Virus oncogènes: quels sont les différents types d’oncovirus?

Les virus oncogènes sont des virus dont l'infection persistante augmente le risque de tumeurs malignes chez l'humain. Selon les estimations actuelles, environ 12 % des cancers dans le monde sont associés à des infections, les virus étant la majorité d'entre elles. Les principaux virus impliqués sont le papillomavirus humain (HPV), les virus de l'hépatite B et C, le virus d'Epstein-Barr (EBV), l'herpèsvirus associé au sarcome de Kaposi (HSV-1), le virus de la leucémie à cellules T humaine de type 1 (HTLV-1) et le polyomavirus des cellules de Merkel (Merkel-PCV). Ces données sont régulièrement confirmées par le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) et les principales organisations de lutte contre le cancer. [1]

Les mécanismes de la carcinogenèse induite par les virus sont divers. Certains virus codent des protéines qui perturbent directement le contrôle du cycle cellulaire et l'apoptose, d'autres s'intègrent au génome et provoquent une instabilité chromosomique, et d'autres encore induisent une inflammation chronique et une régénération, créant ainsi les conditions propices à la transformation maligne. Le rôle indirect de l'immunodéficience est également important: une surveillance immunitaire antitumorale réduite chez les personnes infectées par le VIH-1 augmente le risque de tumeurs associées à d'autres virus. [2]

L’impact des oncovirus est fondamentalement modifiable: des mesures de prévention primaire efficaces existent, notamment la vaccination contre le papillomavirus humain et le virus de l’hépatite B, ainsi que la prévention secondaire par le dépistage et le traitement des hépatites virales chroniques, ce qui réduit le risque de carcinome hépatocellulaire. Dans de nombreux contextes, les bénéfices de la vaccination pour la population ont été démontrés, notamment une réduction de l’incidence des cancers invasifs. [3]

Tableau: Faits essentiels sur les oncovirus

Paramètre	Brièvement
La proportion de cancers associés aux infections	Environ 12 % des cas dans le monde
Principaux agents viraux	Papillomavirus humain, virus de l'hépatite B et C, virus d'Epstein-Barr, herpèsvirus associé au sarcome de Kaposi, virus de l'immunodéficience humaine de type 1, virus de la leucémie à cellules T humaines de type 1, polyomavirus des cellules de Merkel
Mécanismes	Intégration du matériel génétique, oncoprotéines, inflammation chronique, immunodéficience
Prévention	Vaccination, dépistage, traitement antiviral
Preuve	Classification du Centre international de recherche sur le cancer, grandes études épidémiologiques
[4]

Épidémiologie

La proportion mondiale de cancers liés à une infection varie selon les régions et est plus élevée dans les pays à revenu faible et intermédiaire. Les principaux facteurs contribuant à cette augmentation sont: les cancers du col de l’utérus, de l’anus et de l’oropharynx associés au papillomavirus humain; le carcinome hépatocellulaire associé aux virus de l’hépatite B et C; les tumeurs associées au virus d’Epstein-Barr et le sarcome de Kaposi associé à l’herpèsvirus. Des estimations mondiales et des cartes interactives sont disponibles auprès de l’Observatoire du cancer du Centre international de recherche sur le cancer. [5]

La vaccination contre le papillomavirus humain modifie l’épidémie de cancer du col de l’utérus: les pays dotés de programmes de longue date ont constaté des réductions significatives des lésions précancéreuses et des cancers invasifs, y compris chez la génération vaccinée à l’adolescence. Une réduction du risque de tumeurs associées au virus chez les hommes a également été observée. [6]

La vaccination de masse des nouveau-nés contre le virus de l’hépatite B a entraîné une réduction de l’incidence du carcinome hépatocellulaire chez les enfants et les jeunes adultes, comme l’ont démontré de manière convaincante des programmes nationaux à long terme. L’élargissement de la couverture vaccinale à la naissance et du dépistage prénatal contribuera à atteindre les objectifs de l’Organisation mondiale de la Santé pour 2030. [7]

