Amyloïdose et lésions rénales - Causes et pathogenèse

Les dépôts tissulaires d'amyloïde reposent sur des fibrilles amyloïdes, des structures protéiques spécifiques d'un diamètre de 5 à 10 nm et d'une longueur pouvant atteindre 800 nm, constituées de deux ou plusieurs filaments parallèles. Les sous-unités protéiques des fibrilles amyloïdes se caractérisent par une orientation spatiale spécifique de la molécule: une conformation en P croisé. C'est ce qui détermine les propriétés tinctoriales et optiques inhérentes à l'amyloïde. La plus spécifique d'entre elles est la propriété de double réfraction du faisceau lors de la microscopie de préparations colorées au rouge Congo en lumière polarisée, donnant une lueur vert pomme. La détection de cette propriété est essentielle au diagnostic de l'amylose.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Pathogénèse de l'amylose

Malgré la différence entre les types de protéines amyloïdes, les mécanismes de formation de l'amylose sont similaires. La principale condition du développement de la maladie est la présence d'une quantité spécifique, souvent accrue, de précurseurs amyloïdogènes. L'apparition ou l'augmentation de l'amyloïdogénicité peut être due à l'hétérogénéité moléculaire des protéines précurseurs (transthyrétines variantes, chaînes légères avec substitutions d'acides aminés, différents isotypes de la protéine SAA) et, par conséquent, à la circulation de variants protéiques présentant une hydrophobicité globale accrue et un rapport de charges moléculaires de surface perturbé, ce qui entraîne une instabilité de la molécule protéique et favorise son agrégation en fibrille amyloïde. Ces mécanismes sont particulièrement visibles pour les protéines dont la fonction nécessite un changement physiologique de conformation. Ainsi, presque toutes les apolipoprotéines, dont la structure secondaire se forme lors de la translocation du cholestérol à travers la paroi vasculaire, participent à la pathogenèse de diverses formes d'amylose.

Au stade final de l'amyloïdogenèse, la protéine amyloïde interagit avec les protéines plasmatiques et les glycosaminoglycanes tissulaires. Dans ce cas, les dépôts amyloïdes comprennent le composant amyloïde P sérique, les sulfates d'héparane et de dermatane du glycocalyx interstitiel. Outre les caractéristiques structurelles, les propriétés physicochimiques de la matrice intercellulaire dans laquelle la fibrille amyloïde est assemblée sont également importantes (par exemple, le faible pH de l'interstitium rénal peut favoriser l'agrégation de protéines chargées négativement). En pratique expérimentale de l'amylose, la capacité d'une suspension de masses amyloïdes obtenue à partir de tissus d'animaux atteints d'amylose à la provoquer lorsqu'elle est administrée à des animaux sains (substance accélératrice de la formation d'amylose) est bien connue. La capacité de transmission de l'amyloïde est également connue en pratique clinique, notamment chez les patients atteints d'amylose ATTR: malgré l'arrêt de la circulation de la transthyrétine pathologique après transplantation hépatique saine, la masse des dépôts amyloïdes dans le cœur continue d'augmenter en raison de la capture de la transthyrétine normale et inchangée. Une forme particulière d'amylose infectieuse est l'atteinte cérébrale associée aux maladies à prions. De nombreuses formes d'amylose ont en commun leur survenue à un âge avancé et sénile (AL, ATTR, AIAPP, AApoAl, AFib, ALys, AANF, Abeta); cela indique la présence de mécanismes d'évolution structurelle de plusieurs protéines liée à l'âge vers une amyloïdogénicité accrue et permet de considérer l'amylose comme l'un des modèles du vieillissement de l'organisme.

Caractéristiques des principaux types d'amylose

La configuration β-pliée de la fibrille est associée à la résistance de l'amyloïde aux enzymes protéolytiques de la matrice intercellulaire, ce qui entraîne son accumulation importante avec destruction progressive de l'organe affecté et perte de sa fonction. Malgré l'hétérogénéité des fibrilles amyloïdes (glycoprotéines), parmi les facteurs amyloïdogènes, le rôle principal est attribué à la labilité conformationnelle des protéines précurseurs de l'amyloïde, spécifiques de chaque type d'amylose, dont la teneur dans la fibrille atteint 80 %.

