pathogène de la lèpre, ainsi que M. ulcerans, agent pathogène des lésions ulcéreuses de Buruli.

Cette classification regroupe les espèces de mycobactéries ayant la même signification clinique, lorsque leur différenciation plus fine n'est pas essentielle. Des méthodes biologiques, biochimiques et moléculaires sont utilisées pour identifier les espèces au sein de groupes et de complexes.

La classification des mycobactéries non tuberculeuses basée sur les différences culturelles a été développée par Runyon en 1959. Selon elle, 4 groupes de mycobactéries sont distingués.

Groupe I - mycobactéries photochromogènes

Ce groupe comprend des mycobactéries qui ne sont pas pigmentées lorsqu'elles sont cultivées à l'obscurité, mais acquièrent une pigmentation jaune vif ou jaune-orange après exposition à la lumière. Les souches potentiellement pathogènes appartenant à ce groupe sont M. asiaticum, M. kansasii, M. marinum et M. simiae. Parmi les mycobactéries de ce groupe, on trouve des mycobactéries à croissance rapide (M. marinum) et des mycobactéries à croissance lente (M. asiaticum, M. kansasii). La température optimale de croissance varie de 25 ^° C pour M. simiae, 32-33 ^° C pour M. marinum et 37 ^° C pour M. asiaticum.

L'espèce la plus importante sur le plan clinique dans notre pays est M. kansasii, présente dans les plans d'eau. La souche M. kansasii (M. luciflavum) est responsable de maladies chez l'homme. Elle se développe en milieu œuf sous forme de colonies rugueuses ou lisses, à une température optimale de 37 ^° C. Morphologiquement, la bactérie est de longueur moyenne. Deux variantes de M. kansasii ont été décrites à ce jour: orange et blanche. Introduite chez le cobaye, M. kansasii provoque des infiltrations et une compaction des ganglions lymphatiques régionaux.

Groupe II - mycobactéries scotochromogènes (du grec scotos - obscurité)

Ce groupe comprend les mycobactéries qui produisent des pigments dans l'obscurité. Leur croissance dure de 30 à 60 jours. Ce groupe comprend M. aquae (M. gordonae) et M. scrofulaceum.

M. scrofulaceum est considérée comme une espèce potentiellement pathogène. Sur milieu œuf, les bactéries de cette espèce se développent sous forme de colonies lisses ou rugueuses de couleur orange. Morphologiquement, les mycobactéries sont en forme de bâtonnets, courts ou longs. Elles se développent à une température de 25 à 37 ^° C. Chez l'enfant, elles provoquent des lésions des ganglions lymphatiques et des poumons.

M. aquae (M. gordonae) est classée comme mycobactérie saprophyte scotochromogène. Elle se développe en colonies orange dans un milieu œuf à une température de 25 à 37 °C. Morphologiquement, les mycobactéries sont en forme de bâtonnet et de longueur moyenne (> 5 μm). On les trouve dans les plans d'eau.

Groupe III - mycobactéries non photochromogènes

Ce groupe comprend des mycobactéries non pigmentées ou de couleur jaune pâle qui ne s'intensifie pas à la lumière. Leur croissance dure 2 à 3 ou 5 à 6 semaines. Parmi elles, on trouve: M. avium, M. intracellulare, M. xenopi, M. terrae, M. gastri, M. hattey et M. bruiiense.

Les mycobactéries aviaires (M. avium) se développent sur milieu Lowenstein-Jensen sous forme de colonies pigmentées ou faiblement pigmentées à 37 ^° C et 45 ^° C. Morphologiquement, ce sont des bâtonnets de longueur moyenne. Elles peuvent être pathogènes pour l'homme et certains animaux de laboratoire et domestiques (par exemple, les porcs). On les trouve dans l'eau et le sol.

M. xenopi est isolé chez un crapaud. Les jeunes cultures se développent sous forme de colonies non pigmentées. Un pigment jaune apparaît plus tard. Morphologiquement, ce sont de longs bâtonnets filiformes. Ils se développent à une température de 40 à 45 ^° C. Ils sont conditionnellement pathogènes pour l'homme.

M. terrae a été isolée pour la première fois à partir de radis. Elle pousse sur milieu Lowenstein-Jensen et forme des colonies sans pigment. La température optimale de croissance est de 37 ^° C. Morphologiquement, elle est représentée par des bâtonnets de longueur moyenne, saprophytes.

Groupe IV - mycobactéries à croissance rapide

Les mycobactéries appartenant à ce groupe se caractérisent par une croissance rapide (jusqu'à 7 à 10 jours). Elles se développent sous forme de colonies pigmentées ou non, le plus souvent sous forme R. Une bonne croissance est observée pendant 2 à 5 jours à une température de 25 ^° C. Ce groupe comprend les mycobactéries potentiellement pathogènes M. fortuitum, ainsi que les mycobactéries saprophytes telles que M. phlei, M. smegmatis, etc. M. fortuitum présente une croissance visible sur milieu œuf entre 2 et 4 jours sous forme de « rosette ». Morphologiquement, les mycobactéries sont représentées par de courts bâtonnets. Sur milieu Lowenstein-Jensen, elles peuvent absorber le vert malachite et devenir vertes. Elles sont répandues dans la nature.

La classification de Runyon s'est avérée très pratique pour identifier les types de mycobactéries les plus courants. Cependant, la découverte de nouvelles espèces et l'émergence d'un nombre croissant de formes intermédiaires de mycobactéries compliquent leur classement dans l'un ou l'autre des groupes de Runyon.

M. tuberculosis est une formation évolutive récente. Récemment, on a observé une tendance à diviser M. tuberculosis en groupes ou familles. Les souches les plus importantes sont celles appartenant à la famille Beijing, qui se distinguent par leur comportement clonal et leur capacité à provoquer des micro-épidémies de tuberculose.