Tableau: Principaux facteurs contribuant au cancer associé à une infection

Agent	La plupart des tumeurs associées
Papillomavirus humain	Cancer du col de l'utérus, cancer de l'anus, cancer de l'oropharynx, cancer de la vulve, du vagin, du pénis
Virus de l'hépatite B	carcinome hépatocellulaire
virus de l'hépatite C	carcinome hépatocellulaire
Virus d'Epstein-Barr	Carcinome nasopharyngé, lymphomes, certains cancers gastriques
virus herpès associé au sarcome de Kaposi	Sarcome de Kaposi, lymphome primitif des cavités
Virus de l'immunodéficience humaine de type 1	Augmentation indirecte du risque tumoral due à une immunodéficience
Virus de la leucémie à cellules T humaines de type 1	Leucémie à cellules T de l'adulte
polyomavirus des cellules de Merkel	carcinome à cellules de Merkel
[8]

Liste des oncovirus confirmés et de leurs cibles

Le Centre international de recherche sur le cancer classe les types à haut risque de papillomavirus humain, de virus de l’hépatite B et C, de virus de la leucémie à cellules T humaines de type 1, de virus d’Epstein-Barr, de virus herpès associé au sarcome de Kaposi, de virus de l’immunodéficience humaine de type 1 et de polyomavirus des cellules de Merkel comme cancérogènes pour l’homme. Un spectre de tumeurs typiques et des voies de cancérogenèse caractéristiques ont été établis pour chaque agent. [9]

Tableau: Oncovirus, mécanismes clés et tumeurs associées

Virus	Mécanismes clés	Tumeurs fréquemment associées
Types de papillomavirus humain à haut risque	Les protéines virales E6 et E7 perturbent les fonctions de la protéine p53 et de la protéine du rétinoblastome, reconfiguration épigénétique	Cancer du col de l'utérus, de l'anus et de l'oropharynx
Virus de l'hépatite B	Intégration de l'ADN viral, protéine HBx, inflammation chronique et stress oxydatif	carcinome hépatocellulaire
virus de l'hépatite C	Inflammation chronique, troubles métaboliques, effets épigénétiques	carcinome hépatocellulaire
Virus d'Epstein-Barr	Programmes de latence, protéines EBNA et LMP, évasion immunitaire	Carcinome nasopharyngé, lymphomes, certains cancers gastriques
virus herpès associé au sarcome de Kaposi	Oncoprotéines LANA et autres, angiogenèse	Sarcome de Kaposi, lymphome primitif des cavités
Virus de l'immunodéficience humaine de type 1	L'immunodéficience, un mécanisme indirect d'amélioration de la carcinogenèse d'autres virus	Lymphome de Kaposi, cancer du col de l'utérus
Virus de la leucémie à cellules T humaines de type 1	Protéines Tax et HBZ, transformation des lymphocytes T	Leucémie à cellules T de l'adulte
polyomavirus des cellules de Merkel	Intégration avec troncature des antigènes T, blocage du contrôle du cycle	carcinome à cellules de Merkel
[10]

Structure et cycle de vie des agents pathogènes: leur importance pour l’oncogenèse

La structure et le cycle de vie des oncovirus déterminent leurs « outils » d’influence sur les cellules. Le papillomavirus humain (HPV) est non enveloppé, possède un ADN circulaire, se réplique dans l’épithélium en différenciation et utilise les protéines E6 et E7 pour contourner les mécanismes de contrôle de la division cellulaire et de l’apoptose. Le virus de l’hépatite B (VHB) est enveloppé, possède un ADN partiellement double brin, forme un minichromosome fermé de manière covalente dans le noyau et peut s’intégrer au génome cellulaire, augmentant ainsi l’instabilité génomique. [11]

Le virus de l'hépatite C est un virus enveloppé à ARN positif; il n'incorpore pas de matériel génétique, mais sa réplication persistante et l'inflammation hépatique qui en découle entraînent une fibrose, une cirrhose et une carcinogenèse. Le virus d'Epstein-Barr est un herpèsvirus qui persiste dans les lymphocytes B mémoire et modifie son état de latence, codant des protéines et de petits ARN qui modulent les voies de signalisation et la reconnaissance immunitaire. Le polyomavirus des cellules de Merkel s'intègre au génome des cellules tumorales en induisant des mutations tronquantes caractéristiques des antigènes T, ce qui stabilise son activité oncogène. [12]

