Cancer de la prostate métastatique - Traitement

Par définition, le cancer de la prostate localement avancé et métastatique ne se prête pas à un traitement radical. Historiquement, la plupart des patients présentaient cette forme de la maladie. Cependant, avec l'avènement du dépistage du PSA, la situation s'est améliorée. Malgré cela, de nombreux hommes dans le monde reçoivent encore un diagnostic tardif de la maladie.

Un cancer de la prostate localement avancé signifie qu'il s'est propagé au-delà de la capsule sans métastases à distance ni métastases ganglionnaires régionales. Un cancer de la prostate métastatique signifie qu'il présente des métastases ganglionnaires, osseuses ou des tissus mous.

La principale méthode de traitement des patients atteints de formes localement avancées et métastatiques du cancer de la prostate est l’hormonothérapie.

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Traitement hormonal du cancer de la prostate

L’efficacité du traitement hormonal (castration chirurgicale et administration d’œstrogènes) chez les patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique a été démontrée pour la première fois en 1941.

Depuis lors, l'hormonothérapie est devenue l'une des principales méthodes de traitement des patients atteints de formes avancées de cancer de la prostate. Actuellement, son utilisation ne se limite pas aux patients atteints de formes métastatiques de la maladie; son utilisation en monothérapie ou dans le cadre d'un traitement multimodal est également envisagée pour le cancer de la prostate non métastatique.

Bases moléculaires du contrôle hormonal de la prostate

La croissance, l'activité fonctionnelle et la prolifération des cellules prostatiques sont possibles grâce à une stimulation adéquate par les androgènes. Le principal androgène circulant dans le sang est la testostérone. Bien qu'elle ne possède pas de propriétés oncogènes, elle est nécessaire à la croissance des cellules tumorales.

La principale source d'androgènes dans le corps masculin sont les testicules; environ 5 à 10 % des androgènes sont synthétisés par les glandes surrénales. Plus de la moitié de la testostérone présente dans le sang est liée à l'hormone sexuelle, et environ 40 % à l'albumine. La forme fonctionnellement active et non liée de la testostérone ne représente que 3 %.

Après diffusion passive à travers la membrane cellulaire, la testostérone est convertie en dihydrotestostérone par l'enzyme 5-α-réductase. Bien que les effets physiologiques de la testostérone et de la dihydrotestostérone soient similaires, cette dernière est 13 fois plus active. L'effet biologique des deux substances s'exerce par liaison aux récepteurs aux androgènes situés dans le cytoplasme des cellules. Le complexe ligand-récepteur migre ensuite vers le noyau cellulaire, où il se fixe à des zones promotrices spécifiques des gènes.

La sécrétion de testostérone est régulée par l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique. La LHRH sécrétée par l'hypothalamus stimule la sécrétion de LH et de FSH dans l'hypophyse antérieure. L'action de la LH vise à stimuler la sécrétion de testostérone par les cellules de Leydig interstitielles des testicules.

La rétroaction négative avec l'hypothalamus est assurée par les androgènes et les œstrogènes circulant dans le sang, formés à partir des androgènes à la suite d'une biotransformation.

La régulation de la synthèse des androgènes dans les glandes surrénales s'effectue par l'intermédiaire de l'axe hypothalamus (facteur de libération de la corticotropine), hypophyse (hormone adrénocorticotrope) et glandes surrénales (androgènes) par un mécanisme de rétroaction. La quasi-totalité des androgènes sécrétés par les glandes surrénales sont liés à l'albumine; leur activité fonctionnelle est extrêmement faible comparée à celle de la testostérone et de la dihydrotestostérone. Le taux d'androgènes sécrétés par les glandes surrénales reste inchangé après une orchidectomie bilatérale.

La privation d’androgènes des cellules de la prostate se termine par leur apoptose (mort cellulaire programmée).

Création d'un blocage androgénique

Actuellement, deux principes principaux sont utilisés pour créer un blocage androgénique:

• suppression de la sécrétion d’androgènes par les testicules par castration médicale ou chirurgicale;
• inhibition de l'action des androgènes circulant dans le sang au niveau de l'interaction des récepteurs dans les cellules de la prostate (antiandrogènes).

