Athérosclérose - Causes et facteurs de risque

L'athérosclérose se caractérise par une plaque athéroscléreuse contenant des lipides (cholestérol intracellulaire et extracellulaire et phospholipides), des cellules inflammatoires (telles que les macrophages et les lymphocytes T), des cellules musculaires lisses, du tissu conjonctif (tel que le collagène, les glycosaminoglycanes et les fibres élastiques), des thrombus et des dépôts de calcium. Tous les stades de l'athérosclérose, de la formation et de la croissance de la plaque jusqu'aux complications, sont considérés comme une réponse inflammatoire à une blessure. Les lésions endothéliales joueraient un rôle majeur.

L'athérosclérose touche préférentiellement certaines régions des artères. Un flux sanguin non laminaire, ou turbulent (par exemple, aux points de ramification de l'arbre artériel), entraîne un dysfonctionnement endothélial et inhibe la production endothéliale de monoxyde d'azote, un puissant vasodilatateur et facteur anti-inflammatoire. Ce flux sanguin stimule également la production de molécules d'adhésion par les cellules endothéliales, qui attirent et lient les cellules inflammatoires. Les facteurs de risque d'athérosclérose (par exemple, dyslipidémie, diabète sucré, tabagisme, hypertension), les facteurs de stress oxydatif (par exemple, radicaux superoxydes), l'angiotensine II et les infections systémiques inhibent également la libération de monoxyde d'azote et stimulent la production de molécules d'adhésion, de cytokines pro-inflammatoires, de protéines hémotaxiques et de vasoconstricteurs; les mécanismes précis sont inconnus. Par conséquent, les monocytes et les lymphocytes T se fixent à l'endothélium, migrent vers l'espace sous-endothélial et initient et perpétuent la réponse inflammatoire vasculaire locale. Les monocytes de l'espace sous-endothélial se transforment en macrophages. Les lipides sanguins, notamment les lipoprotéines de basse densité (LDL) et de très basse densité (VLDL), se lient également aux cellules endothéliales et sont oxydés dans l'espace sous-endothélial. Les lipides oxydés et les macrophages transformés se transforment en cellules spumeuses lipidiques, ce qui constitue une modification athéroscléreuse précoce typique (appelée stries graisseuses). La dégradation des membranes des globules rouges, qui survient suite à la rupture des vasa vasorum et à l'hémorragie dans la plaque, pourrait constituer une source supplémentaire importante de lipides dans la plaque.

Les macrophages sécrètent des cytokines pro-inflammatoires qui induisent la migration des cellules musculaires lisses depuis la média, ce qui attire et stimule leur croissance. Divers facteurs stimulent la prolifération des cellules musculaires lisses et favorisent la formation d'une matrice extracellulaire dense. Il en résulte une plaque fibreuse sous-endothéliale dotée d'une enveloppe fibreuse composée de cellules musculaires lisses de l'intima, entourées de tissu conjonctif et de lipides intracellulaires et extracellulaires. Un processus similaire à la formation osseuse conduit à la calcification de la plaque.

Les plaques athéroscléreuses peuvent être stables ou instables. Les plaques stables régressent, restent stables ou croissent lentement sur plusieurs décennies jusqu'à provoquer une sténose ou une obstruction. Les plaques instables ont tendance à s'éroder, à se fracturer ou à se rompre directement, provoquant une thrombose aiguë, une occlusion et un infarctus bien plus tôt qu'une sténose. La plupart des événements cliniques résultent de plaques instables qui ne produisent pas de modifications significatives à l'angiographie; la stabilisation des plaques athéroscléreuses pourrait donc être un moyen de réduire la morbidité et la mortalité.

L'élasticité de la capsule fibreuse et sa résistance aux lésions dépendent de l'équilibre entre formation et dégradation du collagène. La rupture de la plaque résulte de la sécrétion de métalloprotéases, de cathepsines et de collagénases par les macrophages activés présents dans la plaque. Ces enzymes lysent la capsule fibreuse, notamment sur ses bords, provoquant un amincissement de la capsule et, à terme, sa rupture. Les lymphocytes T présents dans la plaque contribuent à ce processus en sécrétant des cytokines. Ces dernières inhibent la synthèse et le dépôt de collagène dans les cellules musculaires lisses, ce qui renforce normalement la plaque.