Tableau. Structure et étapes clés du cycle de vie des oncovirus individuels

Virus	Génome	Une étape clé importante pour la carcinogenèse
Papillomavirus humain	Acide désoxyribonucléique, circulaire	Expression des protéines E6 et E7 dans les cellules cervicales et oropharyngées
Virus de l'hépatite B	Acide désoxyribonucléique, partiellement double brin	Formation d'un minichromosome, intégration dans le génome
virus de l'hépatite C	Acide ribonucléique, polarité positive	Réplication à long terme et inflammation du foie
Virus d'Epstein-Barr	Acide désoxyribonucléique, virus de l'herpès	Programmes latents, protéines EBNA, LMP
polyomavirus des cellules de Merkel	Acide désoxyribonucléique, circulaire	Intégration, troncature des antigènes T
[13]

Pathogénie et mécanismes moléculaires

Les oncoprotéines E6 et E7 sont essentielles pour le papillomavirus humain: la première perturbe les fonctions de la protéine p53, la seconde perturbe la voie de la protéine du rétinoblastome, ce qui supprime le contrôle du cycle cellulaire et augmente l’instabilité génomique; des modifications épigénétiques et un remodelage de la différenciation épithéliale sont ajoutés. [14]

Dans le cas du virus de l'hépatite B, l'intégration de l'ADN viral, l'expression de la protéine HBx et l'inflammation chronique favorisent la mutagénèse, le stress oxydatif et la prolifération des hépatocytes. Le virus de l'hépatite C, en l'absence d'intégration, induit une inflammation chronique, un stress du réticulum endoplasmique, un dysfonctionnement mitochondrial et des réarrangements épigénétiques, pouvant également conduire à la carcinogenèse. [15]

Le virus d’Epstein-Barr (EBV) favorise la transformation des lymphocytes B par le biais de programmes de latence, où les protéines clés EBNA et LMP activent des voies pro-prolifératives, suppriment l’apoptose et masquent les cellules tumorales à la surveillance immunitaire. Le polyomavirus des cellules de Merkel (MCPV) stabilise le blocage du contrôle de la division par des modifications spécifiques aux tumeurs des antigènes T et favorise l’accumulation de lésions de l’ADN. [16]

Tableau. Exemples de « cibles » moléculaires de la carcinogenèse virale

Cible	Virus	Conséquence
protéine p53	papillomavirus humain E6	Évasion de l'apoptose et contrôle des dommages à l'ADN
protéine du rétinoblastome	papillomavirus humain E7	Déverrouillage de la réplication et de la division
intégration de l'ADN	Virus de l'hépatite B	Instabilité chromosomique et activation des oncogènes
Protéines latentes EBNA, LMP	Virus d'Epstein-Barr	Prolifération et évasion immunitaire
Antigènes T	polyomavirus des cellules de Merkel	Perte de contrôle du cycle et réparation
[17]

Spectre des symptômes et des formes cliniques

Les tumeurs associées à un virus ne présentent pas de symptôme spécifique « universel »; le tableau clinique dépend de la localisation et du stade. Le cancer du col de l’utérus se manifeste généralement par des saignements au contact des urines et des douleurs pelviennes aux stades avancés, tandis que le cancer oropharyngé se manifeste généralement par un mal de gorge persistant, une dysphagie et une adénopathie cervicale. Le carcinome hépatocellulaire est caractérisé par une perte de poids, une asthénie, des douleurs dans l’hypochondre droit et des signes de cirrhose. [18]

Dans les tumeurs associées au virus d'Epstein-Barr, une congestion nasale unilatérale, des saignements et une adénopathie cervicale sont des signes alarmants en cas de carcinome du nasopharynx; dans les lymphomes, la fièvre, les sueurs nocturnes et la perte de poids sont fréquentes. Le sarcome de Kaposi se manifeste généralement par des lésions maculo-nodulaires angiomateuses de la peau et des muqueuses; chez certains patients, une atteinte pulmonaire et gastro-intestinale est également présente. [19]