Parmi les autres protéines amyloïdes, la composante amyloïde P revêt une importance particulière. Il s'agit d'un dérivé de la protéine de phase aiguë synthétisée par le foie et structurellement similaire à la protéine C-réactive. Sa capacité à inhiber l'adhésion cellulaire explique la participation de la protéine amyloïde P à la limitation de la réaction inflammatoire et au blocage de l'auto-immunité. Constituant de l'amyloïde, la composante P protège les fibrilles de la destruction enzymatique par les macrophages amyloïdoclastes. Selon la protéine principale contenue dans les fibrilles amyloïdes, on distingue plusieurs types d'amylose.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Amylose AA

Ce groupe comprend l'amylose réactive (secondaire); ses causes les plus fréquentes sont la polyarthrite rhumatoïde (30 à 50 %), les maladies chroniques purulentes-destructrices (ostéomyélite, bronchectasie), les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (rectocolite hémorragique, maladie de Crohn), la tuberculose, les tumeurs (le plus souvent la lymphogranulomatose et le cancer du rein). L'amylose AA comprend également l'amylose dans les cryopyrinopathies (par exemple, dans le syndrome de Muckle-Wells – fièvre périodique familiale associée à une surdité et à de l'urticaire), les maladies périodiques.

La fièvre méditerranéenne familiale (FMF) est une maladie à transmission autosomique récessive qui touche les populations méditerranéennes: Juifs, Arméniens, plus rarement Arabes, Turcs, ainsi que les habitants de Grèce, d’Italie et des côtes d’Afrique du Nord. Elle se caractérise par des crises récurrentes de sérosite aseptique (péritonite, pleurésie, synovite), se manifestant par des douleurs abdominales, thoraciques et articulaires associées à de la fièvre, et conduisant dans 20 à 40 % des cas au développement d’une amylose. L’hypothèse du caractère héréditaire de la FMF reposait sur le caractère ethnique de la lésion, le caractère familial de la maladie et son apparition dans l’enfance. Le concept génétique de la maladie a été confirmé en 1997, lorsque le gène MEFV (Fièvre Méditerranéenne) a été identifié sur le bras court du chromosome 16. Ce gène, exprimé principalement par les neutrophiles, code pour la synthèse de la protéine pyrine (marénostrine). Selon les concepts modernes, la pyrine est le principal régulateur de la réponse inflammatoire des neutrophiles. Plus de 20 mutations du gène de la pyrine sont connues, associées au développement de la maladie périodique. Ces mutations entraînent la synthèse d'une protéine défectueuse et, à terme, une perturbation du contrôle de l'inflammation par les neutrophiles, maintenant ainsi leur potentiel pro-inflammatoire constant.

Le lien entre une maladie inflammatoire chronique héréditaire et l'amylose AA, qui la complique, a conduit à l'hypothèse d'une prédisposition génétique à l'amylose dans la maladie périodique. Le concept du caractère héréditaire de l'amylose dans cette maladie existait depuis longtemps, bien qu'il soit contredit par le même type d'ultrastructure amyloïde (protéine AA) que l'amylose secondaire, ce qui a permis de classer l'amylose dans la maladie périodique comme réactive, se développant à la suite d'une inflammation aseptique récurrente. Seule la découverte du gène SAA sur le chromosome 11 et l'identification de ses mutations ont permis de réfuter l'hypothèse d'une nature génétique unique de la maladie périodique et de l'amylose et de reconnaître le caractère secondaire de cette dernière.

L'amyloïde AA est formée à partir du précurseur de la protéine sérique SAA, une protéine de phase aiguë normalement synthétisée à l'état de traces par les hépatocytes, les neutrophiles et les fibroblastes. Sa concentration augmente significativement sous l'influence des interleukines 1 et 6 et du TNF-α, en réponse à l'inflammation et à la croissance tumorale. L'augmentation de la teneur en SAA dans le sang joue un rôle majeur dans la pathogenèse de l'amylose AA.

Cependant, une concentration élevée de SAA ne suffit pas à elle seule à développer une amylose: la protéine précurseur doit également être amyloïdogène. Le génotype humain code pour quatre protéines SAA, dont seules SAA1 et SAA2 sont des protéines de phase aiguë. Le développement de l'amylose chez l'homme est associé au dépôt de SAA1; cinq isotypes de SAA1 sont connus, dont les plus amyloïdogènes sont les isotypes 1a/a et 18. La dernière étape de l'amyloïdogénèse, la formation de fibrilles amyloïdes à partir de la protéine précurseur, se produit avec un clivage incomplet par les protéases associées à la membrane superficielle des monocytes-macrophages. L'agrégation ultérieure de la protéine AA en fibrilles amyloïdes se produit également à la surface des macrophages sous l'influence activatrice des enzymes membranaires. La stabilisation de la fibrille amyloïde et la forte diminution de la solubilité de ce complexe macromoléculaire sont en grande partie dues à l'ajout du composant P et à l'interaction avec les polysaccharides interstitiels.