Après la rupture de la plaque, son contenu pénètre dans la circulation sanguine et initie le processus de thrombus; les macrophages stimulent également la formation de thrombus en produisant du facteur tissulaire, qui favorise la formation de thrombine in vivo. Par la suite, les événements peuvent se dérouler selon l'un des cinq scénarios suivants:

• organisation d'un thrombus et son incorporation dans une plaque, ce qui entraîne une modification de la structure de sa surface et une croissance rapide;
• croissance rapide d'un thrombus jusqu'à l'occlusion complète d'un vaisseau sanguin, ce qui conduit à une ischémie aiguë de l'organe correspondant;
• développement d'une embolie par un thrombus ou ses parties;
• remplissage de la plaque par du sang, son augmentation de taille avec occlusion rapide du vaisseau;
• développement d'une embolie par le contenu de la plaque (autre que les masses thrombotiques), conduisant à l'occlusion des vaisseaux plus distaux.

La stabilité de la plaque dépend de nombreux facteurs, notamment sa composition (ratio lipides, cellules inflammatoires, cellules musculaires lisses, tissu conjonctif et thrombus), la tension pariétale (étirement de la coiffe), sa taille, l'emplacement du noyau et la position de la plaque par rapport au flux sanguin linéaire. L'hémorragie intraplaque peut jouer un rôle important dans la conversion d'une plaque stable en une plaque instable. Dans les artères coronaires, les plaques instables ont une teneur élevée en macrophages, un noyau lipidique volumineux et une fine coiffe fibreuse; elles rétrécissent la lumière du vaisseau de moins de 50 % et ont tendance à se rompre brutalement. Les plaques instables dans les artères carotides ont la même composition, mais causent généralement des problèmes en développant une sténose sévère et une occlusion sans rupture. Les plaques athéroscléreuses à faible risque ont une coiffe plus épaisse et contiennent moins de lipides; elles rétrécissent souvent la lumière du vaisseau de plus de 50 % et conduisent au développement d'une angine stable.

Outre les caractéristiques anatomiques de la plaque elle-même, les conséquences cliniques de sa rupture dépendent de l'équilibre de l'activité procoagulante et anticoagulante du sang, ainsi que de la probabilité de développer une arythmie.

L'hypothèse infectieuse de l'athérosclérose a été proposée pour expliquer l'association sérologique entre infections (par exemple, Chlamydia pneumoniae, cytomégalovirus) et coronaropathie. Les mécanismes proposés incluent les effets indirects de l'inflammation chronique dans la circulation sanguine, la formation d'anticorps croisés et la réponse inflammatoire de la paroi vasculaire aux agents pathogènes infectieux.

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Facteurs de risque de l'athérosclérose

Les facteurs de risque sont nombreux. Certains facteurs coexistent souvent, comme dans le syndrome métabolique, de plus en plus fréquent. Ce syndrome comprend l'obésité, la dyslipidémie athérogène, l'hypertension, la résistance à l'insuline, une prédisposition à la thrombose et des réactions inflammatoires générales. La résistance à l'insuline n'est pas synonyme de syndrome métabolique, mais peut être un lien clé dans son étiologie.

Facteurs de risque de l'athérosclérose

Non modifiable

• Âge.
• Antécédents familiaux d’athérosclérose précoce*.
• Genre masculin.

Il a été prouvé qu'il était modifiable

• Dyslipidémie avérée (cholestérol total élevé, LDL, HDL bas).
• Diabète sucré.
• Fumeur.
• Hypertension artérielle.

Modifiable, à l'étude.

• Infection causée par Chlamydia pneumoniae.
• Taux élevés de protéine C-réactive.
• Forte concentration de LDL.
• Teneur élevée en HDL (LP met le signe « alpha »).
• Hyperhomocystéinémie.
• Hyperinsulinémie.
• Hypertriglycéridémie.
• Polymorphisme des gènes de la 5-lipoxygénase.
• Obésité.
• Affections prothrombotiques (par exemple, hyperfibrinogénémie, taux élevés d’inhibiteurs de l’activateur du plasminogène).
• Insuffisance rénale.
• Mode de vie sédentaire

L'athérosclérose précoce est une maladie qui touche les parents au premier degré avant 55 ans pour les hommes et avant 65 ans pour les femmes. On ignore dans quelle mesure ces facteurs contribuent indépendamment d'autres facteurs de risque souvent associés (par exemple, diabète sucré, dyslipidémie).

La dyslipidémie (taux élevé de cholestérol total, de cholestérol LDL ou faible taux de HDL), l’hypertension et le diabète sucré contribuent à la progression de l’athérosclérose en augmentant le dysfonctionnement endothélial et l’inflammation de l’endothélium vasculaire.