Tableau. Scénarios cliniques courants des tumeurs associées aux virus

Localisation	Qu’est-ce qui vous inquiète le plus souvent?
Col de l'utérus	Saignements anormaux, dysplasie au dépistage
Oropharynx	Mal de gorge, sensation de boule dans la gorge, adénopathie cervicale
Foie	Douleurs dans l'hypochondre droit, perte de poids, décompensation de la cirrhose
Peau, muqueuses	Éléments angiomateux dans le sarcome de Kaposi
tissus lymphoïdes	Fièvre, sueurs nocturnes, adénopathie
[20]

Complications et conséquences

Le principal problème réside dans le diagnostic tardif et l'accumulation de lésions sous-jacentes dues à l'infection chronique. Dans le cas des virus de l'hépatite, le risque de carcinome hépatocellulaire persiste même après guérison virologique, bien qu'il diminue. Chez les patients immunodéprimés, la probabilité de formes agressives est accrue et l'évolution est plus sévère. [21]

À l’échelle de la population, la prévention des infections et le contrôle des infections chroniques entraînent une réduction de la mortalité par cancer. On peut citer comme exemples la baisse de l’incidence du cancer invasif du col de l’utérus dans les programmes de vaccination et la réduction de l’incidence du carcinome hépatocellulaire chez l’enfant suite à l’introduction de la vaccination de masse contre l’hépatite B. [22]

Tableau. Facteurs de risque d'issues défavorables

Facteur	Pourquoi est-ce dangereux?
Inflammation chronique et fibrose	Favorise la prolifération et la mutagénèse
Immunodéficience	Réduit la surveillance immunitaire antitumorale
Diagnostic tardif	Aggrave la possibilité d'un traitement radical
Absence de vaccination	Supprime une couche importante de prévention primaire
Facteurs contributifs	Tabagisme, abus d'alcool, obésité
[23]

Diagnostic

Le diagnostic comporte deux niveaux. Le premier consiste en la détection de l’infection chronique elle-même: marqueurs sérologiques et acides nucléiques des virus de l’hépatite B et C; ADN du papillomavirus humain lors des tests de dépistage du cancer du col de l’utérus; marqueurs viraux du virus d’Epstein-Barr dans les tumeurs de la tête et du cou. Le second niveau concerne le diagnostic oncologique de l’organe atteint: visualisation, endoscopie et biopsie avec analyse histologique et profilage moléculaire. [24]

En hépatologie, il est important de réaliser régulièrement des échographies hépatiques chez les patients à haut risque, de doser l’alpha-fœtoprotéine et de confirmer les lésions par imagerie par résonance magnétique avec injection de produit de contraste ou par tomodensitométrie. Concernant le dépistage du cancer du col de l’utérus, la méthode de référence internationale est un test rapide de dépistage du papillomavirus humain, suivi d’une colposcopie et d’une biopsie en cas de résultat positif. [25]

Tableau: Que rechercher et quand

Situation	Tests de base	L'étape suivante
Suspicion d'hépatite B chronique	Antigène de surface et ADN du virus de l'hépatite B	Élastographie hépatique, surveillance oncologique
Suspicion d'hépatite C chronique	Anticorps et ARN du virus de l'hépatite C	Évaluation de la fibrose, médicaments antiviraux à action directe
Dépistage du cancer du col de l'utérus	Test de dépistage du papillomavirus humain hautement oncogène	Colposcopie et biopsie si le résultat est positif
Carcinome nasopharyngé	ADN viral du virus d'Epstein-Barr dans le plasma des groupes à risque	Endoscopie et biopsie
Sarcome de Kaposi	Biopsie cutanée et immunohistochimie	Classification des lésions des organes internes
[26]

Diagnostic différentiel

Les tumeurs associées à un virus doivent être distinguées des formes non infectieuses de localisation similaire et d'autres maladies. Par exemple, le cancer oropharyngé associé au papillomavirus humain diffère, par sa biologie et son pronostic, des tumeurs induites par le tabac et l'alcool; le carcinome nasopharyngé associé au virus d'Epstein-Barr doit être différencié des maladies inflammatoires et des lymphomes; le sarcome de Kaposi doit être différencié des tumeurs vasculaires et des vascularites. Une interprétation correcte repose essentiellement sur la biopsie et les marqueurs moléculaires. [27]