La combinaison de ces deux principes se reflète dans le concept de « blocage androgénique maximal (ou complet) »

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Diminution du taux de testostérone dans le sang (castration)

Orchidectomie bilatérale

L'orchidectomie bilatérale entraîne une diminution rapide du taux de testostérone à moins de 50 ng/dl (d'après les résultats de l'opération, ce taux est considéré comme une castration). 24 heures après la castration chirurgicale, la concentration de testostérone diminue de 90 %. L'orchidectomie bilatérale est donc considérée comme la méthode de référence pour le blocage androgénique; l'efficacité de toutes les autres méthodes est évaluée par rapport à cette intervention.

Cette intervention peut être réalisée en ambulatoire sous anesthésie locale selon deux méthodes: l'orchidectomie totale ou l'orchidectomie sous-capsulaire avec préservation de l'épididyme et de la couche viscérale de la muqueuse vaginale. L'orchidectomie sous-capsulaire permet d'éviter les conséquences psychologiques négatives d'un scrotum « vide », mais nécessite l'intervention d'un urologue pour retirer complètement le tissu intratesticulaire contenant des cellules de Leydig. Si l'opération est réalisée correctement, les résultats de l'orchidectomie sous-capsulaire et de l'orchidectomie sous-capsulaire sont identiques.

Récemment, on a pu constater une diminution de la prévalence de la castration chirurgicale, associée à la nature diatonique de la maladie aux premiers stades, ainsi qu'à l'utilisation de méthodes de traitement pharmacologique équivalentes en efficacité à la castration.

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œstrogènes

Les œstrogènes ont un mécanisme d’action à plusieurs composants:

• diminution de la sécrétion de LHRH due au mécanisme de rétroaction:
• inactivation des androgènes;
• inhibition directe de la fonction des cellules de Leydig:
• effet cytotoxique direct sur l'épithélium prostatique (prouvé uniquement in vitro).

L'œstrogène le plus couramment utilisé est le diéthylstilbestrol. Leur utilisation est limitée en raison de leur forte cardiotoxicité et du risque de complications vasculaires (propriétés thrombogènes des métabolites des œstrogènes), même à faible dose (1 mg), malgré une efficacité comparable à celle de la castration chirurgicale.

Actuellement, l’intérêt pour la thérapie aux œstrogènes repose sur trois positions.

• Comparés aux agonistes des récepteurs de la LHRH, les œstrogènes sont moins chers et ne provoquent pas d’effets secondaires dangereux (ostéoporose, troubles cognitifs).
• Les œstrogènes sont très efficaces chez les patients atteints d’un cancer de la prostate réfractaire aux androgènes.
• De nouveaux récepteurs d’œstrogènes de classe bêta ont été découverts, qui sont probablement liés à l’oncogenèse de la prostate.

Pour prévenir la toxicité cardiovasculaire des œstrogènes, il est proposé d'utiliser la voie parentérale (afin d'exclure la formation de métabolites toxiques due à l'effet de premier passage hépatique), ainsi que des médicaments cardioprotecteurs. Cependant, des études ont montré que l'utilisation d'anticoagulants et d'antiagrégants plaquettaires, en raison de leur effet angioprotecteur, ne réduit pas réellement le risque de complications thromboemboliques.

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Inhibiteurs de libération d'hormones

Les agonistes des récepteurs de l'hormone de libération de la LH-RH (buséréline, goséréline, leuproréline, triptoréline) sont des analogues synthétiques de la LH-RH. Leur mécanisme d'action repose sur la stimulation initiale des récepteurs hypophysaires de la LH-RH et la sécrétion de LH et de FSH, qui augmentent la production de testostérone par les cellules de Leydig. Après 2 à 4 semaines, le mécanisme de rétroaction inhibe la synthèse de LH et de FSH hypophysaires, ce qui entraîne une diminution du taux sanguin de testostérone jusqu'à des valeurs de castration. Cependant, l'utilisation d'agonistes des récepteurs de la LH-RH n'atteint pas cet objectif dans environ 10 % des cas.

Une méta-analyse de 24 études de grande envergure portant sur environ 6 600 patients a révélé que la survie des patients atteints d’un cancer de la prostate traités uniquement par des agonistes des récepteurs de la LHRH n’était pas différente de celle des patients ayant subi une orchidectomie bilatérale.