Morphologie des mycobactéries

Les mycobactéries sont de fines cellules en forme de bâtonnet, caractérisées par leur résistance à l'acide et à l'alcool (à l'un des stades de croissance), et sont aérobies. Colorées selon la méthode de Gram, elles sont faiblement Gram positives. Les mycobactéries sont immobiles et ne forment pas de spores. Les conidies ou capsules sont absentes. Sur milieu nutritif dense, leur croissance est lente ou très lente: à température optimale, des colonies visibles apparaissent après 2 à 60 jours. Les colonies sont roses, orange ou jaunes, surtout à la lumière. Le pigment ne diffuse pas. La surface des colonies est généralement mate (type S) ou rugueuse (type R). Les mycobactéries se développent souvent sous forme de colonies muqueuses ou ridées. Sur milieu liquide, les mycobactéries se développent en surface. Le film sec et délicat s'épaissit avec le temps, devient rugueux et ridé, puis prend une teinte jaunâtre. Le bouillon reste transparent et une croissance diffuse peut être obtenue en présence de détergents. Dans les microcolonies de M. tuberculosis (c'est-à-dire aux premiers stades), des structures ressemblant à des cordons se forment - une caractéristique associée au facteur cordon.

Lorsqu'elles sont colorées à la fuchsine phéniquée, les mycobactéries tuberculeuses apparaissent comme de fines tiges légèrement incurvées de couleur rouge framboise, contenant un nombre variable de granules.

La longueur des mycobactéries est d'environ 1 à 10 µm et leur largeur de 0,2 à 0,7 µm. On trouve parfois des variantes courbées ou torsadées. Les micro-organismes, isolés, en paires ou en groupes, se détachent nettement sur le fond bleu des autres composants de la préparation. Les cellules bactériennes sont souvent disposées selon le chiffre romain « V ».

La préparation peut également révéler des formes altérées du pathogène résistantes à l'acide coccoïde, des structures sphériques arrondies ou mycéliennes. Dans ce cas, une réponse positive doit être confirmée par des méthodes complémentaires.

La structure de la paroi cellulaire des mycobactéries

La paroi cellulaire des mycobactéries est la plus complexe par rapport aux autres procaryotes.

Alors que les bactéries à Gram négatif possèdent deux membranes, la paroi cellulaire des mycobactéries est constituée de plusieurs couches, dont certaines contiennent des sucres et se caractérisent par une composition relativement constante. Les couches externes, de composition chimique variable, sont principalement constituées de lipides, principalement des acides mycoliques et leurs dérivés. En règle générale, ces couches ne sont pas visibles au microscope électronique. La structure principale de la paroi cellulaire est constituée de glycanes peptidiques réticulés – une couche dense aux électrons. La couche d'arabinogalactane répète la couche de glycanes peptidiques, formant ainsi le stroma polysaccharidique de la paroi cellulaire. Elle présente des points de connexion avec la couche de glycanes peptidiques et des structures permettant la fixation des acides mycoliques et de leurs dérivés.

Les acides mycoliques sont présents sous forme de sulfolipides libres et de facteur cord, dont la présence à la surface cellulaire est associée à la formation caractéristique de colonies de M. tuberculosis sous forme de flagelles. Le caractère unique et le rôle clé des acides mycoliques dans l'organisation structurale et la physiologie des mycobactéries en font une excellente cible pour la thérapie étiotrope.

La couche glycolipidique est appelée « mycosides » et est parfois comparée à une microcapsule. Les mycosides sont structurellement et fonctionnellement similaires aux lipopolysaccharides de la membrane externe des bactéries Gram-négatives, mais n'ont pas leur agressivité; néanmoins, ils sont toxiques et (comme le facteur cord et les sulfolipides) provoquent la formation de granulomes.

La membrane cellulaire et les couches de la paroi cellulaire sont traversées de canaux ou pores, parmi lesquels on peut distinguer les pores passifs à courte durée de vie, assurant une diffusion contrôlée des substances, et les canaux à durée de vie plus longue, assurant un transport des substances dépendant de l'énergie.

Le lipoarabinomannane est un autre composant de la paroi cellulaire mycobactérienne. Il est ancré à la membrane plasmique, pénètre la paroi cellulaire et en ressort à sa surface. À cet égard, il est similaire aux acides lipotéichoïques des bactéries Gram-positives ou à l'antigène O lipopolysaccharidique des bactéries Gram-négatives. Les fragments terminaux du lipoarabinomannane, principalement ses radicaux mannose, inhibent de manière non spécifique l'activation des lymphocytes T et des leucocytes dans le sang périphérique. Cela entraîne une perturbation de la réponse immunitaire aux mycobactéries.

Variabilité et formes d'existence des mycobactéries

La persistance bactérienne revêt une importance pathogénique particulière. Des expériences en laboratoire in vitro et in vivo ont montré que les médicaments bactéricides isoniazide et pyrazinamide ne tuent les mycobactéries qu'en phase de reproduction. Si les mycobactéries sont en phase de faible activité métabolique (c'est-à-dire que la croissance bactérienne est presque totalement suspendue et que les bactéries peuvent être qualifiées de « dormantes »), les médicaments bactéricides ne les affectent pas. Cet état est généralement qualifié de dormant, et les micro-organismes sont dits persistants. Les persistants ne sont pas sensibles aux médicaments chimiothérapeutiques, c'est-à-dire qu'ils se comportent comme des micro-organismes résistants. En fait, ils peuvent conserver une sensibilité aux médicaments.

Les médicaments chimiothérapeutiques, ainsi que les facteurs du système immunitaire de l'hôte, stimulent fortement la transition des cellules mycobactériennes vers un état de dormance. Les formes persistantes peuvent persister dans les lésions pendant des mois, voire des années. Durant cette période, les mycobactéries peuvent se transformer en formes L. Sous cette forme, les mycobactéries présentent une activité métabolique extrêmement faible, visant principalement à augmenter l'épaisseur de la paroi cellulaire et de la matrice extracellulaire, empêchant ainsi la simple diffusion des substances. De plus, les mycobactéries accumulent du matériel génétique, ce qui augmente la probabilité de recréer une cellule fonctionnelle lorsque les conditions sont favorables. La détection des formes L par les méthodes microbiologiques classiques est difficile.

Si les mycobactéries dormantes retrouvent une activité métabolique et commencent à se multiplier pendant la chimiothérapie, elles meurent rapidement. Une fois la chimiothérapie terminée, ces mycobactéries « réactivées » continuent de se multiplier et provoquent une rechute de la maladie. Ceci explique la justification des chimiothérapies longues et du recours ultérieur à des traitements prophylactiques courts, généralement saisonniers, de chimioprophylaxie.