Tableau. Éléments à prendre en compte pour établir des distinctions

Fourche de diagnostic	Qu'est-ce qui aide?
Le cancer oropharyngé est-il viral ou non?	Immunohistochimie de la protéine p16, ADN du papillomavirus humain
Carcinome nasopharyngé versus inflammation	ADN viral du virus d'Epstein-Barr dans le plasma, biopsie
Sarcome de Kaposi versus hémangiome	Biopsie avec immunohistochimie pour le virus herpès associé au sarcome de Kaposi
Carcinome hépatocellulaire dans l'hépatite	Profils caractéristiques de rehaussement de contraste en imagerie par résonance magnétique ou tomodensitométrie
Lymphome dans le contexte de la transplantation	ADN viral du virus d'Epstein-Barr, profil des lymphocytes B, traitement immunosuppresseur
[28]

Traitement

Contrôle des infections comme oncoprévention

Le traitement des hépatites virales chroniques réduit le risque de carcinome hépatocellulaire. Après guérison de l’hépatite C par des antiviraux à action directe, le risque de cancer du foie diminue significativement, même s’il ne disparaît pas chez les patients atteints de fibrose avancée ou de cirrhose. Le traitement antiviral de l’hépatite B par des analogues nucléosidiques et nucléotidiques réduit ce risque, mais l’efficacité comparative des différents médicaments reste à évaluer. [29]

Tumeurs associées au papillomavirus humain

Les protocoles oncologiques standards de chirurgie, de radiothérapie et de chimiothérapie sont utilisés pour les cancers du col de l’utérus et de l’oropharynx. L’effet préventif de la vaccination contre le papillomavirus humain a déjà été démontré dans la population générale, réduisant les lésions précancéreuses et les cancers invasifs, ainsi que le risque chez les hommes. Des vaccins thérapeutiques et le ciblage des oncoprotéines E6 et E7 sont à l’étude. [30]

Tumeurs associées au virus d'Epstein-Barr

Dans le cadre des syndromes lymphoprolifératifs post-transplantation, les mesures clés comprennent la réduction de l'immunosuppression, l'administration d'anticorps monoclonaux anti-CD20 et, si possible, la perfusion de lymphocytes T spécifiques contre le virus d'Epstein-Barr. Pour le carcinome nasopharyngé, la radiothérapie et les traitements systémiques sont utilisés, et les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire sont à l'étude. [31]

Le sarcome de Kaposi et le virus de l'herpès associé à cette tumeur

Chez les personnes infectées par le VIH-1, l’instauration d’un traitement antirétroviral constitue le traitement de référence; dans les cas avancés, une chimiothérapie systémique et, parfois, une immunothérapie sont ajoutées. Pour les autres types de sarcome de Kaposi, des méthodes locales, une radiothérapie et des traitements systémiques sont utilisés selon les indications. [32]

Carcinome à cellules de Merkel et polyomavirus à cellules de Merkel

Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire ont démontré des réponses durables et une amélioration de la survie, comme le documentent les revues et les recommandations cliniques actuelles. La chirurgie et la radiothérapie restent des composantes importantes du traitement multimodal. [33]

Tableau: Résultats du traitement des tumeurs associées aux virus

Situation	Que faire en premier	Commentaires
Virus de l'hépatite C chronique	Médicaments antiviraux à action directe	Réduit le risque de cancer du foie, mais la surveillance du cancer se poursuit.
Virus de l'hépatite B chronique	analogues de nucléosides ou de nucléotides	Le risque de cancer du foie est réduit, mais les résultats des comparaisons entre les médicaments sont mitigés.
Troubles lymphoprolifératifs post-transplantation	Réduction de l'immunosuppression et du rituximab	Cellules T spécifiques, le cas échéant
Sarcome de Kaposi	Traitement antirétroviral, chimiothérapie si nécessaire	Les personnes atteintes du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 constatent souvent une amélioration grâce à un traitement antirétroviral seul.
carcinome à cellules de Merkel	Inhibiteurs de points de contrôle	Réponses à long terme chez une proportion significative de patients
[34]

Prévention

Deux vaccins aux effets anticancéreux avérés protègent contre le papillomavirus humain (VPH) et l’hépatite B. Concernant le VPH, les recommandations de l’Organisation mondiale de la Santé préconisent d’atteindre l’objectif « 90-790 » d’ici à 2030: vaccination des filles, dépistage à haut débit des femmes deux fois par an et traitement des lésions détectées. Pour l’hépatite B, une vaccination maternelle réalisée en temps opportun et une couverture vaccinale élevée chez les enfants sont essentielles. [35]