La poussée initiale de LH, et donc de testostérone dans le sang, débute 2 à 3 jours après l'injection de ces médicaments et dure jusqu'à 10 à 20 jours. Une telle poussée peut entraîner une exacerbation potentiellement mortelle des symptômes de la maladie, en particulier chez les patients présentant des formes généralisées. Parmi ces symptômes figurent les douleurs osseuses, la rétention urinaire aiguë, l'insuffisance rénale due à l'obstruction des uretères, la compression de la moelle épinière et les complications cardiovasculaires graves liées à la tendance à l'hypercoagulation. Il existe des différences entre la poussée clinique et la poussée biochimique (augmentation du taux de PSA). Les patients présentant une atteinte osseuse importante et symptomatique (environ 4 à 10 % des patients atteints de la maladie de stade M1) sont les plus sensibles à la poussée clinique.

Lors de l'utilisation d'agonistes des récepteurs de la LHRH, il est nécessaire de prescrire simultanément des antiandrogènes, afin de prévenir les effets indésirables décrits, à savoir l'augmentation du taux de testostérone. Les antiandrogènes sont utilisés pendant 21 à 28 jours.

Chez les patients présentant un risque élevé de compression de la moelle épinière, il est nécessaire d'utiliser des agents entraînant une diminution rapide du taux de testostérone dans le sang (castration chirurgicale, antagonistes de la LHRH).

Antagonistes des récepteurs de l'hormone de libération

L'administration d'antagonistes des récepteurs de la LHRH (cétrorélix) entraîne une diminution rapide du taux de testostérone par blocage des récepteurs de la LHRH dans l'hypophyse: dans les 24 heures suivant l'administration, la concentration de LH diminue à 84 %. De ce fait, l'administration d'antiandrogènes est inutile en raison de l'absence de phénomène de « flare ».

L’efficacité de la monothérapie avec des antagonistes de la LHRH est comparable à celle des agonistes de la LHRH administrés en association avec des antiandrogènes.

La possibilité d'une utilisation généralisée de ces médicaments dans ce groupe est compliquée par plusieurs facteurs. La plupart des antagonistes des récepteurs de la LHRH sont susceptibles de provoquer de graves réactions allergiques à médiation histaminique, y compris après une administration antérieure réussie. De ce fait, ces médicaments sont prescrits aux patients ayant refusé la castration chirurgicale, pour lesquels d'autres options thérapeutiques hormonales sont impossibles.

Le personnel médical surveille le patient pendant 30 minutes après l’administration du médicament en raison du risque élevé de réactions allergiques.

Inhibiteurs de la synthèse des androgènes

Le kétoconazole est un antifongique oral qui inhibe la synthèse des androgènes par les glandes surrénales et de la testostérone par les cellules de Leydig. L'effet du médicament est très rapide, parfois dans les 4 heures suivant l'administration. De plus, l'effet du kétoconazole est rapidement réversible. Un schéma posologique constant (400 mg toutes les 8 heures) est donc nécessaire pour maintenir un faible taux de testostérone.

Le kétoconazole est un médicament assez bien toléré et efficace; il est prescrit aux patients pour lesquels le traitement hormonal de première intention s’est avéré inefficace.

Malgré l'effet à développement rapide, le traitement à long terme par le kétoconazole chez les patients sans modulation hormonale concomitante (castration chirurgicale, médicamenteuse) conduit à une augmentation progressive des taux de testostérone sanguine à des valeurs normales dans les 5 mois.

Actuellement, l'utilisation du kétoconazole est limitée à un groupe de patients atteints d'un cancer de la prostate réfractaire aux androgènes.
Les effets secondaires du traitement par kétoconazole comprennent la gynécomastie, la léthargie, la faiblesse générale, un dysfonctionnement hépatique, une déficience visuelle et des nausées.
Compte tenu de la suppression de la fonction surrénalienne, le kétoconazole est généralement prescrit en association avec l'hydrocortisone (20 mg deux fois par jour).

Traitement antiandrogène

Les antiandrogènes bloquent les récepteurs intracellulaires avec une plus grande affinité que la testostérone, provoquant ainsi l'apoptose des cellules de la prostate.

Les antiandrogènes administrés par voie orale se répartissent en deux groupes principaux:

• antiandrogènes à structure stéroïdienne (cyprotérone, médroxyprogestérone);
• antiandrogènes non stéroïdiens (flutamide, bicalutamide, nilutamide).

Les antiandrogènes stéroïdiens ont également un effet suppresseur sur l'hypophyse, ce qui entraîne une diminution du taux de testostérone, tandis qu'avec l'utilisation de médicaments non stéroïdiens, le taux de testostérone reste normal ou légèrement élevé.

