Thérapie antirétrovirale

La décision d'instaurer un traitement antirétroviral doit être prise conjointement par le médecin et le patient. Avant de prescrire un traitement antirétroviral, il est nécessaire de procéder à un examen clinique et biologique du patient, de déterminer les indications et contre-indications cliniques, d'évaluer les paramètres biologiques et, en tenant compte des données obtenues, d'élaborer un schéma thérapeutique acceptable. Il est essentiel de préparer psychologiquement le patient afin de garantir le strict respect du schéma thérapeutique choisi.

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Thérapie antirétrovirale: indications

Le traitement antirétroviral doit être instauré sur la base des résultats des analyses de laboratoire, et les modifications thérapeutiques doivent être basées sur la surveillance de paramètres tels que la charge virale (ARN du VIH plasmatique) et la numération des lymphocytes T CD4+ périphériques. Ces tests sont essentiels pour évaluer la réplication virale, le statut immunitaire du patient et le risque de progression de la maladie. Initialement déterminée uniquement à des fins pronostiques, la charge virale sert aujourd'hui également de test pour évaluer l'évolution des patients. De nombreuses observations indiquent une amélioration des résultats cliniques (réduction de la mortalité et de la progression vers le sida) avec une charge virale réduite.

La Société internationale du sida a tenu aux États-Unis une réunion spéciale sur le traitement antirétroviral chez l'adulte, en tenant compte du consensus de décembre 1999. Cette réunion, comparée aux recommandations de 1995, a fourni des informations plus détaillées sur le suivi pendant le traitement, en tenant compte de la définition de la résistance.

Par ailleurs, l'émergence de nouveaux médicaments antirétroviraux, notamment l'éfavirenz, l'abacavir et l'amprénavir, a été prise en compte, ce qui a motivé la révision des recommandations précédentes. Selon les recommandations révisées, le traitement antirétroviral est indiqué chez les patients:

• avec des niveaux d'ARN du VIH supérieurs à 30 000 copies/ml,
• Taux de lymphocytes CD4 350/mL,
• le traitement peut également être recommandé pour les patients ayant un ARN du VIH compris entre 5 000 et 30 000 copies/ml et des taux de lymphocytes CD4 compris entre 350 et 500 x 10 ⁶ /l,
• le traitement peut également être considéré comme indiqué si les lymphocytes CD4 sont supérieurs à 500 x10'7L et l'ARN du VIH est compris entre 5 000 et 30 000 copies/ml, en tenant compte d'une éventuelle progression de la maladie chez les patients ayant une charge virale élevée.

Le traitement antirétroviral ne doit être instauré qu’après le traitement des infections opportunistes graves.

En 2002, la prescription d'un traitement antirétroviral (TA) aux patients infectés par le VIH a été renforcée (Antiretroviral therapy quidelines, International AIDS Society, JAMA, 2002, V. 288). Conformément à ces recommandations, l'instauration d'un TPA chez les patients non traités antérieurement est recommandée pour:

• infection symptomatique par le VIH,
• infection asymptomatique par le VIH avec des cellules CD4 inférieures à 200 par ml de sang,
• infection asymptomatique par le VIH avec CD4 supérieur à 200 en cas de déclin rapide ou de charge virale élevée, supérieure à 50 000-100 000 copies d'ARN/ml.

Dans ce cas, le risque de toxicité individuelle, les interactions médicamenteuses et leur pharmacocinétique sont pris en compte. Une grande importance est accordée à l'intérêt du patient pour le médicament et à sa capacité à adhérer au traitement.

Les indications de début de traitement antirétroviral sont l'infection aiguë par le VIH et les stades III AB et C. Les indications biologiques sont: une diminution du nombre de lymphocytes CD4 inférieure à 0,3 x 10 9 avec une augmentation de la concentration sanguine d'ARN du VIH supérieure à 60 000 cop/ml. Si ces indicateurs sont détectés pour la première fois, la décision de mise sous traitement antirétroviral nécessite des examens répétés à au moins 4 semaines. Au stade 3 A (2B selon la classification de 1999), un traitement antirétroviral est prescrit sous forme de mono- ou de dithérapie. Un traitement antirétroviral est recommandé pour un taux de CD4 inférieur à 0,2 x 10 7 L (inférieur à 200 ml). Au stade IV (stade V selon la classification de 1999), le traitement antirétroviral n'est pas prescrit.

Il est recommandé de mesurer quantitativement le taux d'ARN du VIH plasmatique immédiatement avant le début du traitement antirétroviral et après 4 à 8 semaines de traitement afin d'évaluer l'efficacité initiale. La plupart des patients présentent une baisse rapide de leur charge virale (0,5 à 0,7 log,0, soit environ 3 à 5 fois) pendant cette période, la charge virale devenant indétectable (< 500 copies d'ARN/ml de plasma) après 12 à 16 semaines. La vitesse de baisse de la charge virale est individuelle et dépend de nombreux facteurs, notamment la charge virale initiale et le nombre de cellules CB4H, la présence d'un traitement antérieur (sa durée), la présence d'infections opportunistes et l'observance du traitement choisi.

Les mesures ultérieures de la charge virale doivent être effectuées tous les 3 à 4 mois. Si, après 6 mois de traitement, la charge virale mesurée deux fois reste supérieure à 500 copies d'ARN/ml de plasma, le traitement antirétroviral doit être modifié.

Des méthodes plus sensibles pour déterminer la charge virale (jusqu'à 50 copies d'ARN/ml) ont été développées. Les données cliniques confirment qu'une diminution du taux d'ARN du VIH en dessous de 50 copies/ml est associée à une suppression virale plus complète et plus prolongée qu'une diminution du taux d'ARN du VIH à 50-500 copies/ml de plasma.

Il n’est pas recommandé de mesurer la charge virale dans les 4 semaines suivant la fin du traitement pour toute infection intercurrente, maladie symptomatique ou après une vaccination.