Physiologie des mycobactéries

Chez les procaryotes, les mycobactéries sont les leaders incontestés de la synthèse de composés organiques complexes. Leur métabolisme est probablement le plus flexible, offrant la variabilité nécessaire à leur survie, tant dans l'environnement extérieur que dans le macroorganisme. À ce jour, plus de 100 réactions enzymatiques ont été décrites, démontrant la nature ramifiée et complexe du métabolisme mycobactérien. Pour synthétiser les composés finaux ou assurer les fonctions physiologiques nécessaires chez les mycobactéries, des voies métaboliques parallèles peuvent être mises en œuvre en fonction de la disponibilité du substrat, de l'environnement chimique et de l'apport des composants nécessaires aux cycles respiratoires (ions métalliques, pression partielle d'oxygène, dioxyde de carbone, etc.).

Propriétés biochimiques des mycobactéries

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Métabolisme des lipides

Les lipides de la paroi cellulaire, qui constituent jusqu'à 60 % de la masse sèche de la cellule, déterminent les propriétés tinctoriales, physiologiques et écologiques non standard des mycobactéries.

Les lipides spécifiques des mycobactéries décrits à ce jour sont divisés en 7 groupes principaux selon leurs caractéristiques structurelles:

1. dérivés d'acides gras de glucides (principalement le tréhalose - facteur cordon):
2. phosphatidyl myoinositol mannosides:
3. dérivés d'acides gras de peptides;
4. Glycosides N-acylpeptides - mycosides C;
5. esters d'acides gras de phthiocérols;
6. mycosides A, B. G;
7. mycolates de glycérol.

Les lipides des groupes 4 à 6 ne se trouvent que dans les mycobactéries.

Parmi les plus uniques, il convient de noter les acides tuberculostéarique et tuberculopalmitique, qui sont des précurseurs des acides mycoliques.

Les acides mycoliques sont un groupe d'acides gras de haut poids moléculaire, dont la chaîne peut atteindre 84 atomes de carbone. La structure de la chaîne principale est déterminée par la position systématique du micro-organisme et ses conditions de croissance. Leur faible réactivité assure une résistance chimique élevée de la paroi cellulaire des mycobactéries. Les mycolates inhibent le clivage enzymatique de la paroi cellulaire et les réactions radicalaires.

Le facteur cordon est classé comme un lipide du groupe 1. Il est associé à une forte toxicité des mycobactéries et à une virulence élevée.

Les lipides tensioactifs, ou sulfolipides, jouent un rôle important dans l'adaptation intracellulaire des mycobactéries. Associés au facteur cordon, ils forment des complexes membranotropes cytotoxiques.

Le lipoarabinomannane est un mélange hétérogène de lipopolysaccharides de haut poids moléculaire: polymères ramifiés d'arabinose et de mannose avec des dérivés diacylglycérol d'acides palmitique et tuberculostéarique.

Les mycosides C sont des glycolipides peptidiques qui forment la membrane externe des mycobactéries. On peut les observer au microscope électronique comme une zone transparente à la périphérie des cellules. Les mycosides sont des composés spécifiques à chaque espèce. Les propriétés antigéniques des mycobactéries dépendent de leur type.

La composition quantitative et qualitative des composés lipidiques des mycobactéries est dynamique et dépend de l'âge des cellules, de la composition du milieu nutritif et des caractéristiques physicochimiques de l'environnement. Les jeunes cellules mycobactériennes commencent à former une paroi cellulaire en synthétisant des lipopolysaccharides à chaînes aliphatiques relativement courtes. À ce stade, elles sont très vulnérables et accessibles au système immunitaire. À mesure que la paroi cellulaire se développe et que des lipides de haut poids moléculaire se forment, les mycobactéries acquièrent résistance et indifférence dans leurs interactions avec le système immunitaire.

Métabolisme des glucides

La source de carbone la plus préférée des mycobactéries est le glycérol.

Les glucides les plus importants sont l'arabinose, le mannose et le maltose, qui représentent plus de la moitié de tous les saccharides. De plus, le tréhalose, le glucose, le fructose, le galactose, le rhamnose et d'autres saccharides jouent un rôle dans l'activité vitale de la cellule. Dans ce cas, la synthèse s'effectue par les voies de l'hydrolase et de l'aldolase. La voie du pyruvate est utilisée pour synthétiser le glycogène. L'arabinose et le mannose participent à la formation d'importants composés structuraux. La voie des pentoses phosphates, qui oxyde le glucose, est utilisée pour produire de l'énergie. Elle est assurée par les enzymes malate, isocitrate et succinate déshydrogénases, ce qui confère une certaine souplesse au système respiratoire.

La voie du glyoxylate, utilisée par les mycobactéries pour incorporer les acides gras libres accumulés lors de leur croissance dans le cycle de l'acide tricarboxylique, est unique. Ce cycle a attiré l'attention des chercheurs comme mécanisme possible de la chimiotaxie mycobactérienne pendant la persistance.

Métabolisme de l'azote et des acides aminés

Le taux d'utilisation des nitrates, nitrites et hydroxylamines par les mycobactéries peut être utilisé pour identifier les espèces. Les mycobactéries privilégient l'asparagine comme source d'azote. La synthèse des acides aminés est un processus dépendant de l'énergie et assurée par un groupe d'enzymes qui permettent l'utilisation d'autres composés d'acides aminés, comme le glutamate.

Activité nitrite et nitrate réductase

Mycobacterium tuberculosis peut former de l'adénosine triphosphate (ATP) en transférant des électrons le long d'une chaîne de transporteurs se terminant par NO₃- _plutôt que par O₂ _. Ces réactions réduisent NO₃ _en NH₃ _dans les quantités nécessaires à la synthèse des acides aminés, des purines et des bases pyrimidiques. Ceci est réalisé par l'action séquentielle des nitrates et nitrites réductases.

Activité catalase et peroxydase

La catalase prévient l'accumulation de peroxyde d'hydrogène, formé lors de l'oxydation aérobie des flavoprotéines réduites. L'activité enzymatique dépend du pH du milieu et de la température. À 56 °C, la catalase est inactive. Il existe des tests d'appartenance au complexe pathogène des mycobactéries, basés sur la thermolabilité de la catalase.