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Antiandrogènes stéroïdiens

La cyprotérone est l'un des médicaments les plus anciens et les plus connus du groupe des antiandrogènes. Elle bloque directement les récepteurs aux androgènes et réduit la concentration sanguine de testostérone grâce à une inhibition centrale (propriétés progestatives). La cyprotérone est administrée par voie orale, à la dose recommandée de 100 mg, 2 à 3 fois par jour.

En monothérapie, l’efficacité de la cyprotérone est comparable à celle du flutamide.

Les effets secondaires de la cyprotérone sont causés par un hypogonadisme (baisse de la libido, impuissance, fatigue accrue). Jusqu'à 10 % des patients peuvent présenter de graves complications cardiovasculaires, ce qui limite l'utilisation de ce médicament. La gynécomastie est un effet secondaire observé chez moins de 20 % des hommes prenant de la cyprotérone. La littérature fait état de rares observations d'hépatotoxicité fulminante.

Antiandrogènes non stéroïdiens (antiandrogènes « purs »)

Le blocage des récepteurs aux androgènes par des antiandrogènes augmente la concentration de LH et de testostérone d'environ 1,5 fois grâce au mécanisme de rétroaction positive avec l'hypothalamus. L'absence de baisse du taux de testostérone permet d'éviter plusieurs effets secondaires liés à l'hypogonadisme: perte de libido, mauvaise santé, ostéoporose.

Bien qu'aucune comparaison directe n'ait été réalisée entre les trois médicaments utilisés en monothérapie (bicalutamide, flutamide et nilutamide), ils présentent pratiquement la même gravité d'effets secondaires pharmacologiques: gynécomastie, mastodynie, bouffées de chaleur. Cependant, le bcalutamil est légèrement plus sûr que le nilutamide et le flutamide.

La gynécomastie, la mastodynie et les bouffées de chaleur sont causées par l'aromatisation périphérique de l'excès de testostérone en estradiol.
La toxicité gastro-intestinale (principalement la diarrhée) est plus fréquente chez les patients prenant du flutamil. Tous les antiandrogènes sont hépatotoxiques à des degrés divers (de formes légères à fulminantes), et une surveillance régulière de la fonction hépatique est donc nécessaire.

Malgré le fait que le mécanisme d'action des antiandrogènes « purs » n'implique pas de diminution des niveaux de testostérone, la préservation à long terme de la fonction érectile n'est possible que chez un patient sur cinq.

Nilutamide: Il n'existe actuellement aucune étude concernant l'utilisation de ce médicament en monothérapie pour le cancer de la prostate en comparaison avec d'autres antiandrogènes ou la castration.

Des études récentes sur l’utilisation du nilutamide comme médicament de deuxième intention pour le traitement des patients atteints d’un cancer de la prostate réfractaire aux androgènes ont montré une bonne réponse au traitement.

Les effets secondaires non pharmacologiques du nilutamide comprennent une déficience visuelle (adaptation prolongée à l'obscurité après une lumière vive - environ 25 % des patients), une pneumonie interstitielle (jusqu'à une fibrose pulmonaire) possible chez 1 % des patients, une hépatotoxicité, des nausées et une sensibilisation à l'alcool.

La demi-vie du nilutamide est de 56 heures. Son élimination se fait par le système hépatique du cytochrome P450. La posologie recommandée est de 300 mg une fois par jour pendant 1 mois, puis d'une dose d'entretien de 150 mg une fois par jour.

Le flutamide est le premier médicament de la famille des antiandrogènes « purs ». Il s'agit d'un promédicament. La demi-vie de son métabolite actif, le 2-hydroxyflutamide, est de 5 à 6 heures, ce qui nécessite une prise quotidienne de 250 mg trois fois par jour. Le 2-hydroxyflutamide est excrété par les reins. Contrairement aux antiandrogènes stéroïdiens, il ne présente aucun effet secondaire lié à une rétention hydrique ni à des complications thromboemboliques.

L’utilisation du flutamide en monothérapie par rapport à l’orchidectomie et au blocage androgénique maximal n’affecte pas la survie des patients atteints d’un cancer de la prostate avancé.

Effets secondaires non pharmacologiques - diarrhée, hépatotoxicité (rarement - formes fulminantes).

Le bicalutamide est un antiandrogène non stéroïdien à longue demi-vie (6 jours). Il est prescrit une fois par jour et se caractérise par une excellente observance thérapeutique.