Pour obtenir des résultats plus fiables, la détermination de la charge virale doit être effectuée dans les mêmes conditions en raison des différences existantes entre les tests commerciaux.

Traitement antirétroviral de première intention: le traitement doit associer des médicaments à forte activité antivirale et bien tolérés. Le premier schéma thérapeutique doit prévoir des options stratégiques pour l'avenir, c'est-à-dire inclure les médicaments présentant le moins de résistance croisée.

Schémas recommandés: AZT+3TC+IDV, AZT+3TC+EFV. Nelson recommande DDKD4T au lieu de AZT+3TC.

Actuellement, une transition vers un nouveau concept d'APT est prévue, basé sur une variété de médicaments afin de créer des schémas thérapeutiques plus simples, notamment ceux permettant une prise quotidienne unique. Schémas thérapeutiques recommandés: EFV-DDH3TC, F.FV+D4T+3TC. L'utilisation de schémas thérapeutiques simples et efficaces en première intention peut prolonger la durée d'efficacité du traitement, réduisant ainsi le recours à un traitement antirétroviral de deuxième intention.

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Traitement antirétroviral chez les patients atteints d'une infection asymptomatique par le VIH

À ce jour, il existe des preuves convaincantes que la thérapie antirétrovirale est efficace et indiquée pour tous les patients atteints d’une infection symptomatique par le VIH, indépendamment de la charge virale et du nombre de lymphocytes T CD4+, mais pour les personnes atteintes d’une infection asymptomatique par le VIH avec un nombre de lymphocytes T CD4+ > 500/ml, nous ne pouvons parler que du succès théorique de l’utilisation d’agents antirétroviraux en raison du manque de données sur des observations à suffisamment long terme.

Les combinaisons d'agents antirétroviraux actuellement utilisées ont un effet antiviral prononcé, cependant, elles peuvent toutes provoquer des effets secondaires, des complications et interagir avec d'autres médicaments. Par conséquent, la décision de prescrire un traitement aux patients atteints d'une infection chronique asymptomatique par le VIH doit être basée sur une comparaison d'un certain nombre de facteurs qui déterminent le risque et le bénéfice du traitement.

Les arguments sérieux influençant la décision d'initier un traitement sont: la possibilité réelle ou potentielle d'obtenir une suppression maximale de la réplication virale; la préservation des fonctions immunitaires; l'amélioration de la qualité de vie et la prolongation de la vie; la réduction du risque de résistance aux médicaments en raison de la suppression précoce de la réplication virale; des effets toxiques et des interactions médicamenteuses minimes.

Les facteurs négatifs à l’administration précoce d’un traitement tel que la thérapie antirétrovirale peuvent inclure: les effets indésirables potentiels des médicaments; le risque potentiel de développer une résistance précoce aux médicaments; la limitation potentielle des choix thérapeutiques futurs, etc.

Lors de la décision concernant le traitement des patients asymptomatiques, il convient de prendre en compte le désir du patient de commencer le traitement, le degré d'immunodéficience existant déterminé par le nombre de cellules T CD4+, le risque de progression du VIH déterminé par le niveau d'ARN du VIH dans le plasma, le bénéfice et le risque potentiels du traitement initial et la probabilité que le patient adhère au régime prescrit.

Si un traitement est prescrit, il est nécessaire d'utiliser des associations puissantes pour obtenir une réduction de la charge virale à un niveau indétectable. En général, le traitement antirétroviral est indiqué chez tous les patients présentant un taux de lymphocytes T CD4+ < 500/mm³ ou une charge virale > 10 000 KonHU (ADNb) ou > 20 000 copies d'ARN (RT-PCR) dans 1 ml de plasma.

Toutefois, pour les patients atteints d’une infection asymptomatique par le VIH, la thérapie antirétrovirale comporte actuellement deux approches d’administration: la première est une approche thérapeutique plus agressive, où la plupart des patients doivent être traités aux premiers stades de la maladie, étant donné que l’infection par le VIH est presque toujours progressive; la seconde est une approche thérapeutique plus prudente, permettant un début ultérieur de la thérapie antirétrovirale, en tenant compte du degré de risque et de bénéfice attendu.

La première approche repose sur le principe d'une initiation précoce du traitement, avant l'apparition d'une immunosuppression significative et l'atteinte d'une charge virale indétectable. Ainsi, tous les patients présentant un taux de lymphocytes T CD4+ inférieur à 500/ml, ainsi que ceux présentant un taux de lymphocytes T CD4+ supérieur à 500/ml mais une charge virale supérieure à 10 000 copies (ADNb) ou 20 000 copies (RT-PCR) dans 1 ml de plasma, doivent initier un traitement antirétroviral. Un traitement antirétroviral précoce peut contribuer à préserver les cellules immunocompétentes et à développer une réponse immunitaire adéquate; il est donc recommandé de prescrire un traitement antirétroviral à tous les patients présentant une primo-infection, si possible.

Dans une approche plus conservatrice, les patients présentant une faible charge virale et un faible risque de développer une infection par le VIH, avec un taux de lymphocytes T CD4+ inférieur à 500/ml, ne se voient pas prescrire de traitement antirétroviral. Dans ce cas, la surveillance et l'observation des patients se poursuivent.

Si un traitement antirétroviral est instauré chez des patients n’ayant jamais pris de médicaments antirétroviraux, il doit commencer par des schémas thérapeutiques impliquant la réduction de la charge virale à des niveaux indétectables.

D'après l'expérience acquise avec les antirétroviraux, un traitement antirétroviral associant deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (TI) et un inhibiteur puissant de la protéase (IP) est recommandé. D'autres schémas thérapeutiques alternatifs sont possibles. Ils incluent deux IP, comme le ritonavir et le saquinavir (avec un ou deux INTI) ou la névirapine à la place d'un IP. La bithérapie IP-antirétrovirale, associant le ritonavir et le saquinavir sans INTI, inhibe la virémie en dessous du seuil de détection et est pratique pour une administration biquotidienne. Cependant, la fiabilité de cette association n'est pas bien établie; il est donc recommandé d'ajouter au moins un INTI si le traitement antirétroviral est initié avec deux IP.