Il est connu que 70 % des souches de Mycobacterium tuberculosis résistantes à l’isoniazide perdent leur activité catalase et peroxydase.

L'activité peroxydase et catalase est réalisée par le même complexe enzymatique.

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Vitamines et coenzymes

M. tuberculosis contient des vitamines B (riboflavine, pyridoxine, cyanocobalamine, thiamine), des vitamines C et K, de l'acide para-aminobenzoïque, des acides pantothénique et nicotinique, de la biotine et de l'acide folique.

Métabolisme, nutrition et respiration des mycobactéries

Dans des conditions normales et favorables, Mycobacteria tuberculosis est aérobie stricte et mésophile, c'est-à-dire qu'elle se développe en présence d'oxygène et à une température comprise entre 30 et 42 ^° C, idéalement à 37 ^° C. Dans des conditions extérieures défavorables et/ou un manque d'oxygène, Mycobacteria tuberculosis se manifeste comme microaérophile, voire anaérobie. Dans ce cas, son métabolisme subit des modifications importantes.

_{En termes de consommation d'oxygène et de développement des systèmes d'oxydases, les mycobactéries sont similaires aux champignons. La vitamine K9} sert de lien entre la NADH déshydrogénase et le cytochrome b dans le système de transfert du genre Mycobacterium. Ce système cytochrome ressemble à celui des mitochondries. Il est sensible au dinitrophénol, tout comme chez les organismes supérieurs.

Le type de respiration décrit n'est pas la seule source de formation d'ATP. Outre l'O₂ terminal, les mycobactéries peuvent utiliser des chaînes respiratoires qui transfèrent des électrons et aboutissent à des nitrates (NO₃- ₎^. La réserve du système respiratoire des mycobactéries est le cycle du glyoxylate.

La respiration anoxique (endogène), qui se produit dans une atmosphère dont la concentration en oxygène est inférieure à 1 %, est stimulée par des composés azotés, qui réduisent l'oxydation du pyruvate ou du tréhalose.

Croissance et reproduction des mycobactéries

Mycobacterium tuberculosis se reproduit extrêmement lentement: la période de doublement est de 18 à 24 heures (les bactéries normales se divisent toutes les 15 minutes). Par conséquent, pour obtenir une croissance visible de colonies typiques, il faut au moins 4 à 6 semaines. L’une des raisons de la lenteur de la reproduction des mycobactéries est leur forte hydrophobicité, qui complique la diffusion des nutriments. Il est plus probable que ce phénomène soit d’origine génétique et associé à une structure mycobactérienne plus complexe. On sait, par exemple, que la plupart des bactéries possèdent plusieurs copies de l’opéron de l’acide ribonucléique ribosomal (ARNr). Les mycobactéries à croissance lente (M. tuberculosis, M. leprae) possèdent une copie de l’opéron, tandis que celles à croissance rapide (M. smegmatis) n’en possèdent que deux.

En culture en milieu liquide, les mycobactéries se développent à la surface. Le film sec et délicat s'épaissit avec le temps, devient rugueux et ridé, et prend une teinte jaunâtre, souvent comparée à l'ivoire. Le bouillon reste transparent et une croissance diffuse ne peut être obtenue qu'en présence de détergents, comme le Tween-80. Dans les microcolonies (c'est-à-dire aux premiers stades), des structures ressemblant à des faisceaux se forment – une caractéristique associée au facteur cordon de M. tuberculosis.

Génétique des mycobactéries

Le genre Mycobacterium est génétiquement très diversifié. Contrairement à de nombreuses mycobactéries saprophytes et non tuberculeuses, Mycobacterium tuberculosis ne contient pas d'inclusions extrachromosomiques (par exemple, des plasmides). Toute la diversité des propriétés de Mycobacterium tuberculosis est déterminée par son chromosome.

Le génome du complexe M. tuberculosis est extrêmement conservateur. Ses représentants présentent une homologie d'ADN de 85 à 100 %, tandis que l'ADN des autres espèces de mycobactéries n'est homologue à celui de M. tuberculosis que de 4 à 26 %.

Les représentants du genre Mycobacteria possèdent des génomes de grande taille par rapport aux autres procaryotes: 3,1 à 4,5 x10 ⁹ Da. Cependant, les génomes des espèces pathogènes sont plus petits que ceux des autres mycobactéries (chez M. tuberculosis: 2,5 x10 ⁹ Da). L’agent causal classique de la tuberculose humaine, M. tuberculosis, possède plus de gènes que M. africanum et M. bovis, qui ont perdu une partie de leur matériel génétique au cours de l’évolution.

En 1998, la séquence nucléotidique du chromosome de la souche H37Rv de M. tuberculosis a été publiée. Sa longueur est de 4 411 529 paires de bases. Le chromosome de la bactérie tuberculosis est une structure en anneau. Il contient environ 4 000 gènes codant pour des protéines, ainsi que 60 composants d'ARN fonctionnels codant pour: un opéron d'ARN ribosomique unique, l'ARN 10Sa, participant à la dégradation des protéines avec un ARN matriciel atypique, 45 ARN de transport (ARNt) et plus de 90 lipoprotéines.

Plus de 20 % du génome est occupé par des gènes du métabolisme des acides gras de la paroi cellulaire, notamment les acides mycoliques et les polypeptides acides riches en glycine (familles PE et PPE), codés respectivement par des régions polymorphes du génome PGRS (séquence répétitive polymorphe riche en GC) et MPTR (répétitions majeures en tandem polymorphes) (cinquième et quatrième anneaux de la carte chromosomique génomique). La variabilité de ces régions génomiques assure des différences entre les antigènes et la capacité d'inhiber la réponse immunitaire. Le génome de Mycobacterium tuberculosis contient de nombreux gènes contrôlant les facteurs de virulence.

Mycobacterium tuberculosis synthétise tous les composants nécessaires au métabolisme: acides aminés essentiels, vitamines, enzymes et cofacteurs. Comparée à d’autres bactéries, M. tuberculosis présente une activité accrue des enzymes de lipogenèse. Deux gènes codent des protéines de type hémoglobine qui agissent comme des protecteurs antioxydants ou des pièges à oxygène cellulaire excédentaire. Ces caractéristiques facilitent l’adaptation rapide de Mycobacterium tuberculosis aux changements brusques des conditions environnementales.