Dans l'amylose AA, l'amyloïde est présente dans divers organes: reins, foie, rate, glandes surrénales et tube digestif. Cependant, le tableau clinique et le pronostic sont déterminés par l'atteinte rénale.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Amylose AL

L'amylose AL comprend l'amylose primaire (idiopathique) et l'amylose associée au myélome, chez laquelle elle se développe chez 7 à 10 % des patients. Selon les concepts modernes, l'amylose AL primaire et le myélome (tous deux associés à l'amylose ou non) sont considérés comme une dyscrasie unicellulaire des lymphocytes B: prolifération d'un clone anormal de plasmocytes ou de lymphocytes B dans la moelle osseuse avec production excessive d'immunoglobulines monoclonales amyloïdogéniques. La protéine précurseur de l'amylose AL est considérée comme étant les chaînes légères monoclonales d'immunoglobulines, d'où l'abréviation L. Dans l'amylose primaire, les chaînes légères de type A sont trois fois plus fréquentes que celles de type K, contrairement au myélome, caractérisé par la prédominance des chaînes légères de type K. Dans la formation de l'amyloïde AL, une violation de la protéolyse des chaînes légères avec formation de fragments polypeptidiques capables d'agrégation est d'une grande importance.

L'amylose AL est un processus généralisé avec des lésions prédominantes au niveau du cœur, des reins, du tractus gastro-intestinal, du système nerveux et de la peau.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Amylose ATTR

L'amylose ATTR comprend la polyneuropathie amyloïde familiale, transmise selon le mode autosomique dominant, et l'amylose sénile systémique. La protéine précurseur de cette forme d'amylose est la transthyrétine, un composant de la molécule de préalbumine synthétisée par le foie et agissant comme protéine de transport de la thyroxine.

Il a été établi que l'amylose héréditaire ATTR résulte d'une mutation du gène codant la transthyrétine, entraînant une substitution d'acides aminés dans la molécule TTR. Il existe plusieurs types de neuropathie amyloïde héréditaire: portugaise, suédoise, japonaise, etc. Dans la variante familiale la plus fréquente (portugaise), la méthionine est remplacée par la valine en position 30 de l'extrémité N-terminale de la molécule de transthyrétine, ce qui augmente l'amyloïdogénicité de la protéine précurseur et facilite sa polymérisation en fibrilles amyloïdes. Plusieurs variantes de la transthyrétine sont connues, ce qui explique la diversité des formes cliniques de neuropathie héréditaire.

Cliniquement, cette maladie se caractérise par une neuropathie périphérique et autonome progressive, qui s'accompagne de lésions du cœur, des reins et d'autres organes à des degrés divers.

L'amylose sénile systémique se développe après 70 ans en raison de modifications conformationnelles de la transthyrétine normale liées à l'âge, ce qui semble renforcer son amyloïdogénicité. Les organes cibles de l'amylose sénile sont le cœur, les vaisseaux cérébraux et l'aorte.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Autres formes d'amylose

Les formes familiales d'amylose comprennent également les formes plus rares d'AGel, d'AFib et d'ALys, dans lesquelles des formes mutantes de gelsoline, de fibrinogène et de lysozyme, respectivement, présentent une amyloïdogénicité.

Dans ces formes d'amylose, on observe principalement des lésions rénales, cependant, l'amylose à gelsoline est caractérisée par une combinaison de néphropathie avec dystrophie cornéenne réticulaire et neuropathie périphérique (les nerfs crâniens sont principalement touchés).

Actuellement, plus de 20 protéines précurseurs amyloïdogènes et, par conséquent, des formes cliniques d'amylose sont connues. Ainsi, l'AR-amyloïde est à l'origine de la maladie d'Alzheimer et l'AIAPP-amyloïde du diabète de type 2. Cependant, pour ces formes d'amylose, les lésions rénales n'ont généralement pas de signification clinique significative.