Remplacer un IP par de la névirapine ou utiliser deux INTI seuls ne réduit pas la charge virale en dessous des seuils de détection aussi bien que deux INTI plus un IP. Ces associations ne doivent donc être utilisées que lorsqu'un traitement plus strict n'est pas possible. Cependant, certains experts discutent du choix d'une trithérapie, incluant soit un IP, soit de la névirapine, pour les patients n'ayant jamais pris d'antirétroviraux.

D'autres schémas thérapeutiques utilisant deux IP ou des IP et des INNTI comme traitement initial sont actuellement en cours d'essais cliniques. Des études cliniques portant sur deux INNTI approuvés, étayées par des mesures de la charge virale, ont démontré un avantage de la névirapine par rapport à la delavirdine.

Il convient de noter que, bien que le 3TS soit un INTI puissant en association avec d'autres INTI, il peut arriver que la suppression virale complète ne soit pas obtenue et qu'une résistance virale au 3TS se développe rapidement. Par conséquent, une utilisation optimale de ce médicament en association avec trois antirétroviraux ou plus est recommandée. Ces schémas thérapeutiques doivent également inclure d'autres antirétroviraux, tels que la névirapine et la délavirdine, des INNTI, contre lesquels une résistance se développe rapidement.

Ces dernières années, de nouveaux traitements antirétroviraux ont été proposés. Parmi ceux-ci figurent l'éfavirenz (Sustiva), la zidovudine et la lamivudine (éventuellement Combivir), une autre option: l'indinavir, la zidovudine et la lamivudine, ainsi que l'éfavirenz, le d4T et le ZTC.

L’utilisation d’agents antirétroviraux en monothérapie n’est pas indiquée, sauf lorsqu’il n’y a pas d’autre choix ou chez la femme enceinte pour la prévention de l’infection périnatale.

Lors de l'instauration du traitement, tous les médicaments doivent être pris simultanément, à dose complète. Cependant, en cas d'utilisation du ritonavir, de la névirapine et de l'association ritonavir-saquinavir, les doses doivent être ajustées. Une attention particulière doit être portée aux interactions médicamenteuses de l'IP avec d'autres médicaments.

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Traitement antirétroviral chez les patients atteints d'une infection à VIH avancée

Le stade de l'infection par le VIH chez les patients atteints d'infections opportunistes, de syndrome de dépérissement ou de tumeurs malignes est considéré comme avancé. Tous les patients atteints d'une infection avancée par le VIH doivent recevoir un traitement antirétroviral, mais certaines précautions particulières doivent être prises. En cas d'infection opportuniste aiguë ou d'autres complications de l'infection par le VIH, la décision d'instaurer un traitement doit être prise en fonction de la toxicité du médicament, de son acceptabilité, des interactions médicamenteuses et des anomalies biologiques. Le traitement antirétroviral initial doit inclure les schémas thérapeutiques les plus intensifs (deux INTI: un IP). Le traitement antirétroviral instauré ne doit pas être interrompu pendant une infection opportuniste aiguë ou une tumeur maligne, sauf en cas de toxicité, d'intolérance ou d'interactions médicamenteuses.

Chez les patients atteints d'une infection par le VIH évoluant vers le sida et recevant des associations complexes d'antirétroviraux, de multiples interactions médicamenteuses sont possibles. Le choix du traitement doit donc tenir compte de toutes les interactions potentielles et de la toxicité croisée des médicaments. Par exemple, l'utilisation de la rifampicine pour le traitement des formes actives de tuberculose est problématique chez les patients traités par inhibiteurs de protéase, qui affectent négativement son métabolisme, mais sont néanmoins nécessaires à la suppression efficace de la réplication virale chez les patients atteints d'une infection par le VIH avancée. À l'inverse, la rifampicine réduit les concentrations sanguines d'IP, ce qui peut rendre le traitement choisi sous-optimal. Cependant, bien que la rifampicine soit contre-indiquée ou déconseillée en association avec tous les inhibiteurs de protéase, son utilisation à doses réduites est en discussion.

D’autres facteurs compliquent l’évolution de l’infection à VIH avancée, notamment le syndrome de dépérissement et l’anorexie, dont la présence chez un patient peut altérer l’absorption de certains IP et réduire l’efficacité des traitements tels que la thérapie antirétrovirale.

La suppression de la moelle osseuse associée à l’AZT, ainsi que la neutropénie causée par le ddC, le d4T et le ddl, peuvent exacerber les effets directs du VIH, ce qui peut conduire à une intolérance au médicament.

L’hépatotoxicité associée à certains IP peut limiter l’utilisation de ces médicaments, en particulier chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique.

L'absorption et la demi-vie de certains médicaments peuvent être altérées par l'utilisation concomitante d'antirétroviraux, en particulier d'IP et d'INNTI, dont le métabolisme implique les enzymes du cytochrome P450: le ritonavir, l'indipavir, le saquinavir, le nelfinavir et la délavirdine l'inhibent, tandis que la névirapine l'induit. Les inhibiteurs du cytochrome P450 peuvent augmenter les concentrations de certains médicaments ayant des voies métaboliques similaires. L'ajout d'un inhibiteur du cytochrome P450 peut parfois améliorer le profil pharmacocinétique de certains agents (par exemple, l'ajout de ritonavir au saquinavir) et leur effet antiviral. Cependant, ces interactions peuvent mettre en jeu le pronostic vital. Les patients doivent donc être informés de toutes les conséquences possibles et la décision de prescrire de telles associations doit être prise en concertation avec eux.