Le bicalutamide présente l'activité la plus élevée et le meilleur profil de sécurité parmi les antiandrogènes « purs ». Sa pharmacocinétique n'est pas affectée par l'âge ni par une insuffisance rénale ou hépatique légère à modérée.

Chez la plupart des patients, le taux de testostérone sanguine reste inchangé. L'utilisation de bicalutamide à la dose de 150 mg chez les patients atteints de formes localement avancées et métastatiques de la maladie est comparable en efficacité à la castration chirurgicale ou médicamenteuse. Parallèlement, sa tolérance en termes d'activité sexuelle et physique est bien meilleure. Cependant, l'incidence de gynécomastie (66,2 %) et de mastodynie (72,8 %) dans ce groupe de patients est élevée.

Le bicalutamide n’est pas recommandé chez les patients atteints d’une maladie limitée car il est associé à une diminution de l’espérance de vie.

Après l'administration de médicaments anti-androgéniques, l'effet est plus ou moins marqué chez la plupart des patients. Étant donné que la cible du traitement hormonal est les cellules prostatiques sensibles aux androgènes, un effet incomplet ou effacé indique la présence d'une population de cellules réfractaires aux androgènes. Le PSA, en tant que marqueur biologique, possède un certain pouvoir prédictif de la réponse au traitement hormonal. Par exemple, chez les patients présentant une baisse du PSA de plus de 80 % après un mois d'hormonothérapie, l'espérance de vie est significativement plus longue. Des indicateurs tels que le nadir du PSA et le taux de testostérone avant traitement ont également un pouvoir prédictif.

La probabilité de développer un cancer de la prostate réfractaire aux androgènes dans les 24 mois est 15 fois plus élevée chez les patients dont le taux de PSA n'a pas atteint des valeurs indétectables dans le sang sous traitement hormonal. Une augmentation d'un point du score de Gleason augmente de 70 % la probabilité de développer un cancer réfractaire aux androgènes.

Lors du calcul de la probabilité de progression de la maladie, il est nécessaire de prendre en compte la dynamique de croissance du taux de PSA avant le début du traitement et sa diminution pendant le traitement hormonal. Une augmentation rapide du taux de PSA avant le début du traitement et sa lente diminution sont des facteurs pronostiques défavorables pour l'espérance de vie des patients.

Presque tous les patients, sans exception, qui ne répondent plus cliniquement au traitement hormonal (transition vers un cancer de la prostate réfractaire aux androgènes) doivent être soumis à un blocage androgénique, car les cellules prostatiques, réfractaires à l'absence d'androgènes, y sont sensibles. Selon certains auteurs, les facteurs prédictifs de l'espérance de vie dans ce groupe de patients sont l'état somatique général, l'activité de la LDH et des phosphatases alcalines sériques, le taux d'hémoglobine et la sévérité de la réponse au traitement de deuxième intention. Une diminution de 50 % du taux de PSA pendant la chimiothérapie, la présence ou l'absence de maladies des organes internes et le taux initial de PSA sont également des facteurs prédictifs.

Traitement hormonal combiné

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Blocage androgénique minimal (blocage androgénique périphérique)

Il s'agit de l'utilisation simultanée d'un inhibiteur de la 5-α-réductase et d'un antiandrogène non stéroïdien. Ce traitement présente l'avantage de maintenir une qualité de vie et une fonction sexuelle acceptables.

Jusqu’à ce que les résultats définitifs des essais cliniques soient obtenus, l’utilisation de ce schéma thérapeutique n’est pas recommandée.

Blocage maximal des androgènes

Considérant qu'après une castration chirurgicale ou médicale, un certain faible niveau d'androgènes sécrétés par les glandes surrénales est maintenu dans le sang, le concept de blocage androgénique maximal (une combinaison de castration et d'antiandrogènes) est intéressant.

Cependant, le bénéfice clinique d’un tel schéma thérapeutique est discutable dans la pratique clinique quotidienne.

Des revues systématiques et des méta-analyses d’études à grande échelle récemment achevées ont montré que la survie à 5 ans des patients traités par blocage androgénique maximal est inférieure de 5 % à celle des patients traités par monothérapie (castration).

L’utilisation du blocage androgénique maximal chez les patients atteints de formes avancées de cancer de la prostate est associée à une fréquence et une gravité élevées des effets secondaires, ainsi qu’à une augmentation significative du coût du traitement.

Traitement hormonal continu ou intermittent

Après un certain temps après le début du traitement de privation d'androgènes, les cellules cancéreuses de la prostate deviennent réfractaires aux androgènes: l'absence d'androgènes ne déclenche plus l'apoptose pour certaines lignées cellulaires.