Une caractéristique distinctive du génome du complexe M. tuberculosis est son grand nombre de séquences d'ADN répétitives. Ainsi, le chromosome de M. tuberculosis H37Rv contient jusqu'à 56 copies d'éléments IS (séquences d'insertion), qui assurent le polymorphisme de l'ADN de Mycobacterium tuberculosis. La plupart d'entre eux, à l'exception de l'élément IS6110, sont inchangés. Les chromosomes de diverses souches de Mycobacterium tuberculosis contiennent généralement de 5 à 20 copies d'IS6110, mais certaines souches ne possèdent pas cet élément. Outre les éléments IS, le génome contient plusieurs types de courtes répétitions nucléotidiques (PGRS et MPTR), ainsi que des répétitions directes DR (Direct Repeat), situées dans la région DR et séparées par des séquences variables – les espaceurs (le sixième anneau sur la carte chromosomique). Les différences dans le nombre de copies et la localisation sur le chromosome de ces éléments génétiques sont utilisées pour différencier les souches de Mycobacterium tuberculosis en épidémiologie moléculaire. Les schémas les plus avancés de génotypage des mycobactéries reposent sur la détection du polymorphisme génomique induit par l'élément IS6110, ainsi que par les DR et leurs espaceurs. Il est caractéristique que la divergence des espèces de M. tuberculosis soit généralement due à des recombinaisons entre des copies de l'élément IS6110, flanquant des gènes différents.

Deux prophages, phiRv1 et phiRv2, ont été découverts dans le génome H37Rv. Comme le site polymorphe Dral, ils sont probablement associés à des facteurs de pathogénicité, car ces régions du génome diffèrent des régions similaires des souches avirulentes de M. tuberculosis H37Ra et de M. bom BCG. Des régions du génome (gènes mutT et ogt) responsables de l'augmentation du taux de mutation et de l'adaptation de Mycobacteria tuberculosis en conditions de culture ont été identifiées. La découverte de gènes déclencheurs de la dormance de Mycobacteria tuberculosis a modifié le concept d'infection tuberculeuse latente.

Étude du polymorphisme des gènes codant pour la catalase, la peroxydase et la sous-unité A de l'ADN gyrase. Trois groupes génotypiques ont été identifiés dans le complexe M. tuberculosis. Le plus ancien (du point de vue de l'évolution) est le groupe I: M. africanum, M. bovis, M. tuberculosis et M. microti. Les groupes II et III comprennent différentes souches de M. tuberculosis, qui se sont répandues dans certaines régions géographiques. Un comportement clonal est caractéristique des groupes I et II, et les souches du groupe III provoquent extrêmement rarement des maladies de masse. Les familles génétiques de M. tuberculosis, appelées Haarlem, Africa et Philippine, sont répandues dans différentes régions du monde.

La famille Beijing occupe une place particulière, identifiée pour la première fois dans des préparations histologiques de tissus pulmonaires de patients de la banlieue de Pékin entre 1956 et 1990. À ce jour, des souches de cette famille ont été découvertes dans des pays d'Asie, en Afrique du Sud, dans les Caraïbes et aux États-Unis. La propagation de ce génotype dans différents territoires est déterminée par les caractéristiques ethniques de la population autochtone et des migrants. Récemment, des données ont été obtenues sur la propagation de souches du génotype SI/Beijing dans le nord-ouest de la partie européenne de la Russie (Saint-Pétersbourg) et dans les régions de Sibérie.

Résistance mycobactérienne

Au cours de leur évolution, les mycobactéries de la tuberculose ont développé divers mécanismes pour surmonter ou inactiver les facteurs environnementaux défavorables. Premièrement, il s'agit d'une paroi cellulaire puissante. Deuxièmement, il s'agit de capacités métaboliques étendues. Elles sont capables d'inactiver de nombreuses toxines et substances cellulaires (peroxydes, aldéhydes, etc.) qui détruisent la membrane cellulaire. Troisièmement, il s'agit de la plasticité morphologique, qui consiste en la transformation des mycobactéries (formation de formes L de cellules dormantes). En termes de stabilité, après les bactéries sporulées, elles occupent une place prépondérante dans le règne des procaryotes.

L'agent pathogène reste viable à l'état sec jusqu'à 3 ans. Chauffées, les mycobactéries de la tuberculose peuvent supporter des températures nettement supérieures à 80 °C. Aujourd'hui, on pense que les mycobactéries de la tuberculose présentes dans les expectorations restent viables lorsque celles-ci sont bouillies à découvert pendant 5 minutes.

Mycobacterium tuberculosis est résistant aux acides organiques et inorganiques, aux bases, à de nombreux oxydants, ainsi qu'à plusieurs substances antiseptiques et déshydratantes qui ont un effet néfaste sur d'autres micro-organismes pathogènes. Mycobacterium est résistant aux effets des alcools et de l'acétone.

Il est à noter que les produits à base d'ammonium quaternaire ne présentent pas d'activité antituberculeuse. Dans certaines conditions, des concentrations de radicaux chlore et oxygène allant jusqu'à 0,5 % n'ont pas non plus d'effet néfaste sur les mycobactéries responsables de la tuberculose. Cela implique l'impossibilité d'utiliser ces produits pour stériliser les expectorations et autres matériels biologiques infectés.

Mycobacterium tuberculosis est insensible à la lumière diffuse du soleil et peut survivre dans l'environnement extérieur pendant plus d'un an sans perdre sa viabilité. Le rayonnement ultraviolet à ondes courtes a un effet bactéricide universel sur tous les micro-organismes. Cependant, en conditions réelles, lorsque Mycobacterium tuberculosis est en suspension sous forme d'agglomérats cellulaires avec des particules de poussière, sa résistance au rayonnement ultraviolet augmente.

Le taux de survie élevé des mycobactéries de la tuberculose contribue à la propagation extrêmement large de cette infection au sein de la population, quelles que soient les conditions climatiques. Cependant, ce n'est pas le seul facteur contribuant à la mondialisation du problème: les mycobactéries de la tuberculose peuvent persister longtemps dans l'organisme humain et se réactiver à intervalles illimités.