Un traitement antirétroviral puissant est souvent associé à un certain degré de rétablissement immunitaire. À cet égard, les patients atteints d'une infection à VIH avancée et d'infections opportunistes subcliniques (mycobactérioses atypiques ou CMV) peuvent développer de nouvelles réponses immunitaires au pathogène et, par conséquent, de nouveaux symptômes associés à des modifications de la réponse immunitaire et/ou inflammatoire. Ces phénomènes ne doivent pas être considérés comme un échec du traitement antirétroviral. Dans de tels cas, il est nécessaire de traiter les infections opportunistes en parallèle du traitement antirétroviral et de surveiller simultanément la charge virale.

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Thérapie antirétrovirale pour l'infection aiguë par le VIH

On estime qu'au moins 50 %, et peut-être même 90 %, des personnes atteintes d'une infection aiguë par le VIH présentent au moins certains symptômes du syndrome rétroviral aigu et sont donc candidates à un traitement précoce. Bien qu'il existe des preuves des effets à court terme du traitement sur la charge virale et le nombre de lymphocytes T CD4+, les résultats cliniques à long terme du traitement antirétroviral pour la primo-infection par le VIH sont inconnus. Les essais cliniques réalisés à ce jour ont été limités par la petite taille des échantillons, la courte durée du suivi et, souvent, par des schémas thérapeutiques dont l'activité antivirale est actuellement considérée comme sous-optimale. Cependant, ces études confirment généralement la nécessité d'un traitement antirétroviral en cas d'infection aiguë par le VIH. Des essais cliniques en cours examinent l'efficacité clinique à long terme de schémas thérapeutiques plus puissants.

La justification théorique de l’intervention précoce est la suivante:

• il est nécessaire de supprimer « l’explosion » initiale de la réplication virale et de réduire le degré de dissémination du virus dans l’organisme;
• il est nécessaire de réduire la gravité de la phase aiguë de la maladie;
• Il est possible que la thérapie antirétrovirale affecte la localisation initiale du virus, ce qui pourrait finalement réduire le taux de progression de la maladie;
• Il est possible que le traitement réduise le taux de mutation des virus en supprimant leur réplication.

De nombreux experts s'accordent sur le traitement de l'infection aiguë par le VIH, fondé sur des arguments théoriques, des données d'essais cliniques limitées en sa faveur et l'expérience des cliniciens spécialisés dans le VIH. Cependant, le médecin et le patient doivent être conscients que le traitement de la primo-infection par le VIH repose sur des considérations théoriques et que les bénéfices potentiels décrits ci-dessus doivent être mis en balance avec les risques potentiels, notamment:

• effets secondaires sur la qualité de vie liés aux effets toxiques des médicaments et aux caractéristiques de leur administration;
• la possibilité de développer une résistance aux médicaments si le traitement antirétroviral initial ne supprime pas efficacement la réplication virale, limitant ainsi les options de traitement futures;
• la nécessité d'effectuer un traitement d'une durée indéterminée.

Un traitement antirétroviral est recommandé pour tous les patients présentant des signes biologiques d'infection aiguë par le VIH, notamment la présence d'ARN du VIH dans le plasma, déterminée par un test PCR sensible, ou d'ADNb, en association avec une sérologie VIH (anticorps anti-VIH). Bien que l'ARN du VIH plasmatique soit la méthode diagnostique privilégiée, le test de l'antigène p24 peut être approprié en l'absence de cette méthode.

Une fois que le médecin et le patient ont décidé d'instaurer un traitement antirétroviral pour une primo-infection par le VIH, ils doivent viser à réduire les taux plasmatiques d'ARN du VIH en dessous du seuil de détection. L'expérience actuelle suggère que le traitement antirétroviral pour une infection aiguë par le VIH devrait inclure une association de deux INTI et d'un IP puissant. Les mêmes médicaments que ceux utilisés pour traiter une infection établie par le VIH peuvent être utilisés.

Parce que:

• le but ultime de la thérapie est de supprimer la réplication virale en dessous du seuil de détection,
• les bénéfices de la thérapie reposent principalement sur des considérations théoriques et
• Le bénéfice clinique à long terme n'ayant pas encore été démontré, tout traitement qui ne devrait pas entraîner une suppression maximale de la réplication virale n'est pas acceptable chez les personnes atteintes d'une infection aiguë par le VIH. Des essais cliniques supplémentaires sont nécessaires pour explorer plus en détail le rôle du traitement antirétroviral dans la primo-infection.

La numération plasmatique de l'ARN du VIH et des cellules CD4+, ainsi que la surveillance des toxicités en phase aiguë de l'infection par le VIH, doivent être réalisées selon les recommandations habituelles, c'est-à-dire au début du traitement, après 4 semaines, puis tous les 3 à 4 mois. Certains experts estiment qu'il n'est pas nécessaire de mesurer l'ARN du VIH à la semaine 4 pour évaluer l'efficacité du traitement contre l'infection aiguë, car la charge virale peut diminuer (par rapport au pic) même en l'absence de traitement.

De nombreux experts estiment également qu'outre les patients atteints d'une infection aiguë par le VIH, un traitement est également nécessaire pour les personnes ayant présenté une séroconversion confirmée au cours des six mois précédents. Bien que la poussée initiale de virémie chez les adultes infectés disparaisse généralement en deux mois, le traitement à ce stade est justifié par le fait que la réplication virale dans les tissus lymphoïdes au cours des six premiers mois suivant l'infection n'est pas encore totalement inhibée par le système immunitaire.

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Thérapie antirétrovirale et pauses

Il arrive que, pour une raison ou une autre (effets secondaires insupportables, interactions médicamenteuses, absence de médicament, etc.), le traitement antirétroviral soit interrompu. Il n'existe pas d'informations fiables sur le nombre de jours, de semaines ou de mois pendant lesquels un médicament ou l'association complète peut être arrêté sans conséquence. Si une interruption prolongée du traitement antirétroviral est nécessaire, il est théoriquement préférable d'arrêter tous les médicaments plutôt que de poursuivre le traitement avec un ou deux antirétroviraux. Cette approche permet de minimiser le risque d'apparition de souches résistantes du virus.

Une interruption du traitement antiviral est également recommandée par les auteurs nationaux. Cependant, elle n'est possible qu'avec un contrôle du taux de cellules CD4 et de la charge virale.