Dans la dyslipidémie, la quantité sous-endothéliale et l'oxydation des LDL augmentent. Les lipides oxydés stimulent la synthèse de molécules d'adhésion et de cytokines inflammatoires, et pourraient avoir des propriétés antigéniques, déclenchant une réponse immunitaire à médiation T et une inflammation de la paroi artérielle. Les HDL protègent contre le développement de l'athérosclérose par le transport inverse du cholestérol; ils pourraient également protéger en transportant des enzymes du système antioxydant capables de neutraliser les lipides oxydés. Le rôle de l'hypertriglycéridémie dans l'athérogenèse est complexe, et son importance indépendante des autres dyslipidémies reste incertaine.

L'hypertension artérielle peut entraîner une inflammation vasculaire par un mécanisme associé à l'angiotensine II. Cette dernière stimule les cellules endothéliales, les cellules musculaires lisses vasculaires et les macrophages pour produire des médiateurs proathérogènes, notamment des cytokines pro-inflammatoires, des anions superoxydes, des facteurs prothrombotiques, des facteurs de croissance et des récepteurs LDL de type lectine oxydée.

Le diabète sucré entraîne la formation de produits de glycolyse qui augmentent la synthèse de cytokines pro-inflammatoires dans les cellules endothéliales. Le stress oxydatif et les radicaux libres oxygénés produits par le diabète sucré endommagent directement l'endothélium et favorisent l'athérogenèse.

La fumée de cigarette contient de la nicotine et d'autres substances chimiques toxiques pour l'endothélium vasculaire. Le tabagisme, y compris le tabagisme passif, augmente la réactivité plaquettaire (favorisant potentiellement la thrombose plaquettaire) ainsi que le fibrinogène plasmatique et l'hématocrite (augmentant la viscosité sanguine). Le tabagisme augmente le LDL et diminue le HDL; il provoque également une vasoconstriction, particulièrement dangereuse pour les artères déjà rétrécies par l'athérosclérose. Le HDL augmente jusqu'à environ 6 à 8 mg/dL dans le mois suivant l'arrêt du tabac.

L'hyperhomocystéinémie augmente le risque d'athérosclérose, mais dans une moindre mesure que les facteurs de risque mentionnés ci-dessus. Elle pourrait être due à une carence en folates ou à un défaut métabolique génétique. Le mécanisme physiopathologique est inconnu, mais pourrait impliquer une lésion endothéliale directe, une stimulation de la production de monocytes et de lymphocytes T, une captation des LDL par les macrophages et une prolifération des cellules musculaires lisses.

La lipoprotéine (a) est une version modifiée du LDL dont la région riche en cystéine est homologue au plasminogène. Des taux élevés pourraient prédisposer à l'athérothrombose, mais le mécanisme reste flou.

Les taux élevés de LDL caractéristiques du diabète sont fortement athérogènes. Le mécanisme pourrait impliquer une sensibilité accrue à l'oxydation et des lésions endothéliales non spécifiques.

Des taux élevés de CRP ne prédisent pas de manière fiable le degré d'athérosclérose, mais peuvent indiquer une probabilité d'ischémie. Ils peuvent indiquer un risque accru de rupture de plaque, d'ulcération ou de thrombose en cours, ou une augmentation de l'activité lymphocytaire et macrophagique. La CRP pourrait être impliquée dans l'athérogenèse par divers mécanismes, notamment une altération de la synthèse du monoxyde d'azote et une augmentation des effets sur les récepteurs de l'angiotensine de type 1, les protéines chimioattractives et les molécules d'adhésion.

L'infection par C. pneumoniae ou d'autres agents pathogènes (par exemple, des virus, notamment le VIH ou Helicobacter pylori) peut endommager l'endothélium par action directe, endotoxine ou stimulation d'une inflammation systémique ou sous-endothéliale.

L’insuffisance rénale favorise le développement de l’athérosclérose de plusieurs manières, notamment par l’aggravation de l’hypertension et de la résistance à l’insuline, la diminution de l’apolipoprotéine A-1 et l’augmentation de la lipoprotéine (a), de l’homocystéine, du fibrinogène et de la CRP.

Les conditions prothrombotiques augmentent la probabilité d’athérothrombose.

Les polymorphismes de la 5-lipoxygénase (suppression ou ajout d'allèles) peuvent potentialiser l'athérosclérose en augmentant la synthèse des leucotriènes dans les plaques, entraînant une réaction vasculaire et une migration des macrophages et des monocytes, augmentant ainsi l'inflammation et le dysfonctionnement sous-endothéliaux.