La localisation de la mycobactérie de la tuberculose à l'intérieur des macrophages assure une stabilité suffisante du substrat, compte tenu de la « longévité » des phagocytes mononucléaires et de la durée de réplication mycobactérienne, ainsi que de son isolement des effecteurs de l'immunité humorale. Parallèlement, l'agent pathogène sélectionne un biotope inacceptable pour la plupart des micro-organismes en raison de son potentiel de dangerosité. Cette symbiose est assurée par plusieurs mécanismes adaptatifs des mycobactéries.

Le processus de lésion et de parasitisme des macrophages se présente comme suit: pénétration de mycobactéries dans le macrophage sans son activation; suppression de la formation de phagolysosomes ou leur transformation en une zone confortable pour les bactéries; percée des phagosomes dans le cytoplasme avec inactivation des facteurs antimicrobiens; interférence dans l'activité vitale de la cellule; affaiblissement de la sensibilité des macrophages aux signaux d'activation des lymphocytes T; réduction de la fonction de présentation d'antigène des macrophages et affaiblissement associé des réactions des lymphocytes T cytotoxiques configurés pour détruire les cellules infectées.

Bien entendu, les caractéristiques de la paroi cellulaire jouent un rôle important pour garantir cette protection, tout comme les capacités métaboliques et fonctionnelles. Au premier contact avec les mycobactéries, le système immunitaire du macroorganisme est incapable d'activer l'immunité humorale, de neutraliser et d'éliminer rapidement la cellule de l'organisme, car les chaînes aliphatiques mobiles de la paroi mycobactérienne ne permettent pas d'évaluer les structures de surface du pathogène et de transmettre les informations nécessaires à la synthèse de l'ensemble d'anticorps nécessaire.

La forte hydrophobicité des mycobactéries assure des contacts non spécifiques, c'est-à-dire indépendants des récepteurs, avec les macrophages. En formant un phagosome autour de la cellule mycobactérienne, le macrophage l'intègre à lui-même. Les complexes mycosides et lipoarabinomannanes de surface peuvent être reconnus par les récepteurs, mais les signaux déclenchés par leur intermédiaire n'activent pas ou peu les macrophages. Par conséquent, la phagocytose ne s'accompagne pas de libération de formes radicalaires d'oxygène et d'azote. On pense que ce phénomène est plus caractéristique des souches virulentes de M. tuberculosis qui, grâce aux caractéristiques structurelles du lipoarabinomannane, initient une phagocytose « non agressive ». D'autres récepteurs des macrophages, notamment CD14 et les récepteurs du composant C3 du complément (CR1-CR3), participent également à la reconnaissance de M. tuberculosis.

Après avoir pénétré à l'intérieur du macrophage, la mycobactérie comprend un certain nombre de mécanismes qui empêchent la formation du phagolysosome: la production d'ammonium, qui alcalinise le milieu à l'intérieur du phagosome, la synthèse de sulfolipides, conduisant à la formation d'une charge négative à la surface du phagosome, ce qui empêche la fusion du phagosome et du lysosome.

Si un phagolysosome se forme, la mycobactérie, grâce à sa puissante enveloppe cireuse, est capable d'arrêter les réactions radicalaires provoquées par les substances bactéricides des phagocytes. L'ammonium alcalinise le milieu, bloquant l'activité des enzymes lysosomales, et les sulfolipides neutralisent les protéines cationiques membranotropes. De plus, les mycobactéries tuberculeuses produisent des enzymes hautement actives à activité catalase et peroxydase, qui entrent en compétition avec les systèmes peroxydasiques des macrophages et inactivent simultanément les hydroperoxydes lysosomals. Tout cela augmente la résistance des mycobactéries au stress oxydatif.

Une adaptation supplémentaire des mycobactéries consiste à utiliser des composés ferreux des macrophages pour leurs systèmes enzymatiques et à bloquer leurs fonctions immunospécifiques. Les macrophages constituent l'un des principaux réservoirs de fer, dont l'excès s'accumule sous forme de ferritine. La teneur en fer des macrophages alvéolaires est 100 fois supérieure à celle des monocytes sanguins, ce qui contribue certainement à leur colonisation par les mycobactéries de la tuberculose.

Les mycobactéries exercent des effets toxiques sur les macrophages par l'intermédiaire d'endotoxines et de facteurs non spécifiques. Ces deux facteurs affectent principalement le système respiratoire des macrophages, les mitochondries. Les endotoxines comprennent les arabinolipides mycoliques, qui inhibent la respiration mitochondriale. Les toxines non spécifiques comprennent les produits de la synthèse de la partie lipidique de la cellule mycobactérienne – les acides phthiène et phthionique – qui provoquent un découplage de la phosphorylation oxydative. Dans ces conditions, l'augmentation des processus métaboliques ne s'accompagne pas d'une synthèse adéquate d'ATP. Les cellules hôtes commencent à souffrir d'une carence énergétique, ce qui entraîne une inhibition de leur activité vitale, puis une cytolyse et une apoptose.

Il est possible que certains facteurs de pathogénicité se forment uniquement à l'intérieur des cellules infectées, comme c'est le cas d'autres bactéries qui privilégient un mode de vie intracellulaire. Par exemple, les salmonelles, qui parasitent les macrophages, expriment en outre plus de 30 gènes. Malgré la description complète du génome de la mycobactérie de la tuberculose, 30 % des codons sont liés à des protéines aux propriétés inconnues.

Résistance des mycobactéries aux médicaments

D'un point de vue clinique, la sensibilité d'un micro-organisme aux médicaments détermine si une chimiothérapie standard avec le médicament indiqué peut être utilisée pour traiter la maladie causée par la souche isolée. La résistance « prédit l'échec du traitement avec le médicament testé ». En d'autres termes, l'utilisation d'une chimiothérapie standard produisant une concentration systémique de médicament habituellement efficace dans des conditions normales ne supprime pas la prolifération des « micro-organismes résistants ».