Les interruptions de traitement font l'objet de nombreux débats. Certains auteurs préconisent un traitement intermittent, tandis que d'autres préconisent des interruptions de traitement. Un traitement antirétroviral intermittent est recommandé chez les patients dont le taux d'ARN du VIH est inférieur à 500 copies par ml; des interruptions de 3 à 6 mois sont envisageables. Ces interruptions sont particulièrement prometteuses chez les patients dont la charge virale est inférieure à 50 copies par ml et dont le taux de CD4 est supérieur à 300 par mm3. Dybul M et al. (2001) recommandent le schéma thérapeutique intermittent suivant: zerit et lamivudine, indinavir pendant 7 jours, 7 jours d'interruption, et ce traitement se poursuit pendant un an. Les auteurs ont rapporté des résultats positifs avec ce schéma. Selon Faussi (2001), les patients sous traitement intermittent présentaient un syndrome de lipodystrophie moins prononcé et une diminution des triglycérides totaux et du cholestérol a été observée.

Par la suite, Dybul et al. ont analysé les résultats du traitement de 70 patients ayant reçu un traitement pendant 8 semaines et 4 semaines sans traitement (traitement antirétroviral intermittent). À chaque arrêt du traitement, la charge virale a augmenté d'environ 20 %. Le nombre de cellules CD4 a diminué, mais pas de manière significative. Le taux de lipides sanguins a également diminué. Selon les dernières recommandations, avec une charge virale supérieure à 30-50 copies d'ARN par ml et des cellules CD4 inférieures à 400, un traitement antirétroviral est recommandé sur une longue durée. Des interruptions sont toutefois possibles, mais uniquement en cas de suppression stable de la réplication virale et d'amélioration significative des paramètres immunologiques. Les patients ayant des antécédents de CD4 inférieurs à 200 et présentant des infections opportunistes doivent suivre systématiquement un traitement médicamenteux sans interruption.

Des études suisses et espagnoles ont montré l'efficacité d'un traitement antirétroviral intermittent chez des patients présentant un taux d'ARN du VIH inférieur à 400 copies par ml et un taux de CD4 supérieur à 300 par mm³ ^, et recevant un traitement antirétroviral hautement actif en quatre cycles de huit semaines de traitement et deux semaines d'interruption. Le traitement était arrêté après 40 semaines et les patients n'étaient plus traités jusqu'à 52 semaines incluses. Cependant, un traitement antirétroviral était prescrit si le taux plasmatique d'ARN du VIH dépassait 5 000 copies par ml.

Des études multicentriques menées par C. Fagard (2000), Lori et al. (2000-2002) dans des villes d'Italie et des États-Unis ont démontré la possibilité et les perspectives d'interruptions du traitement antirétroviral. L'utilisation d'un complexe de 3 à 4 agents antiviraux peut procurer un effet temporaire dans le traitement antirétroviral hautement actif (HAART) chez les patients chroniques infectés par le VIH, mais peut s'accompagner d'une augmentation de la charge virale et d'une diminution des lymphocytes CD4. Dans ce contexte, il est proposé d'utiliser des médicaments augmentant le taux de lymphocytes T Th1 spécifiques du VIH et le taux d'interféron gamma pendant les interruptions de traitement.

Par conséquent, un traitement antirétroviral avec interruption est justifié et recommandé. Parallèlement, des mesures de contrôle des CD4 et de la charge virale doivent être effectuées au moins une fois par mois, voire deux semaines après l'arrêt du traitement antirétroviral.

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Modification des schémas thérapeutiques antirétroviraux inefficaces

Le traitement antirétroviral peut s'avérer inefficace. Cela peut être dû à de nombreuses circonstances, telles qu'une résistance virale initiale à un ou plusieurs agents, une altération de l'absorption ou du métabolisme des médicaments, des effets indésirables de la pharmacocinétique des médicaments sur la concentration des agents thérapeutiques, etc.

Le principal paramètre d'évaluation du résultat thérapeutique est la charge virale. Les complications cliniques et les variations du nombre de lymphocytes T CD4+ peuvent compléter le test de charge virale pour évaluer la réponse au traitement.

En cas d'échec thérapeutique, les critères de changement de traitement antirétroviral sont:

• réduction de l'ARN du VIH dans le plasma après 4 à 8 semaines à compter du début du traitement de moins de 0,5 à 0,7 log|n;
• incapacité à réduire la charge virale à un niveau indétectable dans les 4 à 6 mois suivant le début du traitement;
• reprise de la détection du virus dans le plasma après une suppression initiale à des niveaux indétectables, confirmant le développement d'une résistance;
• augmentation de trois fois ou plus de l’ARN du VIH dans le plasma;
• virémie indétectable chez les patients recevant une double thérapie combinée d'INTI (les patients recevant une double thérapie d'INTI qui atteignent l'objectif de charge virale indétectable ont le choix de poursuivre ce traitement ou de passer à un traitement de priorité plus élevée. L'expérience antérieure montre que davantage de patients restant sous double thérapie d'INTI finissent par connaître un échec virologique par rapport aux patients utilisant des traitements de priorité plus élevée);
• déclin persistant du nombre de cellules T CD4+ confirmé par au moins deux études distinctes;
• détérioration clinique.

Le traitement antirétroviral doit être modifié chez trois catégories de patients:

• personnes prenant un ou deux INTI avec une charge virale détectable ou indétectable:
• personnes sous thérapie combinée puissante, y compris IP, présentant une névémie récurrente après une suppression initiale à des niveaux indétectables;
• les personnes sous thérapie combinée puissante, y compris les IA, dont la charge virale n’est jamais tombée à des niveaux indétectables.

Le régime modifié pour tous les patients devrait supprimer l’activité virale autant que possible; cependant, pour la première catégorie de personnes, le choix de nouvelles combinaisons est beaucoup plus large, car elles n’ont pas pris d’IP.