Le concept d'hormonothérapie intermittente repose sur l'hypothèse selon laquelle l'arrêt de l'hormonothérapie entraîne un développement tumoral supplémentaire dû à la différenciation de la lignée cellulaire sensible aux androgènes. Ainsi, le phénomène de sevrage androgénique peut être répété. C'est pourquoi la transition du cancer de la prostate vers un cancer réfractaire aux androgènes peut être retardée.

De plus, le traitement hormonal intermittent peut améliorer la qualité de vie des patients entre les cycles de traitement et réduire les coûts de traitement.

L’équivalence des approches intermittentes et continues dans le traitement des patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique, ainsi que des rechutes après un traitement radical, a été confirmée par un certain nombre d’études cliniques.

Dans une étude, le nadir du PSA atteint après 9 mois de traitement hormonal d'introduction a servi de facteur pronostique indépendant pour la survie des patients. Une diminution du taux de PSA après le cycle de traitement d'introduction de moins de 0,2 ng/mL, moins de 4 ng/mL ou plus de 4 ng/mL correspondait à une survie médiane de 75 mois, 44 mois et 13 mois, respectivement, chez les patients atteints d'un cancer de la prostate avancé.

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Traitement hormonal immédiat ou différé

Il n'existe actuellement aucune opinion claire concernant le moment opportun pour initier un traitement hormonal. Les schémas thérapeutiques proposés jusqu'à présent suggèrent la possibilité de débuter le traitement immédiatement après l'échec d'un traitement radical et après l'apparition de signes cliniques de métastases.

Cette situation est liée à l’impossibilité d’extrapoler les résultats des études cliniques en raison de leurs limites dans la pratique quotidienne.

L’évolution du cancer de la prostate et le recours au traitement hormonal sont caractérisés par un certain nombre de faits.

Premièrement, même chez les hommes dont les hormones sont intactes, le cancer de la prostate progresse sur une longue période. Des études montrent qu'après une rechute, il faut compter huit ans pour que des métastases apparaissent, puis cinq ans supplémentaires entre le moment des métastases et le décès du patient.

Deuxièmement, chez 20 % des hommes suivant un traitement hormonal pour un cancer de la prostate, la cause du décès n'est pas liée à cette maladie, tandis que chez les autres, la cause du décès est la transition du cancer vers une forme hormono-résistante. Une étude prospective randomisée montre que 10 ans après le début du traitement hormonal, seulement 7 % des patients étaient encore en vie. L'espérance de vie moyenne après le début du traitement hormonal est de 4,4 ans; après 8 ans, environ 4,5 % des patients sont encore en vie.

Troisièmement, le traitement hormonal n'est pas inoffensif. Indépendamment des effets secondaires, les hommes traités pour un cancer de la prostate vieillissent beaucoup plus vite, entraînant un décès prématuré lié à l'âge.

Par conséquent, une approche rationnelle du moment de l’initiation du traitement hormonal chez les patients atteints d’un cancer de la prostate est nécessaire.

Il existe actuellement une position très claire concernant le traitement hormonal chez les patients atteints d'un cancer localisé de la prostate. L'espérance de vie de ce groupe de patients sous hormonothérapie est nettement inférieure à celle d'un traitement différé. Cela s'explique par le fait que la mise en place d'un traitement hormonal entraîne un vieillissement rapide des patients dont le risque de décès par cancer de la prostate est déjà faible.

Dans une telle situation, la nomination d’un traitement hormonal doit être discutée en détail avec le patient.

Cancer de la prostate avec métastases aux ganglions lymphatiques régionaux

Les résultats du traitement immédiat et différé avec des médicaments hormonaux chez les patients atteints d'une maladie de stade pN1-3 (examen histologique après RP) ont été évalués par un groupe de chercheurs de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) et de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer de la vessie.

La première étude a montré qu'après 7,1 ans de suivi, la mortalité était plus élevée dans le groupe de traitement différé que dans le groupe d'hormonothérapie immédiate. Une mise à jour ultérieure de cette étude a montré que la survie médiane était de 13,9 ans dans le groupe de traitement immédiat contre 11,3 ans dans le groupe de traitement différé. Malgré le taux élevé de mortalité par cancer non prostatique (55 % contre 11 % dans le groupe de traitement différé), l'hormonothérapie immédiate présentait un net avantage clinique.