Le dépistage et le traitement des infections chroniques font également partie de la prévention du cancer. Le dépistage et le traitement de l’hépatite C, la surveillance de l’hépatite B et la prévention de la transmission mère-enfant sont des mesures directes visant à réduire l’incidence future du cancer du foie. [36]

Tableau: Interventions préventives ayant démontré leur efficacité

Intervention	Niveau de preuve pour la prévention du cancer
Vaccination contre le papillomavirus humain	Réduction des lésions précancéreuses et des cancers invasifs
Vaccination contre le virus de l'hépatite B	Réduire le risque de carcinome hépatocellulaire
Traitement du virus de l'hépatite C	Réduire le risque de carcinome hépatocellulaire
Dépistage du cancer du col de l'utérus par test de dépistage du papillomavirus humain	Réduire la mortalité due au cancer du col de l'utérus
Prévention de la transmission du virus de l'hépatite B de la mère à l'enfant	Réduire les infections chroniques et le risque de cancer du foie.
[37]

Prévision

Le pronostic des tumeurs associées à un virus dépend du stade, des caractéristiques biologiques et de la réponse au traitement. Certaines tumeurs causées par le papillomavirus humain présentent une plus grande sensibilité à la radiothérapie et aux traitements médicamenteux que les tumeurs non infectieuses, mais cela ne dispense pas d'un dépistage précoce. Pour le foie, le degré de fibrose et le contrôle efficace de la réplication virale sont essentiels. [38]

Au niveau de la population, la réalisation d’objectifs stratégiques de vaccination et de dépistage peut réduire considérablement l’incidence de la maladie, comme le confirment la modélisation et les premiers résultats concrets de programmes menés dans divers pays. [39]

Tableau: Qu’est-ce qui influence le plus le résultat?

Facteur	Influence
Stade au moment du diagnostic	Détermine les options de survie et de traitement
Contrôle de la réplication virale	Réduit le risque d'apparition et de récidive
Accès à la vaccination et au dépistage	Détermine les résultats de la population
État immunitaire	Essentiel pour le sarcome de Kaposi et les lymphomes
Marqueurs moléculaires	Ils aident à choisir les thérapies ciblées et l'immunothérapie.
[40]

Foire aux questions

Le risque de cancer viral peut-il être complètement éliminé par la vaccination?
Les vaccins contre le VPH et l’hépatite B préviennent les nouvelles infections et réduisent considérablement le risque de cancer ultérieur, mais ils ne traitent pas les infections chroniques existantes ni les lésions précancéreuses. Le dépistage et la surveillance restent nécessaires, conformément aux recommandations en fonction de l’âge. [41]

Le risque de cancer du foie est-il réduit après un traitement contre le virus de l’hépatite C?
Oui, le risque est significativement plus faible après une réponse virologique soutenue, mais en cas de fibrose sévère, il ne devient pas nul, c’est pourquoi une surveillance oncologique est maintenue. [42]

Existe-t-il un médicament qui inhibe directement les oncoprotéines du papillomavirus humain?
Des vaccins thérapeutiques et des petites molécules ciblant les protéines E6 et E7 sont en cours de développement. Cette perspective est d’actualité pour les années à venir, mais pour l’instant, la vaccination préventive et le traitement des lésions précancéreuses et tumorales existantes, conformément aux recommandations cliniques, restent la norme. [43]

Faut-il systématiquement dépister le virus d’Epstein-Barr chez les personnes asymptomatiques?
Non. La recherche d’ADN viral dans le plasma est indiquée chez les groupes à haut risque et dans le cadre de la prise en charge de certaines tumeurs, comme le carcinome nasopharyngé ou les lymphoproliférations post-transplantation, selon la prescription médicale. [44]

Est-il vrai que l’immunothérapie est particulièrement efficace dans le carcinome à cellules de Merkel?
Oui, les inhibiteurs de points de contrôle ont montré des réponses durables et une amélioration de la survie, comme le montrent les méta-analyses et les revues. [45]