La discussion sur les schémas thérapeutiques alternatifs doit prendre en compte la force du schéma thérapeutique de remplacement, la tolérance au médicament et l’adhésion du patient au schéma thérapeutique.

Recommandations pour la modification du traitement (Lignes directrices pour le traitement de l'infection par le VIH chez les adultes et les adolescents, Département de la Santé des États-Unis, mai 1999).

Les recommandations de modification thérapeutique varient selon les indications. Si la réduction souhaitée de la charge virale a été obtenue, mais que le patient développe une toxicité ou une intolérance, l'agent en cause doit être remplacé par un autre agent de la même classe, présentant un profil de toxicité et de tolérance différent. Lors du septième symposium européen sur le traitement du VIH « Pour la vie », Budapest, du 1er au 3 février 2002, les questions suivantes relatives au traitement du VIH ont été abordées: que faire après un premier échec? Comment choisir un traitement de deuxième intention? Trouver un schéma thérapeutique permettant de réduire autant que possible l'ARN du VIH à moins de 50 copies. Dans ce cas, il est recommandé de procéder à:

• Analyse des antécédents médicaux - sélection du médicament antirétroviral en fonction de l'avis d'experts et des considérations relatives aux normes de soins
• Analyse de résistance: génotypique et/ou phénotypique, résistance croisée.
• Évaluation minutieuse de la tolérance/toxicité.
• Lors de la détermination des concentrations de médicaments dans l’organisme, les éléments suivants doivent être pris en compte:
  • l'observance du traitement;
  • interactions médicamenteuses - IP, en association avec leur renforcement par le ritonavir, compte tenu de la toxicité et, en particulier, de l'hypertoxicité mitochondriale;
  • surveillance des concentrations de médicaments;
  • pharmacocinétique des médicaments.

Si la réduction de la charge virale souhaitée a été obtenue, mais que le patient recevait un traitement non prioritaire (deux INTI ou une monothérapie), le traitement commencé peut être poursuivi sous surveillance étroite de la charge virale, ou un autre médicament peut être ajouté au traitement en cours, conformément aux schémas thérapeutiques intensifs. La plupart des experts estiment que le recours à des schémas non intensifs est voué à l'échec et recommandent des schémas thérapeutiques prioritaires. Des données probantes confirment l'échec des schémas thérapeutiques puissants incluant des IP en raison du développement de souches de VIH résistantes, en particulier si la réplication virale n'est pas complètement inhibée. Ces phénomènes sont particulièrement caractéristiques de la classe des IP. Il est évident que les souches virales devenues résistantes à l'un des IP deviennent moins sensibles à la plupart, voire à tous les IP. Par conséquent, le succès d'une association IP + deux INNTI peut être limité, même si tous les composants diffèrent du schéma thérapeutique précédent, auquel cas un passage à deux IP est possible. Des associations possibles de deux IP sont actuellement à l'étude.

La modification du schéma thérapeutique en cas d'échec thérapeutique devrait idéalement impliquer le remplacement de tous les composants par des médicaments non utilisés auparavant par le patient. Généralement, on utilise deux nouveaux INTI et un nouvel IP, deux IP avec un ou deux nouveaux INTI, ou un IP en association avec un INNTI. Des ajustements posologiques peuvent être nécessaires en raison d'interactions médicamenteuses en cas d'utilisation d'inhibiteurs de protéase ou d'IP + INNTI.

Différents schémas thérapeutiques antiviraux sont justifiés. Un traitement antirétroviral en monothérapie avec des médicaments locaux (timazide 0,2 x 3 fois par jour, phosphazide 0,4 x 3 fois par jour) est recommandé aux stades initiaux de l'infection par le VIH, avec un taux de CD4 inférieur à 500 et/ou une charge virale comprise entre 20 000 et 100 000 copies d'ARN du VIH. Un traitement bi-antirétroviral utilisant des inhibiteurs de la transcriptase inverse est indiqué en présence de manifestations cliniques et en cas d'inefficacité de la monothérapie, compte tenu du taux de CD4 et de la charge virale. Cependant, les auteurs considèrent qu'il est possible de prescrire une polythérapie uniquement sur la base d'indications cliniques, en l'absence de données biologiques.

B. Gazzard (1999), scientifique de premier plan sur cette question, dresse un tableau pessimiste de l'avenir du traitement de l'infection par le VIH. Un traitement antirétroviral hautement actif standard, comprenant deux INTI associés à des inhibiteurs de protéase ou INNTI, réduit la charge virale à un niveau indétectable par les méthodes les plus sensibles. Ce traitement antirétroviral est la norme pour traiter les patients n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral.

Cependant, premièrement, les études cliniques à long terme (trois ans) jettent le doute sur l'efficacité du traitement. Deuxièmement, le coût d'une thérapie combinée sur un an est assez élevé. Troisièmement, les études portant sur la commodité, la toxicité, les interactions pharmacologiques, la résistance et l'absence d'effet nécessitent de nouvelles pistes pour la thérapie antirétrovirale.

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Respect du schéma thérapeutique du VIH

Le traitement antirétroviral hautement actif nécessite l'observance du traitement pour obtenir de bons résultats. La non-observance du traitement prescrit peut entraîner un risque d'inefficacité du médicament. Le principal danger est qu'une dose insuffisante d'un antirétroviral due à la non-observance du traitement peut entraîner une augmentation de la quantité d'ADN plasmatique, le développement d'une résistance aux médicaments et des conséquences négatives en termes de progression de la maladie et de décès. Les facteurs qui influencent la précision de la prise du médicament par le patient sont:

• stade de la maladie, le patient doit être conscient du danger posé par la maladie et croire que le respect du schéma thérapeutique réduira ce danger;
• le schéma thérapeutique doit impliquer que le patient comprenne la complexité, la durée, la sécurité et le coût du schéma thérapeutique qui lui est proposé;
• Dans la relation entre le patient et le professionnel de la santé, le médecin doit surveiller la nécessité de respecter systématiquement le traitement prescrit en fonction du bénéfice pour le patient et de l'évolution de la maladie.