Cependant, l'interprétation claire et l'objectivité des résultats de cette étude sont limitées en raison du petit groupe de patients étudiés (100 hommes), de l'absence de calcul de la corrélation entre l'espérance de vie et le degré de différenciation des cellules tumorales et de l'absence d'un groupe de patients ayant reçu uniquement un traitement hormonal.

Une étude du groupe de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer de la vessie (302 patients atteints d'une maladie de stade pN1-3.M0 sans traitement primaire de la lésion primaire) a montré que la durée moyenne de survie des patients ayant reçu un traitement hormonal immédiatement après le diagnostic était de 7,8 ans contre 6,2 ans dans le groupe de patients ayant reçu un traitement différé.

Cancer de la prostate métastatique localement avancé et asymptomatique

Une étude du groupe de recherche sur le cancer de la prostate du Conseil de la recherche médicale (934 patients), commencée en 1997 (les résultats ont été évalués en 2004), a montré que, pour les patients de ce groupe, l'administration immédiate d'un traitement hormonal avait un effet positif sur la survie spécifique au cancer et sur la sévérité des symptômes associés. Cependant, dans le contexte d'une observation à long terme des patients, la survie globale n'a pas varié significativement selon le moment de l'instauration du traitement hormonal.

Conclusions

• Le traitement hormonal ne doit pas être utilisé chez les hommes atteints d’un cancer localisé de la prostate, car il n’améliore pas la survie globale et ne fait qu’aggraver la mortalité due à d’autres causes.
• Chez les patients atteints d’un cancer de la prostate localement avancé, asymptomatique, métastatique et symptomatique mais non stadifié, l’utilisation d’un traitement hormonal immédiat entraîne une augmentation significative de la survie spécifique au cancer sans affecter la survie globale.
• Chez les patients atteints d'un cancer de la prostate de stade N+ après RP, la durée de survie moyenne est significativement plus longue avec un traitement hormonal immédiat; pour les patients sans traitement primaire, l'augmentation de la durée de survie n'est pas significative.

Suivi des patients atteints d'un cancer de la prostate recevant un traitement hormonal

• Les patients sont examinés 3 et 6 mois après le début du traitement. L'examen comprend au minimum la détermination du taux de PSA, un toucher rectal et une évaluation approfondie des symptômes afin d'évaluer l'efficacité du traitement et ses effets secondaires.
• Le patient est suivi individuellement, en tenant compte des symptômes, des facteurs pronostiques et du traitement prescrit.
• Les patients atteints d'une maladie de stade M0 ayant bien répondu au traitement sont examinés (évaluation des symptômes, toucher rectal, détermination du PSA) tous les 6 mois.
• Les patients atteints d'une maladie de stade M1 qui ont bien répondu au traitement sont évalués (évaluation des symptômes, toucher rectal, détermination du PSA, numération formule sanguine, créatinine, phosphatase alcaline) tous les 3 à 6 mois.
• Dans les cas où il existe des signes de progression de la maladie ou de mauvaise réponse au traitement, une approche individuelle de surveillance est nécessaire.
• L'utilisation systématique de méthodes d'examen instrumentales (échographie, IRM, scanner, ostéoscintigraphie) chez un patient dont l'état est stable n'est pas recommandée.

Complications du traitement hormonal du cancer de la prostate

Les effets secondaires du traitement hormonal chez les patients atteints d'un cancer de la prostate sont connus depuis longtemps (tableau 33-19). Certains d'entre eux nuisent à la qualité de vie des patients, en particulier des jeunes, tandis que d'autres peuvent augmenter considérablement le risque de problèmes de santé liés à l'âge.

Effets secondaires du traitement hormonal

Castration
Effets secondaires	Traitement/prévention
Diminution de la libido	Non
Impuissance	Inhibiteurs de la phosphodiestérase-5, injections intracaverneuses, thérapie par pression négative locale
Bouffées de chaleur (55 à 80 % des patients)	Cyprotérone, clonidine, venlafaxine
Gynécomastie, mastodynie (blocage androgénique maximal à 50 %, castration à 10-20 %)	Radiothérapie prophylactique, mammectomie, tamoxifène, inhibiteurs de l'aromatase
Prise de poids	Exercice physique
Faiblesse musculaire	Exercice physique
Anémie (grave chez 13 % des patients présentant un blocage androgénique maximal)	Préparations d'érythropoïétine
Ostéopénie	Exercice, suppléments de calcium et de vitamine D, bisphosphonate
Troubles cognitifs	Non
Pathologie cardiovasculaire (infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, accident vasculaire cérébral, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire)	Administration parentérale, anticoagulants
Antiandrogènes
Stéroïdes
Effets secondaires pharmacologiques: diminution de la libido, impuissance, rarement gynécomastie
Non pharmacologique
Non stéroïdien
Effets secondaires pharmacologiques: mastodynie (40-72 %), bouffées de chaleur (9-13 %), gynécomastie (49-66 %)	Radiothérapie prophylactique, mammectomie, tamoxifène, inhibiteurs de l'aromatase
Non pharmacologique