En microbiologie, la définition de la sensibilité ou de la résistance aux médicaments repose sur une approche populationnelle, impliquant différents degrés de résistance d'un pool (ensemble hétérogène) de cellules microbiennes. La résistance aux médicaments est évaluée à l'aide de caractéristiques quantitatives, telles que la concentration minimale inhibitrice (CMI). Par exemple, à la CMI-90, 90 % des micro-organismes meurent (concentration bactériostatique). Ainsi, la résistance doit être comprise comme le degré de résistance d'une partie de la population microbienne, qui prédétermine l'échec du traitement dans la plupart des cas. Il est généralement admis que 10 % des souches résistantes parmi l'ensemble de la population microbienne d'un patient peuvent avoir un effet pathogène. En phthisiobactériologie, pour les antituberculeux de première intention, ce chiffre est de 1 % (soit 20 unités formant colonie – UFC). Une telle partie de la population microbienne est capable de remplacer la population initiale en un mois et de former une lésion. Pour les antituberculeux de deuxième intention, le critère de résistance est une augmentation de 10 % de la population microbienne.

Le développement d'une résistance aux médicaments chez les micro-organismes est associé à la sélection en présence d'un antibiotique et à la survie préférentielle d'une partie de la population microbienne dotée de mécanismes de protection contre l'agent antibactérien. Chaque population contient un petit nombre de cellules mutantes (généralement 106-109 ^{)résistantes} à un médicament particulier. Lors d'une chimiothérapie, les cellules microbiennes sensibles meurent et les cellules résistantes se multiplient. Par conséquent, les cellules sensibles sont remplacées par des cellules résistantes.

Les mycobactéries présentent initialement une résistance naturelle élevée à de nombreux médicaments antibactériens à large spectre, mais différentes espèces présentent des spectres et des degrés de sensibilité différents.

La véritable résistance naturelle est comprise comme une caractéristique permanente spécifique à l'espèce des micro-organismes associée à l'absence de cible pour l'action d'un antibiotique ou à l'inaccessibilité de la cible en raison de la faible perméabilité initiale de la paroi cellulaire, de l'inactivation enzymatique de la substance ou d'autres mécanismes.

La résistance acquise est la capacité de souches individuelles à rester viables à des concentrations d'antibiotiques qui inhibent la croissance de la majeure partie de la population microbienne. Dans tous les cas, l'acquisition d'une résistance est déterminée génétiquement: apparition de nouvelles informations génétiques ou modification du niveau d'expression de ses propres gènes.

Actuellement, divers mécanismes moléculaires de résistance de Mycobacterium tuberculosis ont été découverts:

• inactivation des antibiotiques (inactivation enzymatique), par exemple par les β-lactamases;
• modification de la cible d'action (changement de la configuration spatiale de la protéine dû à une mutation de la région correspondante du génome):
• hyperproduction de la cible, entraînant une modification du rapport agent-cible et la libération d'une partie des protéines de maintien de la vie des bactéries;
• élimination active du médicament de la cellule microbienne (efflux) due à l'activation des mécanismes de défense contre le stress:
• modifications des paramètres de perméabilité des structures externes de la cellule microbienne, bloquant la capacité de l'antibiotique à pénétrer dans la cellule;
• inclusion d'un « shunt métabolique » (voie métabolique de contournement).

Outre l'impact direct sur le métabolisme des cellules microbiennes, de nombreux médicaments antibactériens (benzylpénicilline, streptomycine, rifampicine) et d'autres facteurs défavorables (biocides du système immunitaire) conduisent à l'apparition de formes altérées de mycobactéries (protoplastes, formes L) et transfèrent également les cellules à un état dormant: l'intensité du métabolisme cellulaire diminue et la bactérie devient insensible à l'action de l'antibiotique.

Tous les mécanismes engendrent différents degrés de résistance, conférant une résistance à différentes concentrations de médicaments chimiothérapeutiques. L'apparition d'une résistance bactérienne ne s'accompagne donc pas toujours d'une diminution de l'efficacité clinique de l'antibiotique. Pour évaluer l'efficacité et le pronostic du traitement, il est important de connaître le degré de résistance.

À l'heure actuelle, pour chaque antituberculeux de première intention et pour la plupart des médicaments de réserve, au moins un gène a été identifié. Des mutations spécifiques conduisent au développement de variants résistants des mycobactéries. Compte tenu de la large distribution de la résistance aux médicaments chez les mycobactéries, un taux de mutation élevé in vivo est important, supérieur à celui in vitro.

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Types de résistance aux médicaments des mycobactéries

On distingue la résistance primaire et la résistance acquise aux médicaments. Les micro-organismes présentant une résistance primaire comprennent les souches isolées chez des patients n'ayant pas reçu de traitement spécifique ou ayant reçu des médicaments pendant un mois ou moins. S'il est impossible de clarifier l'utilisation de médicaments antituberculeux, on parle de « résistance initiale ».

La résistance primaire aux médicaments revêt une importance clinique et épidémiologique majeure. Par conséquent, pour une évaluation correcte, il est nécessaire de ne pas administrer de chimiothérapie à un patient récemment diagnostiqué avec une tuberculose avant l'examen microbiologique du matériel diagnostique. La fréquence de la résistance primaire aux médicaments est calculée comme le rapport entre le nombre de patients nouvellement diagnostiqués présentant une résistance primaire et le nombre total de patients nouvellement diagnostiqués ayant subi un test de sensibilité aux médicaments au cours de l'année. Si une souche résistante est isolée chez un patient au cours d'un traitement antituberculeux administré pendant un mois ou plus, la résistance est considérée comme acquise. La fréquence de la résistance primaire aux médicaments caractérise l'état épidémiologique de la population de pathogènes de la tuberculose.

La résistance acquise aux médicaments chez les patients nouvellement diagnostiqués résulte d'un échec thérapeutique (mauvais choix des médicaments, non-respect du schéma thérapeutique, réduction des doses, approvisionnement irrégulier et mauvaise qualité des médicaments). Ces facteurs entraînent une diminution de la concentration systémique des médicaments dans le sang et de leur efficacité, tout en déclenchant simultanément des mécanismes de défense des cellules mycobactériennes.