Le traitement antirétroviral initial doit être soigneusement sélectionné en tenant compte des souhaits et du mode de vie du patient. La consultation d'un pharmacologue connaissant les caractéristiques pharmacologiques détaillées du médicament est essentielle. Le pharmacien doit discuter avec le patient du nombre de comprimés à prendre par jour, de la possibilité de choisir des options thérapeutiques adaptées, de la nécessité de respecter les intervalles entre les prises, des besoins et restrictions alimentaires. Il est particulièrement important de prendre en compte les effets indésirables, ainsi que la possibilité d'interactions médicamenteuses (voir annexes). Il est également nécessaire de tenir compte des contraintes liées aux conditions de conservation des médicaments. Certains médicaments sont conservés dans des conditions particulières, ce qui doit être pris en compte pour les personnes qui les prennent hors de chez elles. Certains patients ont des difficultés à avaler; il est alors préférable de privilégier les médicaments sous forme liquide.

L'un des aspects les plus importants est l'alliance entre le patient et le professionnel de santé, fondée sur le respect mutuel et un échange d'informations honnête (compréhension – « observance »). Pour améliorer l'observance du traitement, il est nécessaire de prendre en compte les besoins individuels de chaque patient, d'expliquer les instructions prescrites et de rappeler le respect du schéma thérapeutique et du programme de traitement. Il est conseillé de vérifier les souvenirs du patient après chaque consultation. Lors des consultations ultérieures, il est conseillé d'entretenir un contact étroit avec le patient, de lui rendre visite ou de l'appeler pour clarifier les difficultés liées à la prise de médicaments et à l'observance du traitement. Il est essentiel de suivre la règle: fournir le médicament le plus adapté à chaque patient, en tenant compte de son mode de vie. Un pharmacien, en discutant avec le patient de toutes les questions liées aux médicaments pris, peut jouer un rôle important et aider la personne infectée par le VIH à obtenir les meilleurs résultats thérapeutiques.

Raisons de la faible adhésion à l’APT:

• le problème de l'adéquation psychologique du patient (dépression, toxicomanie, effets secondaires psychotropes des médicaments),
• un nombre important de comprimés à prendre quotidiennement (parfois environ 40),
• plusieurs doses de médicaments par jour,
• conditions difficiles pour la prise de médicaments liées à:
  • heure de la journée,
  • la présence, la nature et le moment de la prise alimentaire,
  • prendre d'autres médicaments,
  • les particularités d'administration (par exemple, l'indinavir doit être avalé avec au moins 1,5 litre de liquide, ce qui, avec 3 doses, représente 4,5 litres par jour),
  • grande taille de comprimés et de capsules,
  • goût désagréable des médicaments (le ritonavir, par exemple, a le goût d’un mélange d’alcool et d’huile de ricin),
  • effets indésirables graves (notamment du système nerveux central, lymphodystrophie, hyperglycémie, acidose lactique, hyperlipidémie, saignements, ostéoporose, éruption cutanée, etc.),
  • consommation continue de drogues.

Une faible observance du traitement entraîne:

• une augmentation de la charge virale, une détérioration de l'état et une augmentation de la mortalité,
• développement de résistance,
• une forte diminution de son efficacité.

L'observance insuffisante du traitement est la principale cause de la baisse d'efficacité du traitement antirétroviral. Les raisons les plus fréquentes d'une mauvaise observance sont: l'activité intense ou les oublis (52 %), l'éloignement du domicile (46 %), les changements de mode de vie (45 %), la dépression (27 %), le manque de médicaments (20 %), etc. Autrement dit, la prévalence des violations du schéma thérapeutique prescrit varie de 23 % à 50 %. Un véritable moyen d'améliorer l'observance consiste à utiliser des schémas thérapeutiques plus simples, de préférence en une seule prise quotidienne, par exemple: ddl (videx) 400 mg, lamivudine (épivir) 300 mg, zerit (stavudine) 1,0 mg par jour, etc.

Le schéma posologique à prise unique quotidienne, comme l'a démontré N. Nelson (2002), est efficace et bien toléré. La réduction du nombre de comprimés facilite l'administration, améliore l'observance et présente donc un potentiel de succès thérapeutique.

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Thérapie antirétrovirale: effets secondaires

Selon la classification (Antiretroviral quidelines, 2002), on distingue les effets secondaires spécifiques à une classe (caractéristiques d'une classe de médicaments) et ceux caractéristiques de médicaments spécifiques au sein d'une classe.

Effets secondaires spécifiques à la classe des INTI: hyperlactatémie avec possible stéatose hépatique, dans de rares cas - lipodystrophie (Lenzon, 1997).

Les effets secondaires spécifiques à la classe des IP comprennent des troubles gastro-intestinaux, une hyperlipidémie, une lipodystrophie et une diminution de la sensibilité des tissus périphériques à l'insuline. Les troubles métaboliques causés par les IP sont corrélés à la durée de leur utilisation. Les troubles du métabolisme lipidique peuvent constituer un facteur de risque de développement de maladies cardiovasculaires.

Approches visant à réduire les effets secondaires de l'APT: sélection de combinaisons de médicaments avec des effets secondaires minimes, optimisation des doses de médicaments (utilisation de la surveillance), possibilité d'une interruption du traitement, initiation ultérieure du traitement ou administration alternée de différents schémas thérapeutiques, utilisation de nouveaux médicaments moins toxiques ou de formes posologiques moins toxiques.