L'amylose AR ₂ M (associée à l'hémodialyse chronique) revêt une importance capitale en néphrologie. La protéine précurseur de cette forme d'amylose, la bêta _2- microglobuline, est normalement présente dans le sang, l'urine, le liquide céphalorachidien et le liquide synovial. En cas de fonction rénale normale, sa concentration sanguine est de 1 à 2 mg/l. Cette protéine est filtrée dans les glomérules rénaux et métabolisée après réabsorption dans les tubules proximaux. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique, la concentration sanguine de bêta ₂ -microglobuline augmente, en corrélation avec la créatinine, mais elle atteint ses valeurs maximales (20 à 70 fois supérieures à la normale) après plusieurs années d'hémodialyse régulière. La bêta _2- microglobuline n'étant pas éliminée pendant la procédure, il existe des conditions préalables au développement d'une amylose après 7 ans de traitement ou plus. Chez les patients de plus de 60 ans, l'amylose dialytique se développe plus rapidement. Outre la concentration élevée de la protéine précurseur, d'autres facteurs jouent également un rôle important dans la pathogenèse de l'amylose de dialyse. L'amyloïdogénicité de la bêta _-2 -microglobuline augmente avec une protéolyse incomplète associée à l'action des cytokines (interleukines-1 et -6, TNF-α), dont la production par les monocytes est stimulée par les composants du dialysat et de la membrane de dialyse. Il a été constaté que la bêta _-2 -microglobuline possède une forte activité de liaison au collagène, qui augmente avec sa concentration sanguine. De plus, l'affinité de la bêta _-2- microglobuline pour les glycosaminoglycanes cartilagineux a été démontrée, ce qui peut expliquer le dépôt prédominant de fibrilles amyloïdes dans les tissus articulaires. Dans ce type d'amylose, on observe des lésions osseuses et des tissus périarticulaires, plus rarement vasculaires.

Classification de l'amylose

Jusqu'à récemment, la classification généralement acceptée de l'amylose reposait sur la présence de la maladie responsable. Après avoir démontré que l'hétérogénéité de l'amylose est due à la diversité des protéines précurseurs sériques et qu'il existe un lien entre les formes cliniques de la maladie et le type de ces protéines, une classification de l'amylose a été établie, basée sur le type biochimique de la protéine précurseur.

Protéine amyloïde	Protéine précurseur	Forme clinique de l'amylose
AA	Protéine SAA	Amylose secondaire dans les maladies inflammatoires chroniques, y compris la maladie périodique et le syndrome de Muckle-Wells
AL	Lambda, chaînes k-légères des immunoglobulines	Amylose dans les dyscrasies plasmocytaires - idiopathiques, dans la maladie du myélome et la macroglobulinémie de Waldenström
ATTR	Transthyrétine	Formes familiales d'amylose polyneuropathique, cardiopathique et autre, amylose sénile systémique
Abeta2M	Bêta 2 -microglobuline	Amylose par dialyse
AGel	Gelsoline	Polyneuropathie amyloïde familiale finlandaise
AApoAI	Apolipoprotéine AI	Polyneuropathie amyloïde (type III, selon van Allen, 1956)
FA	Fibrinogène	Néphropathie amyloïde
Abêta	Protéine bêta	Maladie d'Alzheimer, syndrome de Down, hémorragie cérébrale héréditaire avec amylose (Hollande)
APrpscr	Protéine prion	Maladie de Creutzfeldt-Jakob, maladie de Gertsmann-Straussler-Scheinker
AAN	Facteur natriurétique auriculaire	Amylose auriculaire isolée
AIAPP	Amiline	Amylose isolée dans les îlots de Langerhans dans le diabète de type 2, insulinome
ACal	Procalcitonine	Pour le cancer médullaire de la thyroïde
ACys	Cystatine C	Hémorragie cérébrale héréditaire avec amylose (Islande)

Selon la classification moderne, tous les types d'amylose sont désignés par une abréviation, la première lettre A signifiant « amylose », les lettres suivantes étant les abréviations des principales protéines fibrillaires de l'amyloïde: A – protéine amyloïde A; L – chaînes légères d'immunoglobulines; TTR – transthyrétine; P2M – bêta-2-microglobuline, etc. D'un point de vue clinique, il convient de distinguer les formes systémiques, ou généralisées, et les formes locales d'amylose. Parmi les formes systémiques, les principales sont l'amylose AA, AL, ATTR et l'amylose Abêta _-2 -M.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]