À des fins épidémiologiques, la fréquence des cas déjà traités est calculée. À cette fin, les patients inscrits pour un retraitement après une chimiothérapie infructueuse ou une rechute sont pris en compte. Le rapport entre le nombre de cultures de Mycobacterium tuberculosis résistantes et le nombre de souches testées pour la pharmacorésistance au cours de l'année parmi les patients de ce groupe au moment de leur inscription est calculé.

Dans la structure de la résistance aux médicaments de Mycobacterium tuberculosis, on distingue les éléments suivants:

Monorésistance: résistance à l’un des médicaments antituberculeux, la sensibilité aux autres médicaments est préservée. En cas de traitement complexe, la monorésistance est rarement détectée, généralement à la streptomycine (dans 10 à 15 % des cas chez les patients nouvellement diagnostiqués).

La polyrésistance est une résistance à deux médicaments ou plus.

La multirésistance aux médicaments est une résistance simultanée à l'isoniazide et à la rifampicine (indépendamment de la présence d'une résistance à d'autres médicaments). Elle s'accompagne généralement d'une résistance à la streptomycine, etc. Actuellement, la multirésistance des agents pathogènes de la tuberculose est devenue un phénomène épidémiologiquement dangereux. Les calculs montrent que la détection d'agents pathogènes multirésistants dans plus de 6,6 % des cas (parmi les patients nouvellement diagnostiqués) nécessite une modification de la stratégie du Programme national de lutte contre la tuberculose. Selon les données de surveillance de la multirésistance, la fréquence de la multirésistance chez les patients nouvellement diagnostiqués varie de 4 à 15 %, parmi les rechutes de 45 à 55 % et parmi les cas d'échec thérapeutique, jusqu'à 80 %.

La super-résistance est une multirésistance aux médicaments associée à une résistance aux fluoroquinolones et à l'un des médicaments injectables (kanamycine, amikacine, capréomycine). La tuberculose causée par des souches super-résistantes représente une menace directe pour la vie des patients, car les autres antituberculeux de deuxième intention n'ont pas d'effet antibactérien prononcé. Depuis 2006, certains pays ont mis en place une surveillance de la propagation des souches de mycobactéries super-résistantes. À l'étranger, cette variante MDR est généralement désignée par l'appellation XDR.

On parle de résistance croisée lorsque la résistance à un médicament entraîne une résistance à d'autres médicaments. Chez M. tuberculosis, les mutations associées à la résistance ne sont généralement pas liées entre elles. Le développement d'une résistance croisée est dû à la similarité de la structure chimique de certains médicaments antituberculeux. La résistance croisée est particulièrement fréquente au sein d'un même groupe de médicaments, comme les aminosides. Pour prédire une résistance croisée, des études génétiques sur cultures mycobactériennes sont nécessaires, en association avec des études microbiologiques de la résistance.

Mycobactéries non tuberculeuses

Les mycobactéries non tuberculeuses sont extrêmement rares. La fréquence d'isolement de certaines de leurs espèces à partir de matériel provenant de patients est comparable à celle de ces espèces à partir d'objets environnementaux. Les sources d'infection peuvent être les animaux d'élevage et les oiseaux, ainsi que les produits non transformés. Les mycobactéries sont présentes dans les produits d'abattage et le lait de bovins.

Selon les laboratoires de bactériologie, la prévalence des mycobactéries non tuberculeuses en 2004-2005 était de 0,5 à 6,2 % parmi l'ensemble des mycobactéries chez les patients nouvellement diagnostiqués. Cette fréquence est probablement légèrement supérieure, car la méthode de traitement du matériel diagnostique n'est pas optimale pour les mycobactéries non tuberculeuses. Des mycobactéries saprophytes peuvent être présentes dans le matériel diagnostique si les règles de prélèvement ne sont pas respectées ou en raison des caractéristiques du matériel (par exemple, M. smegmatis peut être isolé dans l'urine des patients de sexe masculin).

À cet égard, il est important de confirmer à plusieurs reprises le type de mycobactéries détecté à partir du matériel du patient.

Les mycobactéries affectent la peau et les tissus mous et peuvent également provoquer une mycobactériose pulmonaire, particulièrement fréquente en cas d'immunodéficience. En cas de localisation pulmonaire, elles sont plus souvent détectées chez les hommes âgés ayant des antécédents de maladies pulmonaires chroniques, notamment de lésions fongiques.

De toutes les mycobactéries, le complexe M. avium-intracellularae est l'agent causal le plus fréquent des mycobactérioses pulmonaires chez l'homme. Il provoque des affections des poumons, des ganglions lymphatiques périphériques et des processus disséminés. Dans le nord de l'Europe, environ 60 % des mycobactérioses pulmonaires sont observées. Les processus fibro-caverneux et infiltrants prédominent, avec une évolution chronique due à une forte résistance aux antituberculeux.

M. kansasii est l'agent responsable de maladies pulmonaires chroniques ressemblant à la tuberculose. La chimiothérapie est plus efficace en raison de la plus grande sensibilité de M. kansasii aux antibactériens. M. xenopi et M. malmoense sont principalement responsables de maladies pulmonaires chroniques. Ils peuvent contaminer les réseaux d'eau chaude et froide. L'habitat de M. malmoens n'est pas entièrement établi. M. xenopi présente une assez bonne sensibilité aux traitements antituberculeux. M. malmoense présente une sensibilité assez élevée aux antibiotiques in vitro, mais les traitements conservateurs sont souvent inefficaces, voire mortels. M. fortuitum et M. chelonae sont reconnus comme agents responsables de maladies des os et des tissus mous dues à la contamination directe d'une plaie lors d'un traumatisme, d'une intervention chirurgicale ou d'une blessure pénétrante. Ils sont responsables de jusqu'à 10 % des mycobactérioses pulmonaires. Elles se présentent sous la forme d'une lésion bilatérale chronique destructrice, souvent mortelle. Les antituberculeux et les antibiotiques à large spectre sont inefficaces ou peu actifs contre ces types de mycobactéries.

Dans les régions du sud, les mycobactérioses de la peau et des tissus mous causées par M. leprae et M. ulceranse sont répandues. L'identification des mycobactéries non tuberculeuses est réalisée dans les laboratoires des principales institutions antituberculeuses du pays. Cela nécessite des qualifications élevées et un bon équipement de laboratoire.