L'utilisation d'inhibiteurs de protéase a conduit au développement du syndrome de lipodystrophie, caractérisé par une redistribution des dépôts graisseux: perte de tissu adipeux au niveau du visage et dépôts graisseux au niveau de l'abdomen et du cou (bosse de bison), avec augmentation du volume mammaire, ainsi que diabète et risque de maladies cardiovasculaires. Les inhibiteurs de la transcriptase inverse sont moins impliqués dans ce syndrome. L'auteur propose une description de ce syndrome en tenant compte d'autres données de la littérature. Troubles physiques et métaboliques dans le syndrome de lipodystrophie

A. Un ou plusieurs des symptômes suivants lors de la prise d’inhibiteurs de protéase.

1. Réduction ou perte de graisse au niveau du visage, des bras, des jambes.
2. Accumulation de graisse sur l’abdomen, la nuque (« bosse de bison ») et la poitrine chez la femme.
3. Peau et lèvres sèches.

B. Troubles métaboliques

L'hyperlipidémie est un effet spécifique des IP. La durée du traitement par IP constitue un facteur de risque significatif de développement de troubles métaboliques. Une hypercholestérolémie se développe chez 26 % des patients ayant pris des IP pendant un an, chez 51 % après deux ans et chez 83 % après trois ans. Une lipodystrophie se développe chez plus de 60 % des patients ayant pris des IP (Saag M., 2002). Ces patients présentent un risque accru de maladies cardiovasculaires. Les symptômes ne justifient pas l'arrêt des inhibiteurs de protéase. Il est nécessaire de décider de passer au naéfavirenz ou de prescrire l'atazanavir, un inhibiteur de protéase qui n'entraîne pas de lipopolydystrophie et peut même corriger le syndrome.

Médicaments pour le traitement de la dyslipidémie:

• Statines – suppriment la synthèse du cholestérol.

Fibrates: stimulent l’activité de la LP-lipase. Résines adsorbantes de la bile: favorisent l’élimination du cholestérol et des lipides de l’organisme.

Lipostat (pravastatine sodique). Chaque comprimé contient 10 ou 20 mg de pravastatine sodique. Excipients: lactose, povidone, cellulose microcristalline, carboxyméthylcellulose sodique et stéarate de magnésium.

Le Lipostat appartient à la classe des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, de nouveaux agents hypolipémiants qui ralentissent la biosynthèse du cholestérol. Ces agents sont des inhibiteurs compétitifs de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) réductase, une enzyme qui catalyse l'étape initiale de la biosynthèse du cholestérol, à savoir la conversion de l'HMG-CoAM en mévalonate, qui détermine la vitesse du processus dans son ensemble.

Le traitement par Lipostat doit être considéré comme un élément d’intervention visant à traiter de multiples facteurs de risque chez les personnes présentant un risque accru de maladie vasculaire athéroscléreuse due à l’hypercholestérolémie.

Le Lipostat doit être utilisé en complément d'un régime alimentaire restreint en graisses saturées et en cholestérol dans les cas où la réponse au régime et aux autres traitements non médicamenteux est insuffisante.

Mode d'administration et posologie. Avant de commencer le traitement par Lipostat, un régime alimentaire standard doit être prescrit au patient pour réduire son cholestérol. Ce régime doit être maintenu pendant le traitement. La dose recommandée de Lipostat est de 10 à 40 mg, une fois par jour avant le coucher. La dose initiale habituelle est de 10 à 20 mg. En cas d'augmentation significative du taux de cholestérol sérique (par exemple, cholestérol total supérieur à 300 mg/dL), la dose initiale peut être augmentée à 40 mg par jour. Lipostat peut être pris indépendamment des repas et la dose quotidienne peut être fractionnée en plusieurs prises. L'effet maximal de la dose prescrite se manifestant en quatre semaines, les taux de lipides doivent être régulièrement mesurés pendant cette période et la dose doit être ajustée en conséquence, en tenant compte de la réponse du patient au médicament et des règles thérapeutiques établies.

Les complications graves incluent l'ostéopénie, l'ostéoporose et l'ostéonécrose. Il est recommandé aux patients souffrant de douleurs osseuses ou articulaires de subir des examens radiographiques. Le traitement repose sur des préparations à base de calcium, de phosphore et de vitamines. Le traitement chirurgical est indiqué en cas d'ostéonécrose et de fractures pathologiques.

Lignes directrices pour l'utilisation intégrée des médicaments

1. Attendez-vous à des écarts par rapport au schéma thérapeutique. Partez toujours du principe que le schéma thérapeutique ne sera pas suivi.
2. Envisager le traitement du point de vue du patient. Les professionnels de santé doivent comprendre la situation de chaque patient. Le médecin doit connaître les attentes, les objectifs, les sentiments et les opinions du patient concernant la maladie et le traitement.
3. Développer un partenariat entre le patient et le médecin. La responsabilité des décisions prises doit être partagée équitablement entre le patient et le médecin. Cela signifie que le patient doit recevoir des informations accessibles et compréhensibles pour pouvoir prendre des décisions thérapeutiques éclairées.
4. Adopter une approche centrée sur le patient. La satisfaction du patient est le critère principal. Ses questions, ses souhaits et ses sentiments doivent constituer le point de départ de la thérapie. Tout écart doit être discuté.
5. Individualiser le traitement. Tous les aspects de la thérapie et toutes les aides nécessaires doivent être discutés individuellement. Les solutions universelles doivent être évitées.
6. Impliquer la famille dans le travail en commun. La famille et les proches doivent être impliqués dans le processus de traitement pour apporter leur soutien. Il faut aider le patient à ne pas abandonner son environnement social pendant qu'il lutte contre la maladie.
7. Assurer la durée et la disponibilité. Le patient doit être absolument certain de la durée et de la disponibilité du traitement.
8. Envisagez les services d'autres professionnels sociaux et de santé. Un médecin ne peut apporter qu'une partie de l'aide professionnelle pour combattre la maladie. D'autres spécialistes doivent être impliqués.
9. Répétez tout. Des efforts continus doivent être déployés pour favoriser la collaboration au sein de la relation thérapeutique tout au long du traitement.
10. N'abandonnez pas. La question de l'observance est extrêmement complexe et multidimensionnelle. L'attitude face à la maladie et à la mort est un thème fondamental de la vie, notamment dans la relation médecin-patient. Seule une collaboration étroite et constante peut permettre aux deux parties de réussir.

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