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Ostéoporose

Le risque de fractures osseuses chez les patients recevant un traitement hormonal pour un cancer de la prostate est significativement plus élevé que dans la population générale. Un traitement hormonal pendant 5 ans multiplie le risque de fractures par 1,5, et par plus de 2 après 15 ans.

Le diagnostic de l’ostéoporose consiste à réaliser une absorptiométrie à rayons X pour déterminer la densité osseuse du fémur, qui est réalisée chez tous les hommes qui doivent suivre un traitement hormonal.

L'exercice régulier, l'arrêt du tabac et la prise de suppléments de calcium et de vitamine D peuvent contribuer à augmenter la densité minérale osseuse. Des bisphosphonates (de préférence l'acide zolédronique) devraient être prescrits à tous les hommes atteints d'ostéoporose confirmée afin de prévenir cette maladie.

Bouffées de chaleur

Les bouffées de chaleur sont une sensation subjective de chaleur dans le haut du corps et la tête, objectivement accompagnée d'une transpiration accrue.

La cause de cette complication est probablement une augmentation du tonus des centres adrénergiques de l'hypothalamus, des écarts pathologiques dans la concentration de bêta-endorphines et l'influence des peptides associés au gène de la calcitonine sur les centres thermorégulateurs de l'hypothalamus.

Le traitement des bouffées de chaleur ne doit être effectué que chez les patients intolérants à cet effet secondaire du traitement hormonal.

La cyprotérone (dose initiale de 50 mg/jour, puis titrée à 300 mg/jour) réduit significativement la fréquence des bouffées de chaleur grâce à son effet progestatif.

L'utilisation d'œstrogènes (diéthylstilbestrol à dose minimale ou estradiol transdermique) est la plus efficace (efficacité supérieure à 90 %). Cependant, les mastodynies sévères et les complications thromboemboliques dues à l'administration d'œstrogènes limitent généralement leur utilisation.

Les antidépresseurs (en particulier les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, la venlafaxine) réduisent la fréquence des bouffées de chaleur de 50 %.

Fonction sexuelle

Environ 20 % des patients sous traitement hormonal conservent une certaine fonction sexuelle. La libido est plus affectée. Seuls 5 % environ des patients conservent un niveau élevé d'intérêt sexuel.

Chez un certain groupe de patients, les inhibiteurs oraux de la phosphodiestérase de type 5 et les injections intracaverneuses d’alprostadil sont efficaces.

Gynécomastie

La gynécomastie est causée par un excès d'œstrogènes dans le corps (œstrogénothérapie, transformation périphérique des androgènes en œstrogènes lors du traitement par des médicaments antiandrogènes); jusqu'à 66 % des patients prenant du bicalutamide à une dose de 150 mg. détectent une gynécomastie, dont jusqu'à 72 % signalent des douleurs dans les glandes mammaires.

Pour prévenir ou éliminer une gynécomastie douloureuse, la radiothérapie (10 Gy) a été étudiée, mais elle est inefficace si la gynécomastie est déjà présente. La liposuccion et la mastectomie sont également utilisées pour traiter cette complication. Le tamoxifène est utilisé pour réduire la gravité de la mastodynie.

Anémie

Une anémie normochrome normocytaire est observée chez 90 % des patients traités par hormonothérapie pour un cancer de la prostate. En règle générale, on observe une diminution du taux d'hémoglobine d'environ 10 %. La concentration d'hémoglobine diminue après un mois chez la plupart des hommes (87 %) et revient à ses valeurs initiales après 24 mois grâce à des mécanismes compensatoires.

Pour le traitement de l'anémie, quelle qu'en soit l'étiologie, on utilise des préparations d'érythropoïétine recombinante. L'anémie est réversible après l'arrêt du traitement hormonal dans un délai d'un an.

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